GLP-1 10 mg

▎ Štruktúra GLP-1

▎ Výskum GLP-1

Aké je pozadie výskumu GLP-1?

GLP-1 je analóg ľudského glukagónu podobného peptidu-1 (GLP-1), klasifikovaný ako agonista receptora GLP-1. GLP-1 je prirodzený hormón vylučovaný črevnými bunkami po jedle. Hrá úlohu pri podpore sekrécie inzulínu a inhibícii sekrécie glukagónu, čím reguluje hladinu glukózy v krvi. Vývoj GLP-1 pochádza z hĺbkového skúmania fyziologických funkcií GLP-1. GLP-1 má však extrémne krátky polčas v tele, ktorý trvá len asi 1 až 2 minúty, čo sa pripisuje jeho náchylnosti na degradáciu enzýmami dipeptidyl peptidázy-4 (DPP-4) v tele. Na prekonanie tohto obmedzenia vedci upravili štruktúru GLP-1 prostredníctvom špecifických substitúcií aminokyselín a pridaním ochranných skupín, čím sa zvýšila jeho odolnosť voči enzýmom DPP-4 a tým sa predĺžila doba jeho pôsobenia ^[1] . V štruktúre GLP-1 je alanín na 8. pozícii nahradený kyselinou a-aminoizomaslovou (Aib). Táto zmena nielen zlepšuje stabilitu lieku, ale tiež posilňuje jeho väzbu na GLP-1 receptor (Ma H, 2020). Okrem toho jedinečný bočný reťazec mastnej kyseliny spojený s jeho C-koncom, spojený cez y-glutamín s lyzínovými zvyškami, ďalej predlžuje polčas rozpadu, čo umožňuje injekciu raz týždenne alebo perorálne podávanie raz denne ^[1] . Pôvodne na základe výskumu a modifikácie prirodzeného GLP-1 má GLP-1 za cieľ poskytnúť efektívnejšie možnosti liečby pre pacientov s diabetom 2. typu ^{[1, 2]} . Po štrukturálnej optimalizácii si zachováva fyziologickú aktivitu GLP-1 a zároveň výrazne zlepšuje jeho farmakokinetické vlastnosti a stáva sa dôležitým dlhodobo pôsobiacim agonistom GLP-1 receptora. Výskum a vývoj GLP-1 majú veľký význam pre liečbu diabetu 2. typu a ponúkajú pacientom nové možnosti. Optimalizáciou štruktúry prekonáva problém krátkeho polčasu prirodzeného GLP-1, čím sa zvyšuje stabilita lieku a trvanie účinku.

Aký je mechanizmus účinku GLP-1?

GLP-1 je dlhodobo pôsobiaci agonista receptora glukagónu podobného peptidu-1 (GLP-1) a jeho mechanizmus účinku je nasledujúci:

Regulácia hladiny glukózy v krvi: Ako nový agonista receptora glukagónu podobného peptidu-1 (GLP-1RA) GLP-1 hlavne znižuje túžbu pacientov po jedle a znižuje ich preferenciu pre potraviny s vysokým obsahom tuku potlačením chuti do jedla. Reguluje centrum kŕmenia v hypotalame, znižuje príjem potravy, zvyšuje sýtosť, bráni vyprázdňovaniu žalúdka a znižuje gastrointestinálnu motilitu, čím sa dosahuje cieľ chudnutia. Strata hmotnosti pomáha zlepšiť inzulínovú rezistenciu a ďalej reguluje hladinu glukózy v krvi ^[3] (Kim HS, 2021). GLP-1 indukuje stratu hmotnosti u hlodavcov prostredníctvom distribuovaných nervových dráh. Štúdie ukázali, že GLP-1 pôsobí priamo na oblasti ako mozgový kmeň, septálne jadro a hypotalamus. Hoci neprechádza hematoencefalickou bariérou, interaguje s mozgom cez cirkumventrikulárne orgány a špecifické oblasti v blízkosti komôr. Indukuje centrálnu aktiváciu c-Fos v 10 oblastiach mozgu, vrátane oblastí zadného mozgu priamo zacielených GLP-1 a sekundárnych oblastí bez priamej interakcie GLP-1R, ako je napríklad laterálne parabrachiálne jadro. Automatická analýza naznačuje, že aktivácia môže súvisieť s ukončením jedla riadeného neurónmi v laterálnom parabrachiálnom jadre, čím sa regulujú hladiny glukózy v krvi ^[4].

Gastrointestinálna regulácia: GLP-1 pôsobí na GLP-1 receptory v gastrointestinálnom trakte. Prostredníctvom aferentnej dráhy blúdivého nervu pôsobí na oblasti v mozgu, ako je jadro solitárneho traktu a dorzálne motorické jadro blúdivého nervu, aby reguloval gastrointestinálnu motilitu. Môže inhibovať kontrakciu žalúdočného antra, zvýšiť napätie pylorického zvierača, predĺžiť dobu zotrvania potravy v žalúdku a oddialiť jej vstup do dvanástnika, čím zabraňuje rýchlemu zvýšeniu postprandiálnej hladiny glukózy v krvi a robí zmeny glukózy v krvi stabilnejšími ^[5] (Katsurada K, 2016). Okrem toho GLP-1 pôsobí na receptory GLP-1 v centrálnom nervovom systéme, hlavne v oblastiach, ako je arcuate nucleus a paraventrikulárne nucleus hypotalamu. Inhibuje uvoľňovanie faktorov stimulujúcich chuť do jedla, ako je neuropeptid Y (NPY) a proteín súvisiaci s agouti (AgRP), a súčasne aktivuje proopiomelanokortínové (POMC) neuróny, čím podporuje sekréciu hormónu stimulujúceho α-melanocyty (α-MSH) ^[5] . Tieto účinky vytvárajú pocit sýtosti, znižujú hlad a znižujú príjem potravy, čo má nepriamo pozitívny vplyv na kontrolu hladiny glukózy v krvi.

Kardiovaskulárna ochrana: GLP-1 môže podporiť vaskulárne endotelové bunky, aby uvoľnili vazodilatačné faktory, ako je oxid dusnatý (NO), čím sa zvyšuje schopnosť vaskulárnej dilatácie a zlepšuje perfúzia prietoku krvi. Zároveň inhibuje zápalové reakcie a oxidačný stres, znižuje poškodenie vaskulárnych endotelových buniek a znižuje riziko aterosklerózy. Navyše znížením chuti do jedla a príjmu potravy pomáha GLP-1 pri chudnutí, zlepšuje poruchy lipidového diabetu, znižuje hladiny triglyceridov a cholesterolu s nízkou hustotou (LDL-C) a zvyšuje hladinu cholesterolu s vysokou hustotou (HDL-C). Môže mať tiež priaznivé účinky na krvný tlak reguláciou renálnej hemodynamiky a neuroendokrinných funkcií, čím sa znižuje riziko hypertenzie a rizikových faktorov kardiovaskulárnych chorôb ^[6]..

GLP-1 a transkripčná regulácia konverzie WAT na BAT a aktivácia BAT.

Zdroj: PubMed ^[12]

Aké sú kľúčové experimenty a štúdie?

Návrh a optimalizácia chemickej štruktúry: Pri navrhovaní GLP-1 bola prijatá metóda reverzibilnej väzby na albumín, aby sa predĺžila doba účinku lieku. Stanovením optimálnej kombinácie mastných kyselín a linkerov pri zachovaní účinnosti receptora GLP-1 (GLP-1R) sa maximalizovala väzbová kapacita na albumín ^[7].

Aplikácia lieku: GLP-1 je agonista receptora glukagónu podobného peptidu-1 (GLP-1 RA) s relatívne dlhým polčasom eliminácie, ktorý umožňuje subkutánnu injekciu raz týždenne. U pacientov s diabetom 2. typu (T2DM) je účinok na zníženie hmotnosti pri subkutánnej injekcii GLP-1 raz týždenne lepší ako pri iných GLP-1RAs raz týždenne. V štúdii fázy II skúmajúcej dávku u obéznych pacientov bez T2DM preukázala subkutánna injekcia GLP-1 raz denne lepší účinok na zníženie hmotnosti ako placebo a 3,0 mg liraglutidu raz denne. Stupeň úbytku hmotnosti spôsobený GLP-1 v tejto štúdii prekročil normy pre lieky na chudnutie stanovené Európskou liekovou agentúrou (EMA) a americkým Úradom pre kontrolu potravín a liečiv (FDA) a je bezpečný, čo naznačuje, že subkutánna injekcia GLP-1 raz denne má potenciál stať sa liekom na chudnutie v budúcnosti ^[8]..

Liečba kardiovaskulárnych chorôb zlepšením srdcovej funkcie: Výsledky štúdie STEP-HFpEF ukázali, že vysoká dávka antidiabetického agonistu glukagónu podobného peptidu 1 GLP-1 významne zlepšila symptómy súvisiace so srdcovým zlyhaním so zachovanou ejekčnou frakciou (HFpEF) a znížila hladinu N-terminálneho pro-B-typu natriuretického peptidu natriuretického BNP (NT-). Výskumné testy zistili, že akútna liečba GLP-1 môže zvýšiť napätie ľudských predsieňových trámcov viac ako trojnásobne v závislosti od dávky, bez zvýšeného sklonu k arytmii. Tento účinok môže byť spôsobený zvýšeným vychytávaním Ca2+ sarkoplazmatickým retikulom. Liečba vysokými dávkami GLP-1 u pacientov so srdcovým zlyhaním môže zlepšiť funkciu predsiení, a tým zmierniť symptómy ^[9].

GLP-1 sa skúma na liečbu nealkoholickej steatohepatitídy (NASH): Racionálny dizajn GLP-1 výrazne prispel k zlepšeniu kontroly glukózy v krvi, telesnej hmotnosti, krvného tlaku, krvných lipidov, funkcie β-buniek a kardiovaskulárneho systému u pacientov s diabetom 2. Okrem toho vývoj perorálnej formulácie GLP-1 môže poskytnúť ďalšiu výhodu z hľadiska dodržiavania liečby pacientmi ^[7]..

Aké sú rozdiely v účinkoch GLP-1 na zníženie hmotnosti medzi rôznymi populáciami?

Dospelí s už existujúcimi kardiovaskulárnymi ochoreniami, nadváhou alebo obezitou, ale bez diabetu: V štúdii SELECT kardiovaskulárnych výsledkov GLP-1 znížil závažné nežiaduce kardiovaskulárne príhody o 20 % u 17 604 dospelých s už existujúcimi kardiovaskulárnymi ochoreniami, nadváhou alebo obezitou a bez diabetu ^[10] (Ryan DH, 2024). V tejto vopred špecifikovanej analýze výskumníci skúmali účinky GLP-1 na telesnú hmotnosť, antropometrické výsledky, bezpečnosť a znášanlivosť podľa základného indexu telesnej hmotnosti (BMI). Pacienti, ktorí dostávali GLP-1, zaznamenali nepretržitý pokles telesnej hmotnosti v priebehu 65 týždňov, ktorý trval až 4 roky. V 208. týždni viedol GLP-1 v porovnaní so skupinou s placebom k priemernému zníženiu telesnej hmotnosti (-10,2 %), obvodu pása (-7,7 cm) a pomeru pása k výške (-6,9 %), zatiaľ čo v skupine s placebom došlo k zníženiu (-1,5 %, -1,3 cm a -1,0 %) a všetky porovnania s placebom boli štatisticky významné. Klinicky významná strata hmotnosti sa vyskytla u mužov aj žien, všetkých etnických skupín, typov tela a regiónov. GLP-1 bol spojený s menším počtom závažných nežiaducich udalostí. Pre každú kategóriu BMI (<30, 30 až <35, 35 až <40 a ≥40 kg/m²) bol výskyt závažných nežiaducich udalostí GLP-1 (počet udalostí pozorovaných na 100 osoborokov) nižší (43,23, 43,54, 51,07 a 448, 57,06 49,66, 52,73 a 60,85 pre placebo). GLP-1 bol spojený so zvýšenou mierou prerušenia skúšaného produktu. S poklesom kategórie BMI sa zvýšila miera prerušenia liečby. V štúdii SELECT v 208. týždni GLP-1 spôsobil významný klinický úbytok hmotnosti a zlepšenie antropometrických hodnôt v porovnaní s placebom a úbytok hmotnosti pretrvával 4 roky.

Jedinci s obezitou alebo nadváhou, ale bez diabetu: Systematický prehľad hodnotil účinnosť a bezpečnosť GLP-1 u jedincov, ktorí sú obézni alebo s nadváhou, ale bez diabetu ^[11] . Tento prehľad syntetizoval výsledky viacerých klinických štúdií, pričom zdôraznil účinky GLP-1 na chudnutie, metabolické parametre a celkové zdravotné výsledky. Výsledky ukázali, že GLP-1 bol spojený s významným úbytkom hmotnosti a zlepšením zdravotných ukazovateľov súvisiacich s obezitou a môže byť cennou možnosťou liečby pre obéznych pacientov.

Nediabetickí pacienti (dôkaz z viacerých RCT): V 4 randomizovaných kontrolovaných štúdiách dostávali pacienti s východiskovou telesnou hmotnosťou 96 až 105 kg týždenne subkutánnu injekciu 2,4 mg GLP-1 a intervencie v oblasti životného štýlu (poradenstvo, diéta a fyzická aktivita) na zníženie telesnej hmotnosti. Jedna randomizovaná kontrolovaná štúdia pre nediabetických pacientov (N = 1961) ukázala, že po 68 týždňoch bola priemerná strata hmotnosti 15 % (15 kg), čo sa štatisticky významne líšilo od 2 % (3 kg) v skupine s placebom. Podiel pacientov s úbytkom hmotnosti ≥ 5 % bol 86 % v porovnaní s 32 % v skupine s placebom a počet potrebný na liečbu (NNT) = 2; podiel pacientov so stratou hmotnosti ≥10 % bol 69 % v porovnaní s 12 % v skupine s placebom a NNT = 2. Strata hmotnosti sa vyrovnala približne po 60. týždni. Výskyt gastrointestinálnych nežiaducich udalostí (AE) bol 74 % v porovnaní so 48 % v skupine s placebom a počet potrebný na poškodenie (NNH) = 3. Podiel pacientov, ktorí prerušili liečbu z dôvodu nežiaducich udalostí, bol 7 % v porovnaní s 3 % v skupine s placebom a NNH = 25. V inej randomizovanej kontrolovanej štúdii s intenzívnym zásahom do životného štýlu (N = 617 LP), štatistický úbytok hmotnosti v skupine G1611 bol G16-1. významne odlišné od 6 % (6 kg) v skupine s placebom. V randomizovanej kontrolovanej štúdii s prieskumom dávky u diabetických pacientov (N = 1210) sa pacientom podávalo týždenne 2,4 mg GLP-1, týždenne 1,0 mg GLP-1 alebo placebo. Po 68 týždňoch boli priemerné straty hmotnosti 10 % (2,4 mg), 7 % (1,0 mg) a 3 % (placebo). Podiel pacientov s úbytkom hmotnosti ≥ 5 % bol 69 % (2,4 mg), 57 % (1,0 mg) v porovnaní s 29 % v skupine s placebom. Pre dávky 2,4 mg a 1,0 mg je NNT = 9. Nežiaduce účinky boli pri rôznych dávkach podobné. V randomizovanej kontrolovanej štúdii s udržiavaním hmotnosti (N = 803) nediabetickí účastníci dostávali týždennú liečbu 2,4 mg GLP-1 počas 20 týždňov a potom boli náhodne rozdelení do skupiny pokračujúcej v liečbe GLP-1 alebo do skupiny s placebom. Po 48 týždňoch skupina, ktorá pokračovala v liečbe GLP-1, stratila 8 % svojej telesnej hmotnosti, zatiaľ čo skupina s placebom pribrala 7 % svojej telesnej hmotnosti.

Záverom možno povedať, že GLP-1 je agonista receptora GLP-1 s aplikačnou hodnotou vo viacerých oblastiach. V oblasti liečby cukrovky účinne kontroluje hladiny glukózy v krvi väzbou na receptory GLP-1, podporuje sekréciu inzulínu a inhibuje uvoľňovanie glukagónu, čo predstavuje dôležitú možnosť liečby pre pacientov s cukrovkou 2. typu. Z hľadiska liečby obezity GLP-1 významne znižuje energetický príjem prostredníctvom mechanizmov, ako je centrálne potlačenie chuti do jedla a oneskorené vyprázdňovanie žalúdka, čím pomáha obéznym pacientom schudnúť a zlepšiť ich metabolický stav. Okrem toho GLP-1 tiež vykazuje potenciálne vyhliadky na uplatnenie pri prevencii a liečbe kardiovaskulárnych ochorení. Jeho zlepšenie kardiovaskulárnych rizikových faktorov poskytuje nový prístup k znižovaniu výskytu kardiovaskulárnych príhod.

O autorovi

Všetky vyššie uvedené materiály sú preskúmané, upravené a zostavené spoločnosťou Cocer Peptides.

Autor vedeckého časopisu

Hegner P je výskumník na univerzite v Regensburgu. Jeho práca zahŕňa chémiu, kardiovaskulárny systém a kardiológiu. V chémii skúma reakcie spojené s kardiovaskulárnym zdravím. V štúdiách kardiovaskulárneho systému skúma funkcie srdca a ciev a hľadá terapeutické poznatky. Jeho kardiologický výskum sa zameriava na prevenciu, diagnostiku a liečbu srdcových chorôb.

Hegnerove príspevky sú významné. Jeho chemické poznatky podnietili vývoj nových kardiovaskulárnych liekov. Jeho práca o mechanizmoch srdca a ciev zlepšila pochopenie kardiovaskulárnych chorôb. Klinicky jeho výskum zlepšil manažment srdcových chorôb a zvýšil štandardy starostlivosti o pacientov. Celkovo Hegnerov multidisciplinárny prístup obohacuje kardiovaskulárnu medicínu, ponúka nádej na zníženie záťaže chorobami a lepšie výsledky pacientov. Hegner P je uvedený v odkaze na citáciu ^[9].

▎ Relevantné citácie

[1] Memon A, Tehrim M, Kumari B. GLP-1: nový úsvit pre diabetikov[J]. Journal of the Pakistan Medical Association, 2023,73(3):721.DOI:10.47391/JPMA.7558.

[2] Ma H, Huang W, Wang X a kol. Štrukturálne pohľady na aktiváciu GLP-1R agonistom s malou molekulou[J]. Cell Research, 2020, 30(12):1140-1142.DOI:10.1038/s41422-020-0384-8.

[3] Kim HS, Jung CH. Orálny GLP-1, prvý požívateľný agonista receptora glukagónu podobného peptidu-1: Môže to byť magická strela pre diabetes 2. typu?[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2021, 22(18).DOI:10.3390/ijms22189936.

[4] Gabery S, Salinas CG, Paulsen SJ a kol. GLP-1 znižuje telesnú hmotnosť hlodavcov prostredníctvom distribuovaných nervových dráh[J]. Jci Insight, 2020,5(6).DOI:10.1172/jci.insight.133429.

[5] Katsurada K, Yada T. Neurálne účinky glukagónu podobného peptidu-1 získaného z čreva a mozgu a jeho receptorového agonistu[J]. Journal of diabetes Investigation, 2016,7:64-69.DOI:10.1111/jdi.12464.

[6] Ryan DH, Lingvay I, Colhoun HM a kol. Vplyv GLP-1 na kardiovaskulárne výsledky u ľudí s nadváhou alebo obezitou (SELECT) zdôvodnenie a návrh[J]. American Heart Journal, 2020,229:61-69.DOI:10.1016/j.ahj.2020.07.008.

[7] Knudsen LB, Lau J. Objav a vývoj liraglutidu a GLP-1[J]. Hranice v endokrinológii, 2019,10.DOI:10.3389/fendo.2019.00155.

[8] Christou GA, Katsiki N, Blundell J, a kol. GLP-1 ako sľubný liek proti obezite[J]. Obesity Reviews, 2019,20(6):805-815.DOI:10.1111/obr.12839.

[9] Hegner P, Seitz S, Schopka S, a kol. GLP-1 zlepšuje kontraktilnú funkciu v izolovanej ľudskej predsieni[J]. European Heart Journal, 2024,45.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.3729.

[10] Ryan DH, Lingvay I, Deanfield J a kol. Dlhodobé účinky GLP-1 na zníženie hmotnosti pri obezite bez diabetu v štúdii SELECT[J]. Nature Medicine, 2024,30(7):2049-2057.DOI:10.1038/s41591-024-02996-7.

[11] Alanazi M, Alshahrani JA, Aljaberi AS, et al. Účinok GLP-1 u jedincov s obezitou alebo nadváhou bez cukrovky[J]. Cureus Journal of Medical Science, 2024,16(8).DOI:10.7759/cureus.67889.

[12] Papakonstantinou I, Tsioufis K, Katsi V. Zameranie na mechanizmus účinku GLP-1[J]. Aktuálne otázky molekulárnej biológie, 2024,46(12):14514-14541.DOI:10.3390/cimb46120872.

VŠETKY ČLÁNKY A INFORMÁCIE O PRODUKTOCH POSKYTOVANÉ NA TEJTO WEBOVEJ STRÁNKE SÚ VÝHRADNE NA ŠÍRENIE INFORMÁCIÍ A VZDELÁVACIE ÚČELY.  

Produkty uvedené na tejto webovej stránke sú určené výhradne na výskum in vitro. Výskum in vitro (lat. *v skle*, čo znamená v skle) sa vykonáva mimo ľudského tela. Tieto produkty nie sú liečivá, neboli schválené americkým Úradom pre kontrolu potravín a liečiv (FDA) a nesmú sa používať na prevenciu, liečbu alebo liečenie akéhokoľvek zdravotného stavu, choroby alebo ochorenia. Vnášať tieto produkty do ľudského alebo zvieracieho tela v akejkoľvek forme je zákonom prísne zakázané.