कोसर पेप्टाइड्स द्वारा 
1 महीने पहले
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PE22-28 का अवलोकन
पीई22-28 एक 7-अमीनो एसिड पेप्टाइड है जिसे स्पैडिन (पीई 12-28) में अनुसंधान के आधार पर डिजाइन किया गया है। अवसाद, एक मानसिक विकार है जो वैश्विक आबादी के लगभग 20% को प्रभावित करता है, वर्तमान में इसका इलाज अवसादरोधी दवाओं से किया जाता है, जो देरी से असर शुरू होने और गंभीर दुष्प्रभावों जैसे मुद्दों से पीड़ित हैं। स्पैडिन को अवसादरोधी गतिविधि के साथ एक अंतर्जात पेप्टाइड के रूप में वर्णित किया गया है जो विशेष रूप से TREK-1 चैनल को अवरुद्ध करता है, लेकिन इसकी गतिविधि प्रशासन के 7 घंटे के भीतर गायब हो जाती है। विवो में स्पैडिन की स्थिरता और जैवउपलब्धता को बढ़ाने के लिए, शोधकर्ताओं ने इसके एनालॉग्स और डेरिवेटिव की जांच की, स्पैडिन के रक्त क्षरण उत्पादों का अध्ययन किया, और अंततः PE22-28 को डिजाइन किया।
चित्र 1 स्पैडिन-एनालॉग विशिष्टता। (ए-डी) पीई 22-28 का उपयोग स्पैडिन-एनालॉग्स बनाम अन्य के2पी चैनलों, ट्रेक-2 (ए), ट्रैक (बी), ट्रेक (सी), और टास्क-1 (डी) की विशिष्टता के परीक्षण के लिए प्रतिनिधि पेप्टाइड के रूप में किया गया था।
PE22-28 की कार्रवाई
TREK-1 चैनलों पर प्रभाव
hTREK-1/HEK कोशिकाओं पर पैच-क्लैंप तकनीक का उपयोग करके इन विट्रो अध्ययनों से पता चला है कि PE22-28 स्पैडिन की तुलना में TREK-1 चैनलों के लिए बेहतर विशिष्टता और समानता प्रदर्शित करता है। विशिष्ट डेटा से पता चलता है कि PE22-28 का IC₅₀ 0.12 nM है, जबकि Spadin का 40-60 nM है। इसका मतलब यह है कि समान परिस्थितियों में, PE22-28 कम सांद्रता पर TREK-1 चैनल पर अधिक प्रभावी ढंग से कार्य कर सकता है, जिससे इसके जैविक प्रभाव अधिक सटीक रूप से सामने आते हैं। अध्ययन में यह भी कहा गया है कि समान परिस्थितियों में, PE22-28 के N- या C-टर्मिनस पर विभिन्न संशोधन TREK-1 चैनल के लिए इसकी आत्मीयता को प्रभावित किए बिना TREK-1 चैनल गतिविधि को बनाए रख सकते हैं या समाप्त कर सकते हैं। चैनल गतिविधि और आत्मीयता का यह अनूठा नियामक तंत्र इसकी क्रिया के तंत्र और दवा विकास में आगे के शोध के लिए महत्वपूर्ण सुराग प्रदान करता है।
विवो में एंटीडिप्रेसेंट प्रभाव
व्यवहार मॉडल सत्यापन: जबरन तैराकी परीक्षण जैसे अवसादग्रस्त व्यवहार मॉडल में, PE22-28 और इसके डेरिवेटिव के अवसादरोधी गुणों की पुष्टि की गई। स्पैडिन एनालॉग्स (पीई22-28 सहित) से उपचारित चूहों ने गतिहीनता के समय में उल्लेखनीय कमी दिखाई। जबरन तैरने के परीक्षण के दौरान चूहों में स्थिरीकरण समय अवसादग्रस्तता जैसे व्यवहार का एक महत्वपूर्ण संकेतक है, और स्थिरीकरण समय में कमी अवसादग्रस्तता जैसे व्यवहार में कमी का संकेत देती है, यह सुझाव देती है कि PE22-28 में अवसादरोधी प्रभाव होते हैं। सबक्रोनिक उपचार के 4 दिनों के बाद नवीनता-बाधित भोजन परीक्षण में, PE22-28 ने चूहों के लिए भोजन छर्रों का उपभोग करने के लिए विलंबता अवधि को काफी कम कर दिया। नवीनता-बाधित आहार परीक्षण चूहों की नए वातावरण में खाने की इच्छा का आकलन करने के लिए एक प्रयोगात्मक तरीका है। कम विलंबता अवधि चूहों में चिंता और अवसाद-संबंधी व्यवहार को कम करने का संकेत देती है, जो PE22-28 के अवसादरोधी प्रभावों की पुष्टि करती है।
न्यूरोजेनेसिस और सिनैप्टोजेनेसिस पर प्रभाव: उपचार के केवल 4 दिनों के बाद, PE22-28 और इसके एनालॉग्स ने न्यूरोजेनेसिस को प्रेरित किया, जिसमें G/A-PE22-28 ने विशेष रूप से महत्वपूर्ण प्रभाव दिखाया। न्यूरोजेनेसिस अवसाद के रोगजनन और उपचार प्रतिक्रिया में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है, और नए न्यूरॉन्स की पीढ़ी तंत्रिका कार्य और मनोदशा की स्थिति को बेहतर बनाने में मदद करती है। माउस कॉर्टिकल न्यूरॉन्स में, PE22-28 और इसके डेरिवेटिव ने सिनैप्टोजेनेसिस को भी बढ़ाया, जैसा कि PSD-95 अभिव्यक्ति स्तरों में वृद्धि से मापा गया। PSD-95 एक प्रोटीन है जो पोस्टसिनेप्टिक सघन क्षेत्र से जुड़ा है, और अभिव्यक्ति के स्तर में वृद्धि से सिनेप्स के गठन और कार्य में वृद्धि का संकेत मिलता है, जिससे न्यूरॉन्स और तंत्रिका सर्किट रीमॉडलिंग के बीच सूचना संचरण की सुविधा मिलती है, जो अवसादग्रस्त लक्षणों में सुधार के लिए महत्वपूर्ण है।
कार्रवाई की अवधि में लाभ: स्पैडिन की तुलना में, PE22-28 और इसके एनालॉग्स की कार्रवाई की अवधि में काफी सुधार हुआ है। स्पैडिन प्रशासन के 7 घंटे बाद अपनी गतिविधि खो देता है, जबकि PE22-28 की कार्रवाई की अवधि 23 घंटे तक पहुंच सकती है। कार्रवाई की लंबी अवधि का मतलब है कि इसके जैविक प्रभाव को विवो में लंबी अवधि तक बनाए रखा जा सकता है, जिससे प्रशासन की आवृत्ति कम हो जाती है और रोगी अनुपालन में सुधार होता है, जिसका नैदानिक उपचार के लिए महत्वपूर्ण व्यावहारिक प्रभाव होता है।
PE22-28 के अनुप्रयोग
अवसाद के उपचार में संभावित अनुप्रयोग: अवसादरोधी व्यवहार मॉडल में PE22-28 के उत्कृष्ट प्रदर्शन, TREK-1 चैनल पर इसकी कार्रवाई की अनूठी प्रणाली और न्यूरोजेनेसिस और सिनैप्टोजेनेसिस पर इसके सकारात्मक प्रभाव को देखते हुए, यह अवसाद के उपचार में स्पैडिन को प्रतिस्थापित करने की क्षमता के साथ एक आशाजनक अणु का प्रतिनिधित्व करता है। PE22-28 का उद्भव अवसाद के लिए नए उपचार विकल्प प्रदान करता है। यह अवसादरोधी दवाओं की अगली पीढ़ी के विकास के लिए एक महत्वपूर्ण दिशा बन गई है। आगे के अनुसंधान और विकास के माध्यम से, इसके दवा निर्माण और प्रशासन के तरीकों को अनुकूलित करके, अवसाद के रोगियों के लिए अधिक प्रभावी उपचार विकल्प प्रदान करने की उम्मीद है।
स्रोत
[1] जिल्लानी ए, पिएट्री एम, मोरेनो एस, एट अल। छोटे स्पैडिन एनालॉग्स विवो स्थिरता और एंटीडिप्रेसेंट गतिविधि में बेहतर TREK-1 निषेध प्रदर्शित करते हैं [जे]। फार्माकोलॉजी में फ्रंटियर्स, 2017,8:643.DOI:10.3389/fphar.2017.00643।
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