kirjoittanut Cocer Peptides 
1 kuukausi sitten
KAIKKI TÄMÄN VERKKOSIVUSTON ARTIKKELI JA TUOTETIEDOT ON AINOASTAAN TIEDON LEVITTÄMISEKSI JA KOULUTUSTARKOITUKSESSA.
Tällä sivustolla olevat tuotteet on tarkoitettu yksinomaan in vitro -tutkimukseen. In vitro -tutkimusta (latinaksi: *lasissa*, tarkoittaa lasitavaroita) tehdään ihmiskehon ulkopuolella. Nämä tuotteet eivät ole lääkkeitä, niitä ei ole hyväksynyt Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA), eikä niitä saa käyttää minkään sairauden, sairauden tai vaivan ehkäisyyn, hoitoon tai parantamiseen. Näiden tuotteiden vieminen ihmisen tai eläimen kehoon missään muodossa on lailla ehdottomasti kiellettyä.
Yleiskatsaus PE22–28
PE22–28 on 7 aminohapon peptidi, joka on suunniteltu Spadinin (PE 12–28) tutkimuksen perusteella. Masennusta, mielenterveyshäiriötä, josta kärsii noin 20 % maailman väestöstä, hoidetaan tällä hetkellä masennuslääkkeillä, jotka kärsivät sellaisista ongelmista kuin vaikutuksen viivästyminen ja vakavia sivuvaikutuksia. Spadiinia kuvataan endogeeniseksi peptidiksi, jolla on masennuslääkettä ja joka spesifisesti salpaa TREK-1-kanavan, mutta sen aktiivisuus häviää 7 tunnin kuluessa annosta. Parantaakseen Spadinin stabiilisuutta ja biologista hyötyosuutta in vivo tutkijat seuloivat sen analogit ja johdannaiset, tutkivat Spadinin veren hajoamistuotteita ja suunnittelivat lopulta PE22-28:n.
Kuva 1 Spadin-analogispesifisyys. (A–D) PE 22-28:aa käytettiin edustavana peptidinä spadin-analogien spesifisyyden testaamiseen verrattuna muihin K2P-kanaviin, TREK-2 (A), TRAAK (B), TRESK (C) ja TASK-1 (D).
PE22-28:n toiminta
Vaikutus TREK-1-kanaviin
In vitro -tutkimukset, joissa käytettiin patch-clamp-tekniikkaa hTREK-1/HEK-soluilla, osoittivat, että PE22-28:lla on parempi spesifisyys ja affiniteetti TREK-1-kanaville verrattuna Spadiniin. Spesifiset tiedot osoittavat, että PE22-28:n IC50 on 0,12 nM, kun taas Spadinin IC50 on 40-60 nM. Tämä tarkoittaa, että samoissa olosuhteissa PE22-28 voi vaikuttaa TREK-1-kanavaan tehokkaammin pienemmillä pitoisuuksilla, jolloin sen biologiset vaikutukset saadaan aikaan tarkemmin. Tutkimuksessa todettiin myös, että samoissa olosuhteissa erilaiset modifikaatiot PE22-28:n N- tai C-päässä voivat ylläpitää tai eliminoida TREK-1-kanavan aktiivisuuden vaikuttamatta sen affiniteettiin TREK-1-kanavaan. Tämä ainutlaatuinen kanavan aktiivisuuden ja affiniteetin säätelymekanismi tarjoaa tärkeitä vihjeitä sen vaikutusmekanismin ja lääkekehityksen jatkotutkimukselle.
Masennuslääkevaikutukset in vivo
Käyttäytymismallin validointi: Masennuskäyttäytymismalleissa, kuten pakkouintitestissä, PE22-28:n ja sen johdannaisten masennusta lievittävät ominaisuudet vahvistettiin. Spadin-analogeilla (mukaan lukien PE22-28) käsitellyillä hiirillä liikkumattomuusaika lyheni merkittävästi. Immobilisaatioaika on tärkeä indikaattori masennusta muistuttavasta käyttäytymisestä hiirillä pakkouintitestin aikana, ja immobilisaatioajan lyheneminen osoittaa masennuksen kaltaisen käyttäytymisen vähenemistä, mikä viittaa siihen, että PE22-28:lla on masennusta ehkäiseviä vaikutuksia. Uutuus-inhiboidussa ruokintatestissä 4 päivän subkroonisen hoidon jälkeen PE22-28 vähensi merkittävästi hiirten latenssiaikaa ruokapellettien kuluttamiseen. Uutuus-inhiboitu ruokintatesti on kokeellinen menetelmä hiirten ruokahalukkuuden arvioimiseksi uudessa ympäristössä. Lyhyempi latenssiaika osoittaa vähentyneen ahdistuneisuuden ja masennukseen liittyvän käyttäytymisen hiirillä, mikä vahvistaa entisestään PE22-28:n masennusta lievittäviä vaikutuksia.
Vaikutukset neurogeneesiin ja synaptogeneesiin: Vain 4 päivän hoidon jälkeen PE22-28 ja sen analogit indusoivat neurogeneesiä, ja G/A-PE22-28:lla oli erityisen merkittäviä vaikutuksia. Neurogeneesillä on keskeinen rooli masennuksen ja hoitovasteen patogeneesissä, ja uusien hermosolujen synnyttäminen auttaa parantamaan hermoston toimintaa ja mielialatilaa. Hiiren aivokuoren neuroneissa PE22-28 ja sen johdannaiset tehostivat myös synaptogeneesiä, mitattuna lisääntyneillä PSD-95-ekspressiotasoilla. PSD-95 on proteiini, joka liittyy postsynaptiseen tiheään alueeseen, ja lisääntyneet ilmentymistasot osoittavat tehostuneen synapsin muodostumisen ja toiminnan, mikä helpottaa tiedonsiirtoa hermosolujen välillä ja hermopiirin uudelleenmuodostumista, mikä on merkittävää masennusoireiden parantamisen kannalta.
Edut vaikutuksen kestossa: Spadiniin verrattuna PE22-28:n ja sen analogien vaikutusaika on huomattavasti parantunut. Spadin menettää aktiivisuutensa 7 tuntia annon jälkeen, kun taas PE22-28:n vaikutuksen kesto voi olla jopa 23 tuntia. Pidempi vaikutusaika tarkoittaa, että sen biologiset vaikutukset voivat säilyä pidempään in vivo, mikä vähentää antotiheyttä ja parantaa potilaan myöntymistä, millä on tärkeitä käytännön vaikutuksia kliiniseen hoitoon.
PE22-28:n sovellukset
Mahdolliset sovellukset masennuksen hoidossa: Ottaen huomioon PE22-28:n erinomaisen suorituskyvyn masennuslääkkeiden käyttäytymismalleissa, sen ainutlaatuisen vaikutusmekanismin TREK-1-kanavassa ja sen positiiviset vaikutukset neurogeneesiin ja synaptogeneesiin, se edustaa lupaavaa molekyyliä, joka voi korvata Spadinin masennuksen hoidossa. PE22-28:n ilmestyminen tarjoaa uusia hoitovaihtoehtoja masennukseen. Siitä on tullut tärkeä suunta seuraavan sukupolven masennuslääkkeiden kehittämiselle. Jatkotutkimuksen ja -kehityksen, lääkkeiden formuloinnin ja antomenetelmien optimoinnin avulla sen odotetaan tarjoavan tehokkaampia hoitovaihtoehtoja masennuksesta kärsiville potilaille.
Lähde
[1] Djillani A, Pietri M, Moreno S, et ai. Lyhennetyt Spadin-analogit näyttävät paremman TREK-1-eston, in vivo -stabiilisuuden ja masennuslääkeaktiivisuuden[J]. Frontiers in Pharmacology, 2017,8:643.DOI:10.3389/fphar.2017.00643.
Tuote saatavilla vain tutkimuskäyttöön:
