ГПП-1 10 мг

▎ Структура GLP-1

▎ Исследование GLP-1

Какова основа исследования GLP-1?

GLP-1 представляет собой аналог человеческого глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1), классифицируемый как агонист рецептора GLP-1. GLP-1 — это природный гормон, секретируемый клетками кишечника после еды. Он играет роль в стимулировании секреции инсулина и ингибировании секреции глюкагона, тем самым регулируя уровень глюкозы в крови. Разработка GLP-1 возникла в результате углубленных исследований физиологических функций GLP-1. Однако период полураспада GLP-1 в организме чрезвычайно короткий, всего около 1–2 минут, что объясняется его восприимчивостью к деградации под действием ферментов дипептидилпептидазы-4 (DPP-4) в организме. Чтобы преодолеть это ограничение, ученые модифицировали структуру GLP-1 посредством специфических аминокислотных замен и добавления защитных групп, повышая его устойчивость к ферментам DPP-4 и тем самым продлевая продолжительность его действия ^[1] . В структуре GLP-1 аланин в 8-м положении заменен α-аминоизомасляной кислотой (Aib). Это изменение не только повышает стабильность препарата, но и усиливает его связывание с рецептором GLP-1 (Ma H, 2020). Кроме того, уникальная боковая цепь жирной кислоты, соединенная с ее С-концом и связанная через γ-глутамин с остатками лизина, еще больше продлевает период полувыведения, позволяя делать инъекции один раз в неделю или перорально один раз в день ^[1] . Первоначально основанный на исследовании и модификации природного GLP-1, GLP-1 направлен на обеспечение более эффективных вариантов лечения пациентов с диабетом 2 типа ^{[1, 2]} . После структурной оптимизации он сохраняет физиологическую активность GLP-1, значительно улучшая его фармакокинетические свойства, становясь важным агонистом рецептора GLP-1 длительного действия. Исследования и разработки GLP-1 имеют большое значение для лечения диабета 2 типа, предлагая пациентам новые возможности выбора. Оптимизируя структуру, он решает проблему короткого периода полураспада природного GLP-1, повышая стабильность и продолжительность действия препарата.

Каков механизм действия GLP-1?

GLP-1 представляет собой агонист рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) длительного действия, механизм его действия следующий:

Регуляция уровня глюкозы в крови. Будучи новым агонистом рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1RA), GLP-1 главным образом снижает тягу пациентов к еде и уменьшает их предпочтение к пище с высоким содержанием жиров путем подавления аппетита. Он регулирует центр питания в гипоталамусе, уменьшая потребление пищи, увеличивая насыщение, тормозя опорожнение желудка и уменьшая перистальтику желудочно-кишечного тракта, тем самым достигая цели по снижению веса. Снижение веса помогает улучшить резистентность к инсулину и дополнительно регулировать уровень глюкозы в крови ^[3] (Kim HS, 2021). GLP-1 вызывает потерю веса у грызунов посредством распределенных нервных путей. Исследования показали, что GLP-1 действует непосредственно на такие области, как ствол мозга, ядро ​​перегородки и гипоталамус. Хотя он не пересекает гематоэнцефалический барьер, он взаимодействует с мозгом через околожелудочковые органы и определенные области вблизи желудочков. Он индуцирует центральную активацию c-Fos в 10 областях мозга, включая области заднего мозга, на которые непосредственно воздействует GLP-1, и вторичные области без прямого взаимодействия GLP-1R, такие как латеральное парабрахиальное ядро. Автоматический анализ показывает, что активация может быть связана с прекращением приема пищи, контролируемым нейронами латерального парабрахиального ядра, регулирующими тем самым уровень глюкозы в крови ^[4]..

Регуляция желудочно-кишечного тракта: GLP-1 действует на рецепторы GLP-1 в желудочно-кишечном тракте. Через афферентный путь блуждающего нерва он действует на такие области мозга, как ядро ​​одиночного тракта и дорсальное двигательное ядро ​​блуждающего нерва, регулируя моторику желудочно-кишечного тракта. Он может ингибировать сокращение антрального отдела желудка, усиливать напряжение пилорического сфинктера, продлевать время пребывания пищи в желудке и задерживать ее поступление в двенадцатиперстную кишку, предотвращая быстрый рост постпрандиального уровня глюкозы в крови и делая изменения уровня глюкозы в крови более стабильными ^[5] (Кацурада К, 2016). Кроме того, GLP-1 действует на рецепторы GLP-1 в центральной нервной системе, главным образом в таких областях, как дугообразное ядро ​​и паравентрикулярное ядро ​​гипоталамуса. Он ингибирует высвобождение факторов, стимулирующих аппетит, таких как нейропептид Y (NPY) и белок, родственный агути (AgRP), и в то же время активирует нейроны проопиомеланокортина (POMC), способствуя секреции α-меланоцитстимулирующего гормона (α-MSH) ^[5] . Эти эффекты вызывают чувство сытости, уменьшают чувство голода и уменьшают потребление пищи, косвенно оказывая положительное влияние на контроль уровня глюкозы в крови.

Защита сердечно-сосудистой системы: GLP-1 может стимулировать эндотелиальные клетки сосудов высвобождать сосудорасширяющие факторы, такие как оксид азота (NO), повышая способность сосудов расширяться и улучшая перфузию кровотока. В то же время он подавляет воспалительные реакции и окислительный стресс, уменьшает повреждение сосудистых эндотелиальных клеток и снижает риск атеросклероза. Кроме того, снижая аппетит и потребление пищи, GLP-1 способствует снижению веса, улучшает липидные нарушения при сахарном диабете, снижает уровень триглицеридов и холестерина липопротеинов низкой плотности (LDL-C), а также повышает уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (HDL-C). Он также может оказывать благотворное влияние на артериальное давление, регулируя почечную гемодинамику и нейроэндокринные функции, снижая риск гипертонии и факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний ^[6]..

GLP-1 и регуляция транскрипции преобразования WAT в BAT и активации BAT.

Источник: ПабМед ^[12]

Каковы ключевые эксперименты и исследования?

Разработка и оптимизация химической структуры: при разработке GLP-1 был принят метод обратимого связывания с альбумином для продления продолжительности действия препарата. Путем определения оптимального сочетания жирных кислот и линкеров при сохранении эффективности рецептора GLP-1 (GLP-1R) была максимизирована связывающая способность с альбумином ^[7]..

Применение препарата: GLP-1 представляет собой агонист рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1 RA) с относительно длительным периодом полувыведения, что позволяет проводить подкожную инъекцию один раз в неделю. У пациентов с диабетом 2 типа (СД2) эффект снижения веса от подкожной инъекции GLP-1 один раз в неделю превосходит эффект от других препаратов GLP-1RA, вводимых один раз в неделю. В исследовании фазы II по изучению дозы у пациентов с ожирением без СД2 подкожное введение GLP-1 один раз в день показало лучший эффект снижения веса, чем плацебо и лираглутид в дозе 3,0 мг один раз в день. Степень потери веса, вызванная GLP-1 в этом исследовании, превысила стандарты для препаратов для снижения веса, установленные Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) и Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA), и это безопасно, что указывает на то, что подкожная инъекция GLP-1 один раз в день может стать лекарством для снижения веса в будущем ^[8]..

Лечение сердечно-сосудистых заболеваний путем улучшения функции сердца. Результаты исследования STEP-HFpEF показали, что высокие дозы антидиабетического агониста глюкагоноподобного пептида 1 GLP-1 значительно улучшают симптомы, связанные с сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (HFpEF), и снижают уровень N-концевого натрийуретического пептида про-B-типа (NT-proBNP). Исследовательские тесты показали, что острое лечение GLP-1 может увеличить напряжение предсердных трабекул человека более чем в три раза в зависимости от дозы, без увеличения склонности к аритмии. Этот эффект может быть обусловлен увеличением поглощения Са2+ саркоплазматической сетью. Лечение высокими дозами GLP-1 у пациентов с сердечной недостаточностью может улучшить функцию предсердий, тем самым облегчая симптомы ^[9].

GLP-1 исследуется для лечения неалкогольного стеатогепатита (НАСГ). Рациональная конструкция GLP-1 внесла большой вклад в улучшение контроля уровня глюкозы в крови, веса тела, артериального давления, липидов в крови, функции β-клеток и сердечно-сосудистой системы у пациентов с диабетом 2 типа. Кроме того, разработка пероральной формы GLP-1 может обеспечить дополнительное преимущество с точки зрения соблюдения пациентами режима лечения ^[7]..

Каковы различия в эффектах GLP-1 на потерю веса среди разных групп населения?

Взрослые с ранее существовавшими сердечно-сосудистыми заболеваниями, избыточным весом или ожирением, но без диабета: в исследовании SELECT по сердечно-сосудистым исходам GLP-1 снижал количество серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий на 20% у 17 604 взрослых с ранее существовавшими сердечно-сосудистыми заболеваниями, избыточным весом или ожирением и без диабета ^[10] (Ryan DH, 2024). В этом предварительном анализе исследователи изучили влияние GLP-1 на массу тела, антропометрические результаты, безопасность и переносимость в соответствии с исходным индексом массы тела (ИМТ). У пациентов, получавших GLP-1, наблюдалось непрерывное снижение массы тела в течение 65 недель, продолжающееся до 4 лет. Через 208 недель по сравнению с группой плацебо GLP-1 приводил к среднему снижению массы тела (-10,2%), окружности талии (-7,7 см) и соотношения талии к росту (-6,9%), в то время как в группе плацебо наблюдалось снижение (-1,5%, -1,3 см и -1,0%) соответственно, и все сравнения с плацебо были статистически значимыми. Клинически значимое снижение веса произошло как у мужчин, так и у женщин, всех этнических групп, типов телосложения и регионов. GLP-1 был связан с меньшим количеством серьезных нежелательных явлений. Для каждой категории ИМТ (<30, от 30 до <35, от 35 до <40 и ≥40 кг/м⊃2;) частота серьезных нежелательных явлений при применении GLP-1 (количество событий, наблюдаемых на 100 человеко-лет) была ниже (43,23, 43,54, 51,07 и 47,06 для GLP-1 и 50,48, 49,66, 52,73 и 60,85 для плацебо). GLP-1 был связан с увеличением частоты прекращения приема исследуемого продукта. По мере снижения категории ИМТ частота прекращения лечения увеличивалась. В исследовании SELECT на сроке 208 недель GLP-1 вызывал значительную клиническую потерю веса и улучшение антропометрических показателей по сравнению с плацебо, причем потеря веса сохранялась в течение 4 лет.

Лица, страдающие ожирением или избыточным весом, но без диабета: систематический обзор оценивал эффективность и безопасность GLP-1 у лиц, страдающих ожирением или избыточным весом, но без диабета ^[11] . В этом обзоре синтезированы результаты многочисленных клинических исследований, подчеркивающих влияние GLP-1 на потерю веса, метаболические параметры и общие показатели здоровья. Результаты показали, что GLP-1 связан со значительной потерей веса и улучшением показателей здоровья, связанных с ожирением, и может быть ценным вариантом лечения пациентов с ожирением.

Пациенты без диабета (данные многочисленных РКИ). В 4 рандомизированных контролируемых исследованиях пациенты с исходной массой тела от 96 до 105 кг получали еженедельные подкожные инъекции 2,4 мг GLP-1 и изменения образа жизни (консультирование, диета и физическая активность) для снижения веса. Одно рандомизированное контролируемое исследование с участием пациентов, не страдающих диабетом (N = 1961), показало, что через 68 недель средняя потеря веса составила 15% (15 кг), что статистически значимо отличалось от 2% (3 кг) в группе плацебо. Доля пациентов с потерей веса ≥5% составила 86% по сравнению с 32% в группе плацебо, а количество пациентов, нуждающихся в лечении (ЧБЛН) = 2; доля пациентов с потерей веса ≥10% составила 69% по сравнению с 12% в группе плацебо, а NNT = 2. Потеря веса стабилизировалась примерно через 60 недель. Частота нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта (НЯ) составила 74% по сравнению с 48% в группе плацебо, а число, необходимое для причинения вреда (NNH) = 3. Доля пациентов, прекративших лечение из-за нежелательных явлений, составила 7% по сравнению с 3% в группе плацебо и NNH = 25. В другом рандомизированном контролируемом исследовании с интенсивным изменением образа жизни (N = 611) потеря веса в группе GLP-1 составила 16% (17 кг), что статистически значимо отличался от 6% (6 кг) в группе плацебо. В рандомизированном контролируемом исследовании по изучению дозы у пациентов с диабетом (N = 1210) пациентам давали 2,4 мг GLP-1 еженедельно, 1,0 мг GLP-1 еженедельно или плацебо. Через 68 недель средняя потеря веса составила 10% (2,4 мг), 7% (1,0 мг) и 3% (плацебо) соответственно. Доля пациентов с потерей веса ≥5% составила 69% (2,4 мг), 57% (1,0 мг) по сравнению с 29% в группе плацебо. Для доз 2,4 мг и 1,0 мг NNT = 9. Нежелательные явления были сходными при применении разных доз. В рандомизированном контролируемом исследовании по поддержанию веса (N = 803) участники, не страдающие диабетом, получали еженедельное лечение 2,4 мг GLP-1 в течение 20 недель, а затем были случайным образом разделены на группу, продолжающую лечение GLP-1, или группу плацебо. Через 48 недель группа, продолжавшая лечение GLP-1, потеряла 8% массы тела, а группа плацебо набрала 7% массы тела.

В заключение отметим, что GLP-1 представляет собой препарат-агонист рецептора GLP-1, имеющий ценность в различных областях. В области лечения диабета он эффективно контролирует уровень глюкозы в крови, связываясь с рецепторами GLP-1, способствуя секреции инсулина и ингибируя высвобождение глюкагона, что представляет собой важный вариант лечения пациентов с диабетом 2 типа. В аспекте лечения ожирения GLP-1 значительно снижает потребление энергии посредством таких механизмов, как центральное подавление аппетита и задержка опорожнения желудка, помогая пациентам с ожирением сбросить вес и улучшить свой метаболический статус. Кроме того, GLP-1 также показывает потенциальные перспективы применения в профилактике и лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Улучшение факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний обеспечивает новый подход к снижению частоты сердечно-сосудистых событий.

Об авторе

Все вышеупомянутые материалы исследованы, отредактированы и собраны Cocer Peptides.

Автор научного журнала

Хегнер П. — исследователь из Регенсбургского университета. Его работа охватывает химию, сердечно-сосудистую систему и кардиологию. В области химии он исследует реакции, связанные со здоровьем сердечно-сосудистой системы. В исследованиях сердечно-сосудистой системы он исследует функции сердца и сосудов в поисках терапевтической информации. Его исследования в области кардиологии сосредоточены на профилактике, диагностике и лечении заболеваний сердца.

Вклад Хегнера значителен. Его химические знания стимулировали разработку новых сердечно-сосудистых препаратов. Его работа над механизмами работы сердца и сосудов расширила понимание сердечно-сосудистых заболеваний. Клинически его исследования улучшили лечение сердечно-сосудистых заболеваний, повысив стандарты ухода за пациентами. В целом, междисциплинарный подход Хегнера обогащает сердечно-сосудистую медицину, давая надежду на снижение бремени заболеваний и улучшение результатов лечения пациентов. Hegner P указан в ссылке на цитирование ^[9].

▎ Соответствующие цитаты

[1] Мемон А., Техрим М., Кумари Б. GLP-1: новый рассвет для диабетиков[J]. Журнал Пакистанской медицинской ассоциации, 2023, 73(3):721.DOI:10.47391/JPMA.7558.

[2] Ма Х, Хуан В, Ван X и др. Структурные данные об активации GLP-1R низкомолекулярным агонистом[J]. Cell Research, 2020, 30(12):1140-1142.DOI:10.1038/s41422-020-0384-8.

[3] Ким Х.С., Юнг Ч. Х. Пероральный GLP-1, первый пероральный агонист рецептора глюкагоноподобного пептида-1: может ли он стать волшебным средством от диабета 2 типа? [J]. Международный журнал молекулярных наук, 2021, 22(18).DOI:10.3390/ijms22189936.

[4] Габери С., Салинас К.Г., Полсен С.Дж. и др. GLP-1 снижает массу тела у грызунов посредством распределенных нервных путей[J]. Jci Insight, 2020,5(6).DOI:10.1172/jci.insight.133429.

[5] Кацурада К., Яда Т. Нейронные эффекты глюкагоноподобного пептида-1, полученного из кишечника и мозга, и его агониста рецептора [J]. Журнал исследований диабета, 2016, 7:64-69.DOI:10.1111/jdi.12464.

[6] Райан Д.Х., Лингвей И., Колхун Х.М. и др. Влияние GLP-1 на сердечно-сосудистые исходы у людей с избыточным весом или ожирением (SELECT), обоснование и дизайн [J]. Американский кардиологический журнал, 2020, 229:61-69.DOI:10.1016/j.ahj.2020.07.008.

[7] Кнудсен Л.Б., Лау Дж. Открытие и разработка лираглутида и GLP-1[J]. Границы эндокринологии, 2019, 10.DOI:10.3389/fendo.2019.00155.

[8] Кристу Г.А., Кацики Н., Бланделл Дж. и др. GLP-1 как многообещающее лекарство от ожирения[J]. Обзоры ожирения, 2019, 20(6):805-815.DOI:10.1111/обр.12839.

[9] Хегнер П., Зейтц С., Шопка С. и др. GLP-1 улучшает сократительную функцию в изолированном предсердии человека[J]. Европейский кардиологический журнал, 2024, 45.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.3729.

[10] Райан Д.Х., Лингвей И., Динфилд Дж. и др. Долгосрочное влияние GLP-1 на потерю веса при ожирении без диабета в исследовании SELECT[J]. Nature Medicine, 2024, 30(7):2049-2057.DOI:10.1038/s41591-024-02996-7.

[11] Аланази М., Альшахрани Дж.А., Альджабери А.С. и др. Влияние GLP-1 на людей с ожирением или избыточным весом без диабета[J]. Журнал медицинских наук Cureus, 2024, 16(8).DOI:10.7759/cureus.67889.

[12] Папаконстантину И., Циуфис К., Катси В. В центре внимания механизм действия GLP-1[J]. Текущие проблемы молекулярной биологии, 2024, 46(12):14514-14541.DOI:10.3390/cimb46120872.

ВСЕ СТАТЬИ И ИНФОРМАЦИЯ О ПРОДУКЦИИ, ПРЕДОСТАВЛЕННЫЕ НА ЭТОМ ВЕБ-САЙТЕ, ПРЕДНАЗНАЧЕНЫ ИСКЛЮЧИТЕЛЬНО ДЛЯ РАСПРОСТРАНЕНИЯ ИНФОРМАЦИИ И ОБРАЗОВАТЕЛЬНЫХ ЦЕЛЕЙ.  

Продукты, представленные на этом сайте, предназначены исключительно для исследований in vitro. Исследования in vitro (лат. *in glass*, что означает «в стеклянной посуде») проводятся вне человеческого тела. Эти продукты не являются фармацевтическими препаратами, не были одобрены Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) и не должны использоваться для профилактики, лечения или лечения каких-либо заболеваний или недомоганий. Законом строго запрещено вводить эти продукты в организм человека или животного в любой форме.