投稿者: コセルペプチド 
1ヶ月前
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PE22～28の概要
PE22-28 は、Spadin (PE 12-28) の研究に基づいて設計された 7 アミノ酸のペプチドです。世界人口の約20％が罹患している精神障害であるうつ病は、現在抗うつ薬で治療されているが、作用発現の遅れや重度の副作用などの問題がある。 Spadin は、TREK-1 チャネルを特異的にブロックする抗うつ活性を持つ内因性ペプチドとして記載されていますが、その活性は投与後 7 時間以内に消失します。インビボでのスパディンの安定性と生物学的利用能を高めるために、研究者らはその類似体と誘導体をスクリーニングし、スパディンの血液分解産物を研究し、最終的に PE22-28 を設計しました。
図 1 Spadin アナログの特異性。 (A – D) PE 22-28 は、スパディン類似体と他の K2P チャネル、TREK-2 (A)、TRAAK (B)、TRESK (C)、および TASK-1 (D) の特異性をテストするための代表的なペプチドとして使用されました。
PE22～28のアクション
TREK-1 チャネルへの影響
hTREK-1/HEK 細胞に対するパッチクランプ技術を用いた in vitro 研究では、PE22-28 が Spadin と比較して TREK-1 チャネルに対して優れた特異性と親和性を示すことが実証されました。具体的なデータは、PE22-28 の IC50 が 0.12 nM であるのに対し、Spadin の IC50 は 40-60 nM であることを示しています。これは、同じ条件下では、PE22-28 がより低濃度でより効果的に TREK-1 チャネルに作用し、その生物学的効果をより正確に発揮できることを意味します。この研究では、同じ条件下で、PE22-28のN末端またはC末端の異なる修飾により、TREK-1チャネルに対する親和性に影響を与えることなく、TREK-1チャネル活性を維持または除去できることも指摘されています。チャネル活性と親和性のこのユニークな調節機構は、その作用機構と医薬品開発のさらなる研究に重要な手がかりを提供します。
生体内での抗うつ効果
行動モデルの検証: 強制水泳テストなどのうつ病行動モデルにおいて、PE22-28 およびその誘導体の抗うつ特性が確認されました。 Spadin 類似体 (PE22-28 を含む) で治療したマウスは、不動時間の大幅な減少を示しました。不動化時間は、強制水泳試験中のマウスの抑うつ様行動の重要な指標であり、不動化時間の短縮は抑うつ様行動の減少を示し、PE22-28 が抗うつ効果があることを示唆しています。 4 日間の亜慢性治療後の新規阻害摂食試験では、PE22-28 はマウスが餌ペレットを摂取するまでの潜伏期間を大幅に短縮しました。新規阻害摂食試験は、新しい環境におけるマウスの摂食意欲を評価する実験方法です。潜伏期間が短いことは、マウスの不安やうつ病に関連した行動が減少していることを示しており、PE22-28 の抗うつ効果がさらに裏付けられています。
神経新生およびシナプス形成に対する効果: わずか 4 日間の治療後、PE22-28 およびその類似体は神経新生を誘導し、G/A-PE22-28 は特に顕著な効果を示しました。神経新生はうつ病の発症と治療反応において重要な役割を果たしており、新しいニューロンの生成は神経機能と気分状態の改善に役立ちます。マウス皮質ニューロンでは、PSD-95 発現レベルの増加によって測定されるように、PE22-28 およびその誘導体もシナプス形成を増強しました。 PSD-95はシナプス後密領域に関連するタンパク質であり、発現レベルの増加はシナプスの形成と機能の強化を示し、ニューロン間の情報伝達と神経回路のリモデリングを促進します。これはうつ病の症状を改善するために非常に重要です。
作用持続時間の利点: スパディンと比較して、PE22-28 およびその類似体の作用持続時間は大幅に改善されます。 Spadin は投与後 7 時間で活性を失いますが、PE22-28 の作用持続時間は最大 23 時間に達することがあります。作用持続時間が長いということは、その生物学的効果が生体内でより長期間持続できることを意味し、投与頻度が減り、患者のコンプライアンスが向上するため、臨床治療にとって重要な実際的な意味を持つ。
PE22～28の用途
うつ病治療における応用の可能性： 抗うつ行動モデルにおけるPE22-28の優れた性能、TREK-1チャネルに対するその独特の作用機序、神経新生とシナプス形成に対するプラスの効果を考慮すると、PE22-28はうつ病治療においてSpadinに代わる可能性のある有望な分子となります。 PE22-28 の出現により、うつ病の新たな治療選択肢が提供されます。これは、次世代の抗うつ薬の開発にとって重要な方向性となっています。さらに研究開発を進め、製剤や投与方法を最適化することで、うつ病患者にとってより効果的な治療の選択肢が提供されることが期待される。
ソース
[1] Djillani A、Pietri M、Moreno S、他。短縮された Spadin 類似体は、より優れた TREK-1 阻害、生体内安定性、および抗うつ活性を示します [J]。薬理学のフロンティア、2017、8:643.DOI:10.3389/fphar.2017.00643。
研究用途のみに利用可能な製品:
