Cocer Peptides 
pirms 1 mēneša
VISI IZSTRĀDĀJUMI UN PRODUKTU INFORMĀCIJA ŠAJĀ VIETNE IR TIKAI INFORMĀCIJAS IZPLATĪŠANAI UN IZGLĪTĪBAS NOLŪKĀ.
Šajā tīmekļa vietnē sniegtie produkti ir paredzēti tikai in vitro pētījumiem. In vitro pētījumi (latīņu: *glāzē*, kas nozīmē stikla traukos) tiek veikti ārpus cilvēka ķermeņa. Šie produkti nav farmaceitiski izstrādājumi, tos nav apstiprinājusi ASV Pārtikas un zāļu pārvalde (FDA), un tos nedrīkst izmantot, lai novērstu, ārstētu vai izārstētu jebkādu medicīnisku stāvokli, slimības vai kaites. Ar likumu ir stingri aizliegts jebkādā veidā ievadīt šos produktus cilvēka vai dzīvnieka organismā.
Pārskats par PE22–28
PE22–28 ir 7 aminoskābju peptīds, kas izstrādāts, pamatojoties uz Spadin (PE 12–28) izpēti. Depresiju, garīgu traucējumu, kas skar aptuveni 20% pasaules iedzīvotāju, pašlaik ārstē ar antidepresantiem, kas cieš no tādām problēmām kā aizkavēta iedarbība un smagas blakusparādības. Spadin ir aprakstīts kā endogēns peptīds ar antidepresantu aktivitāti, kas specifiski bloķē TREK-1 kanālu, bet tā aktivitāte izzūd 7 stundu laikā pēc ievadīšanas. Lai uzlabotu Spadina stabilitāti un biopieejamību in vivo, pētnieki pārbaudīja tā analogus un atvasinājumus, pētot Spadina asins noārdīšanās produktus un galu galā izstrādāja PE22-28.
1. attēls Spadina analoga specifika. (A–D) PE 22-28 tika izmantots kā reprezentatīvais peptīds, lai pārbaudītu spadin-analogu specifiku salīdzinājumā ar citiem K2P kanāliem, TREK-2 (A), TRAAK (B), TRESK (C) un TASK-1 (D).
PE22-28 darbība
Ietekme uz TREK-1 kanāliem
In vitro pētījumi, izmantojot hTREK-1/HEK šūnu patch-clamp tehnoloģiju, parādīja, ka PE22-28 uzrāda labāku specifiskumu un afinitāti pret TREK-1 kanāliem, salīdzinot ar Spadin. Konkrēti dati liecina, ka PE22-28 IC₅₀ ir 0,12 nM, savukārt Spadin ir 40–60 nM. Tas nozīmē, ka tādos pašos apstākļos PE22-28 var efektīvāk iedarboties uz TREK-1 kanālu zemākās koncentrācijās, tādējādi precīzāk iedarbinot savu bioloģisko iedarbību. Pētījumā arī tika atzīmēts, ka tādos pašos apstākļos dažādas modifikācijas PE22-28 N vai C galā var saglabāt vai novērst TREK-1 kanāla aktivitāti, neietekmējot tā afinitāti pret TREK-1 kanālu. Šis unikālais kanālu aktivitātes un afinitātes regulējošais mehānisms sniedz svarīgus norādījumus turpmākai tā darbības mehānisma un zāļu izstrādes izpētei.
Antidepresantu iedarbība in vivo
Uzvedības modeļa apstiprināšana: depresīvās uzvedības modeļos, piemēram, piespiedu peldēšanas testā, tika apstiprinātas PE22-28 un tā atvasinājumu antidepresīvās īpašības. Pelēm, kas tika ārstētas ar Spadin analogiem (ieskaitot PE22-28), bija ievērojams nekustīguma laika samazinājums. Imobilizācijas laiks ir svarīgs depresīvi līdzīgas uzvedības rādītājs pelēm piespiedu peldēšanas testa laikā, un imobilizācijas laika samazināšanās norāda uz depresijai līdzīgas uzvedības samazināšanos, kas liecina, ka PE22-28 ir antidepresants. Jaunuma inhibētās barošanas testā pēc 4 dienu ilgas subhroniskas ārstēšanas PE22-28 ievērojami samazināja latentuma periodu pelēm, lai patērētu barības granulas. Jaunuma inhibētās barošanas tests ir eksperimentāla metode, lai novērtētu peļu vēlmi ēst jaunā vidē. Īsāks latentuma periods norāda uz samazinātu trauksmi un ar depresiju saistītu uzvedību pelēm, vēl vairāk apstiprinot PE22-28 antidepresīvo iedarbību.
Ietekme uz neiroģenēzi un sinaptoģenēzi: jau pēc 4 ārstēšanas dienām PE22-28 un tā analogi izraisīja neiroģenēzi, un G/A-PE22-28 uzrāda īpaši nozīmīgu ietekmi. Neiroģenēzei ir galvenā loma depresijas un ārstēšanas reakcijas patoģenēzē, un jaunu neironu ģenerēšana palīdz uzlabot nervu funkcijas un garastāvokļa stāvokli. Peļu garozas neironos PE22-28 un tā atvasinājumi arī uzlaboja sinaptoģenēzi, ko mēra ar paaugstinātu PSD-95 ekspresijas līmeni. PSD-95 ir proteīns, kas saistīts ar postsinaptisko blīvo reģionu, un paaugstināti ekspresijas līmeņi norāda uz pastiprinātu sinapses veidošanos un funkciju, atvieglojot informācijas pārraidi starp neironiem un neironu ķēdes pārveidošanu, kam ir liela nozīme depresijas simptomu uzlabošanā.
Iedarbības ilguma priekšrocības: Salīdzinot ar Spadin, PE22-28 un tā analogu darbības ilgums ir ievērojami uzlabots. Spadin zaudē savu aktivitāti 7 stundas pēc ievadīšanas, savukārt PE22-28 darbības ilgums var sasniegt līdz 23 stundām. Ilgāks darbības ilgums nozīmē, ka tā bioloģisko iedarbību var saglabāt ilgāku laiku in vivo, samazinot ievadīšanas biežumu un uzlabojot pacienta atbilstību, kam ir svarīga praktiska ietekme uz klīnisko ārstēšanu.
PE22-28 pielietojumi
Iespējamie pielietojumi depresijas ārstēšanā: Ņemot vērā PE22-28 lielisko sniegumu antidepresantu uzvedības modeļos, tā unikālo darbības mehānismu uz TREK-1 kanālu un tā pozitīvo ietekmi uz neiroģenēzi un sinaptoģenēzi, tā ir daudzsološa molekula, kas var aizstāt Spadin depresijas ārstēšanā. PE22-28 parādīšanās piedāvā jaunas depresijas ārstēšanas iespējas. Tas ir kļuvis par svarīgu virzienu nākamās paaudzes antidepresantu izstrādē. Paredzams, ka, veicot turpmāku izpēti un izstrādi, optimizējot zāļu formulēšanu un ievadīšanas metodes, tas nodrošinās efektīvākas ārstēšanas iespējas pacientiem ar depresiju.
Avots
[1] Djillani A, Pietri M, Moreno S u.c. Saīsinātie Spadin analogi parāda labāku TREK-1 inhibīciju, stabilitāti in vivo un antidepresantu darbību[J]. Frontiers in Pharmacology, 2017,8:643.DOI:10.3389/fphar.2017.00643.
Produkts pieejams tikai pētniecībai:
