By Cocer Peptides 
1개월 전
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PE22-28 개요
PE22-28은 Spadin(PE 12-28)에 대한 연구를 기반으로 설계된 7개 아미노산 펩타이드입니다. 전 세계 인구의 약 20%에 영향을 미치는 정신 장애인 우울증은 현재 작용 개시 지연 및 심각한 부작용과 같은 문제로 고통받는 항우울제로 치료되고 있습니다. 스패딘은 TREK-1 채널을 특이적으로 차단하는 항우울 활성을 갖는 내인성 펩타이드로 설명되지만 투여 후 7시간 이내에 그 활성이 사라진다. Spadin의 생체 내 안정성과 생체 이용률을 높이기 위해 연구자들은 유사체와 유도체를 선별하고 Spadin의 혈액 분해 산물을 연구하여 궁극적으로 PE22-28을 설계했습니다.
그림 1 Spadin-아날로그 특이성. (A-D) PE 22-28은 spadin 유사체와 다른 K2P 채널인 TREK-2(A), TRAAK(B), TRESK(C) 및 TASK-1(D)의 특이성을 테스트하기 위한 대표적인 펩타이드로 사용되었습니다.
PE22-28의 작용
TREK-1 채널에 미치는 영향
hTREK-1/HEK 세포에 패치-클램프 기술을 사용한 시험관 내 연구에서는 PE22-28이 Spadin에 비해 TREK-1 채널에 대해 더 나은 특이성과 친화성을 나타내는 것으로 나타났습니다. 특정 데이터에 따르면 PE22-28의 IC₅₀은 0.12nM인 반면 Spadin의 IC₅₀은 40-60nM입니다. 이는 동일한 조건에서 PE22-28이 더 낮은 농도에서 TREK-1 채널에 더 효과적으로 작용하여 생물학적 효과를 더 정확하게 발휘할 수 있음을 의미합니다. 이 연구는 또한 동일한 조건에서 PE22-28의 N 말단 또는 C 말단의 다양한 변형이 TREK-1 채널에 대한 친화도에 영향을 주지 않고 TREK-1 채널 활동을 유지하거나 제거할 수 있음을 지적했습니다. 채널 활동 및 친화성의 이러한 독특한 조절 메커니즘은 작용 메커니즘 및 약물 개발에 대한 추가 연구에 중요한 단서를 제공합니다.
생체 내 항우울제 효과
행동 모델 검증: 강제 수영 테스트와 같은 우울 행동 모델에서 PE22-28 및 그 파생물의 항우울제 특성이 확인되었습니다. Spadin 유사체(PE22-28 포함)로 치료한 마우스는 부동 시간이 크게 감소한 것으로 나타났습니다. 고정 시간은 강제 수영 테스트 동안 생쥐의 우울한 행동을 나타내는 중요한 지표이며, 고정 시간의 감소는 우울한 행동의 감소를 나타내며, 이는 PE22-28이 항우울제 효과가 있음을 시사합니다. 4일간의 아만성 치료 후 신규 억제 섭식 테스트에서 PE22-28은 생쥐가 음식 알약을 섭취하는 잠복기를 크게 감소시켰습니다. 참신함 억제 섭식 테스트는 새로운 환경에서 먹는 생쥐의 의지를 평가하는 실험 방법입니다. 잠복기가 짧을수록 생쥐의 불안 및 우울증 관련 행동이 감소하여 PE22-28의 항우울제 효과가 더욱 확인됩니다.
신경 발생 및 시냅스 발생에 대한 효과: 치료 4일 만에 PE22-28 및 그 유사체는 신경 발생을 유도했으며 G/A-PE22-28은 특히 중요한 효과를 나타냈습니다. 신경 발생은 우울증의 발병과 치료 반응에 핵심적인 역할을 하며, 새로운 뉴런의 생성은 신경 기능과 기분 상태를 개선하는 데 도움이 됩니다. 마우스 대뇌 피질 뉴런에서 PE22-28과 그 파생물은 또한 증가된 PSD-95 발현 수준으로 측정했을 때 시냅스 생성을 향상시켰습니다. PSD-95는 시냅스후 치밀 영역과 관련된 단백질로 발현 수준이 증가하면 시냅스 형성 및 기능이 강화되어 뉴런 간의 정보 전달과 신경 회로 리모델링이 촉진되며 이는 우울증 증상 개선에 매우 중요합니다.
작용 지속 시간의 장점: Spadin에 비해 PE22-28 및 그 유사체의 작용 지속 시간이 크게 향상되었습니다. Spadin은 투여 후 7시간 후에 활성을 잃는 반면, PE22-28의 작용 지속 시간은 최대 23시간에 달할 수 있습니다. 작용 기간이 길다는 것은 생물학적 효과가 생체 내에서 장기간 지속될 수 있다는 것을 의미하며, 투여 빈도를 줄이고 환자 순응도를 향상시키며 이는 임상 치료에 중요한 실제적 의미를 갖습니다.
PE22-28의 응용
우울증 치료에 대한 잠재적 응용: 항우울제 행동 모델에서 PE22-28의 탁월한 성능, TREK-1 채널에 대한 독특한 작용 메커니즘, 신경 발생 및 시냅스 생성에 대한 긍정적인 효과를 고려할 때 우울증 치료에서 Spadin을 대체할 가능성이 있는 유망한 분자를 나타냅니다. PE22-28의 출현은 우울증에 대한 새로운 치료 옵션을 제공합니다. 이는 차세대 항우울제 개발의 중요한 방향이 되었습니다. 추가적인 연구개발을 통해 약물 제형과 투여 방법을 최적화함으로써 우울증 환자에게 보다 효과적인 치료 옵션을 제공할 수 있을 것으로 기대된다.
원천
[1] Djillani A, Pietri M, Moreno S, 외. 단축된 Spadin 유사체는 더 나은 TREK-1 억제, 생체 내 안정성 및 항우울제 활성을 나타냅니다[J]. 약리학의 개척지, 2017,8:643.DOI:10.3389/fphar.2017.00643.
연구용으로만 사용 가능한 제��물과 책을 저술했습니다. 그의 주목할만한 작품 중 하나는 1969년 JAMA에 출판된 'The Pineal'입니다. Julian I. Kitay와 공동으로 작성한 이 기사에서는 송과선의 생리학과 다양한 생리학적 과정에 대한 송과선의 잠재적 영향에 대한 심층적인 검토를 제공합니다. 의학 연구 및 교육에 대한 Altschule의 공헌은 내과 및 내분비학 분야에 지속적인 영향을 미쳤습니다.
