מאת Cocer Peptides 
לפני חודש
כל המאמרים ומידע המוצר המסופקים באתר אינטרנט זה מיועדים אך ורק להפצת מידע ולמטרות חינוכיות.
המוצרים המסופקים באתר זה מיועדים אך ורק למחקר במבחנה. מחקר במבחנה (בלטינית: *בזכוכית*, כלומר בכלי זכוכית) מתבצע מחוץ לגוף האדם. מוצרים אלה אינם תרופות, לא אושרו על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA), ואסור להשתמש בהם כדי למנוע, לטפל או לרפא כל מצב רפואי, מחלה או מחלה. חל איסור מוחלט על פי חוק להחדיר מוצרים אלה לגוף האדם או החיה בכל צורה שהיא.
סקירה כללית של PE22–28
PE22-28 הוא פפטיד בן 7 חומצות אמינו שתוכנן על סמך מחקר של Spadin (PE 12-28). דיכאון, הפרעה נפשית הפוגעת בכ-20% מהאוכלוסיה העולמית, מטופל כיום בתרופות נוגדות דיכאון הסובלים מבעיות כמו עיכוב בהתחלת הפעולה ותופעות לוואי קשות. Spadin מתואר כפפטיד אנדוגני בעל פעילות נוגדת דיכאון החוסם באופן ספציפי את תעלת TREK-1, אך פעילותו נעלמת תוך 7 שעות לאחר המתן. כדי לשפר את היציבות והזמינות הביולוגית של Spadin in vivo, חוקרים סקרו את האנלוגים והנגזרות שלו, חקרו את מוצרי פירוק הדם של Spadin, ובסופו של דבר עיצבו PE22-28.
איור 1 ספדין-ספציפיות אנלוגית. (A-D) PE 22-28 שימש כפפטיד המייצג לבדיקת הספציפיות של ספדין-אנלוגים לעומת ערוצי K2P אחרים, TREK-2 (A), TRAAK (B), TRESK (C) ו-TASK-1 (D).
הפעולה של PE22-28
השפעה על ערוצים TREK-1
מחקרים במבחנה באמצעות טכנולוגיית Patch-clamp על תאי hTREK-1/HEK הוכיחו כי PE22-28 מפגין סגוליות וזיקה טובים יותר לערוצי TREK-1 בהשוואה ל-Spadin. נתונים ספציפיים מראים שה-IC₅₀ של PE22-28 הוא 0.12 nM, בעוד של Spadin הוא 40-60 nM. המשמעות היא שבאותם תנאים, PE22-28 יכול לפעול על תעלת TREK-1 בצורה יעילה יותר בריכוזים נמוכים יותר, ובכך להפעיל את ההשפעות הביולוגיות שלו בצורה מדויקת יותר. המחקר גם ציין כי באותם תנאים, שינויים שונים בקצה N- או C של PE22-28 יכולים לשמור או לבטל את פעילות ערוץ TREK-1 מבלי להשפיע על הזיקה שלו לערוץ TREK-1. מנגנון רגולטורי ייחודי זה של פעילות ערוץ וזיקה מספק רמזים חשובים למחקר נוסף על מנגנון הפעולה שלו ופיתוח תרופות.
השפעות נוגדות דיכאון in vivo
אימות מודל התנהגותי: במודלים של התנהגות דיכאונית כמו מבחן השחייה הכפויה, אושרו התכונות נוגדות הדיכאון של PE22-28 ונגזרותיו. עכברים שטופלו באנלוגים של Spadin (כולל PE22-28) הראו הפחתה משמעותית בזמן חוסר התנועה. זמן אימוביליזציה הוא אינדיקטור חשוב להתנהגות דמוית דיכאון בעכברים במהלך מבחן השחייה הכפויה, והפחתה בזמן האימוביליזציה מצביעה על ירידה בהתנהגות דמוית דיכאון, מה שמצביע על כך של-PE22-28 יש השפעות נוגדות דיכאון. במבחן האכלה מעוכבת החידוש לאחר 4 ימים של טיפול תת-כרוני, PE22-28 הפחית משמעותית את תקופת החביון של עכברים לצרוך כדורי מזון. בדיקת האכלה מעוכבת חידושים היא שיטה ניסיונית להערכת נכונותם של עכברים לאכול בסביבה חדשה. תקופת חביון קצרה יותר מצביעה על מופחתת חרדה והתנהגויות הקשורות לדיכאון בעכברים, מה שמאשר עוד יותר את ההשפעות נוגדות הדיכאון של PE22-28.
השפעות על נוירוגנזה וסינפטוגנזה: לאחר 4 ימים בלבד של טיפול, PE22-28 והאנלוגים שלו גרמו לנוירוגנזה, כאשר G/A-PE22-28 הראה השפעות משמעותיות במיוחד. נוירוגנזה ממלאת תפקיד מפתח בפתוגנזה של דיכאון ותגובה לטיפול, ויצירת נוירונים חדשים מסייעת בשיפור התפקוד העצבי ומצב הרוח. בנוירונים בקליפת העכבר, PE22-28 ונגזרותיו גם שיפרו את הסינפטוגנזה, כפי שנמדד על ידי רמות ביטוי PSD-95 מוגברות. PSD-95 הוא חלבון הקשור לאזור הדחוס הפוסט-סינפטי, ורמות ביטוי מוגברות מצביעות על היווצרות ותפקוד סינפסות משופרים, מה שמקל על העברת מידע בין נוירונים ועיצוב מחדש של המעגל העצבי, שהוא בעל חשיבות משמעותית לשיפור תסמיני דיכאון.
יתרונות בזמן הפעולה: בהשוואה לספאדין, משך הפעולה של PE22-28 והאנלוגים שלו השתפר משמעותית. Spadin מאבד את פעילותו 7 שעות לאחר המתן, בעוד שמשך הפעולה של PE22-28 יכול להגיע עד 23 שעות. משך פעולה ארוך יותר פירושו שניתן לשמר את ההשפעות הביולוגיות שלו לתקופה ארוכה יותר in vivo, להפחית את תדירות המתן ולשפר את היענות המטופל, שיש לה השלכות מעשיות חשובות על הטיפול הקליני.
יישומים של PE22-28
יישומים פוטנציאליים בטיפול בדיכאון: לאור הביצועים המצוינים של PE22-28 במודלים התנהגותיים נוגדי דיכאון, מנגנון הפעולה הייחודי שלו על ערוץ TREK-1, והשפעותיו החיוביות על נוירוגנזה וסינפטוגנזה, הוא מייצג מולקולה מבטיחה עם פוטנציאל להחליף את Spadin בטיפול בדיכאון. הופעתו של PE22-28 מציעה אפשרויות טיפול חדשות לדיכאון. זה הפך לכיוון חשוב לפיתוח הדור הבא של תרופות נוגדות דיכאון. באמצעות מחקר ופיתוח נוספים, אופטימיזציה של ניסוח התרופות ושיטות הניהול שלה, היא צפויה לספק אפשרויות טיפול יעילות יותר לחולים עם דיכאון.
מָקוֹר
[1] Djillani A, Pietri M, Moreno S, et al. אנלוגים מקוצרים של Spadin מציגים עיכוב טוב יותר של TREK-1, יציבות In Vivo ופעילות נוגדת דיכאון[J]. Frontiers in Pharmacology, 2017,8:643.DOI:10.3389/fphar.2017.00643.
מוצר זמין לשימוש מחקר בלבד:
