By Cocer Peptides 
1개월 전
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PE22-28 개요
PE22-28은 Spadin(PE 12-28)에 대한 연구를 기반으로 설계된 7개 아미노산 펩타이드입니다. 전 세계 인구의 약 20%에 영향을 미치는 정신 장애인 우울증은 현재 작용 개시 지연 및 심각한 부작용과 같은 문제로 고통받는 항우울제로 치료되고 있습니다. 스패딘은 TREK-1 채널을 특이적으로 차단하는 항우울 활성을 갖는 내인성 펩타이드로 설명되지만 투여 후 7시간 이내에 그 활성이 사라진다. Spadin의 생체 내 안정성과 생체 이용률을 높이기 위해 연구자들은 유사체와 유도체를 선별하고 Spadin의 혈액 분해 산물을 연구하여 궁극적으로 PE22-28을 설계했습니다.
그림 1 Spadin-아날로그 특이성. (A-D) PE 22-28은 spadin 유사체와 다른 K2P 채널인 TREK-2(A), TRAAK(B), TRESK(C) 및 TASK-1(D)의 특이성을 테스트하기 위한 대표적인 펩타이드로 사용되었습니다.
PE22-28의 작용
TREK-1 채널에 미치는 영향
hTREK-1/HEK 세포에 패치-클램프 기술을 사용한 시험관 내 연구에서는 PE22-28이 Spadin에 비해 TREK-1 채널에 대해 더 나은 특이성과 친화성을 나타내는 것으로 나타났습니다. 특정 데이터에 따르면 PE22-28의 IC₅₀은 0.12nM인 반면 Spadin의 IC₅₀은 40-60nM입니다. 이는 동일한 조건에서 PE22-28이 더 낮은 농도에서 TREK-1 채널에 더 효과적으로 작용하여 생물학적 효과를 더 정확하게 발휘할 수 있음을 의미합니다. 이 연구는 또한 동일한 조건에서 PE22-28의 N 말단 또는 C 말단의 다양한 변형이 TREK-1 채널에 대한 친화도에 영향을 주지 않고 TREK-1 채널 활동을 유지하거나 제거할 수 있음을 지적했습니다. 채널 활동 및 친화성의 이러한 독특한 조절 메커니즘은 작용 메커니즘 및 약물 개발에 대한 추가 연구에 중요한 단서를 제공합니다.
생체 내 항우울제 효과
행동 모델 검증: 강제 수영 테스트와 같은 우울 행동 모델에서 PE22-28 및 그 파생물의 항우울제 특성이 확인되었습니다. Spadin 유사체(PE22-28 포함)로 치료한 마우스는 부동 시간이 크게 감소한 것으로 나타났습니다. 고정 시간은 강제 수영 테스트 동안 생쥐의 우울한 행동을 나타내는 중요한 지표이며, 고정 시간의 감소는 우울한 행동의 감소를 나타내며, 이는 PE22-28이 항우울제 효과가 있음을 시사합니다. 4일간의 아만성 치료 후 신규 억제 섭식 테스트에서 PE22-28은 생쥐가 음식 알약을 섭취하는 잠복기를 크게 감소시켰습니다. 참신함 억제 섭식 테스트는 새로운 환경에서 먹는 생쥐의 의지를 평가하는 실험 방법입니다. 잠복기가 짧을수록 생쥐의 불안 및 우울증 관련 행동이 감소하여 PE22-28의 항우울제 효과가 더욱 확인됩니다.
신경 발생 및 시냅스 발생에 대한 효과: 치료 4일 만에 PE22-28 및 그 유사체는 신경 발생을 유도했으며 G/A-PE22-28은 특히 중요한 효과를 나타냈습니다. 신경 발생은 우울증의 발병과 치료 반응에 핵심적인 역할을 하며, 새로운 뉴런의 생성은 신경 기능과 기분 상태를 개선하는 데 도움이 됩니다. 마우스 대뇌 피질 뉴런에서 PE22-28과 그 파생물은 또한 증가된 PSD-95 발현 수준으로 측정했을 때 시냅스 생성을 향상시켰습니다. PSD-95는 시냅스후 치밀 영역과 관련된 단백질로, 발현 수준이 증가하면 시냅스 형성 및 기능이 향상되어 뉴런 간의 정보 전달과 신경 회로 리모델링이 촉진되며 이는 우울증 증상 개선에 매우 중요합니다.
작용 지속 시간의 장점: Spadin에 비해 PE22-28 및 그 유사체의 작용 지속 시간이 크게 향상되었습니다. Spadin은 투여 후 7시간 후에 활성을 잃는 반면, PE22-28의 작용 지속 시간은 최대 23시간에 달할 수 있습니다. 작용 기간이 길다는 것은 생물학적 효과가 생체 내에서 장기간 지속될 수 있다는 것을 의미하며, 투여 빈도를 줄이고 환자 순응도를 향상시키며 이는 임상 치료에 중요한 실제적 의미를 갖습니다.
PE22-28의 응용
우울증 치료에 대한 잠재적 응용: 항우울제 행동 모델에서 PE22-28의 탁월한 성능, TREK-1 채널에 대한 독특한 작용 메커니즘, 신경 발생 및 시냅스 생성에 대한 긍정적인 효과를 고려할 때 이는 우울증 치료에서 Spadin을 대체할 가능성이 있는 유망한 분자를 나타냅니다. PE22-28의 출현은 우울증에 대한 새로운 치료 옵션을 제공합니다. 이는 차세대 항우울제 개발의 중요한 방향이 되었습니다. 추가적인 연구개발을 통해 약물 제형과 투여 방법을 최적화함으로써 우울증 환자에게 보다 효과적인 치료 옵션을 제공할 것으로 기대된다.
원천
[1] Djillani A, Pietri M, Moreno S, 외. 단축된 Spadin 유사체는 더 나은 TREK-1 억제, 생체 내 안정성 및 항우울제 활성을 나타냅니다[J]. 약리학의 개척지, 2017,8:643.DOI:10.3389/fphar.2017.00643.
연구용으로만 사용 가능한 제품:
