Autor: Cocer Peptides 
1 kuu tagasi
KÕIK SELLEL VEEBISAIDIL ESITATUD ARTIKLID JA TOOTETEAVE ON AINULT TEABE LEVITAMISEKS JA HARIDUSEL.
Sellel veebisaidil pakutavad tooted on mõeldud eranditult in vitro uuringuteks. In vitro uuringud (ladina keeles *klaasis*, mis tähendab klaasnõudes) tehakse väljaspool inimkeha. Need tooted ei ole farmaatsiatooted, neid ei ole heaks kiitnud USA Toidu- ja Ravimiamet (FDA) ning neid ei tohi kasutada mis tahes haigusseisundi, haiguse või vaevuse ennetamiseks, raviks ega ravimiseks. Seadusega on rangelt keelatud viia neid tooteid inim- või loomakehasse mis tahes kujul.
Ülevaade PE22–28
PE22–28 on 7-aminohappeline peptiid, mis on loodud Spadini (PE 12–28) uurimisel. Depressiooni, psüühikahäiret, mis mõjutab ligikaudu 20% maailma elanikkonnast, ravitakse praegu antidepressantidega, mis kannatavad selliste probleemide all nagu toime hilinenud algus ja rasked kõrvaltoimed. Spadini kirjeldatakse endogeense peptiidina, millel on antidepressant ja mis blokeerib spetsiifiliselt TREK-1 kanali, kuid selle aktiivsus kaob 7 tunni jooksul pärast manustamist. Spadini stabiilsuse ja biosaadavuse suurendamiseks in vivo uurisid teadlased selle analooge ja derivaate, uurides Spadini vere lagunemisprodukte ning lõpuks kavandasid PE22-28.
Joonis 1 Spadini analoogi spetsiifilisus. (A–D) PE 22-28 kasutati tüüpilise peptiidina spadiini analoogide ja teiste K2P kanalite, TREK-2 (A), TRAAK (B), TRESK (C) ja TASK-1 (D) spetsiifilisuse testimisel.
PE22-28 tegevus
Mõju TREK-1 kanalitele
In vitro uuringud, milles kasutati hTREK-1/HEK rakkude patch-clamp tehnoloogiat, näitasid, et PE22-28-l on Spadiniga võrreldes parem spetsiifilisus ja afiinsus TREK-1 kanalite suhtes. Spetsiifilised andmed näitavad, et PE22-28 IC50 on 0,12 nM, samas kui Spadinil on 40–60 nM. See tähendab, et samadel tingimustel võib PE22-28 mõjuda TREK-1 kanalile madalamatel kontsentratsioonidel tõhusamalt, avaldades seeläbi oma bioloogilist mõju täpsemalt. Uuringus märgiti ka, et samadel tingimustel võivad PE22-28 N- või C-otsa erinevad modifikatsioonid säilitada või kõrvaldada TREK-1 kanali aktiivsust, mõjutamata selle afiinsust TREK-1 kanali suhtes. See ainulaadne kanali aktiivsuse ja afiinsuse regulatiivne mehhanism annab olulisi vihjeid selle toimemehhanismi ja ravimite väljatöötamise edasiseks uurimiseks.
Antidepressantne toime in vivo
Käitumismudeli valideerimine: depressiivse käitumise mudelites, nagu sunnitud ujumise test, kinnitati PE22-28 ja selle derivaatide antidepressandid. Spadini analoogidega (sealhulgas PE22-28) ravitud hiirtel vähenes oluliselt liikumatusaeg. Immobilisatsiooniaeg on hiirte depressiivse käitumise oluline näitaja sunnitud ujumistesti ajal ja immobiliseerimisaja vähenemine näitab depressiivse käitumise vähenemist, mis viitab sellele, et PE22-28-l on antidepressantne toime. Uudsuse inhibeeritud söötmise testis pärast 4-päevast subkroonset ravi vähendas PE22-28 märkimisväärselt hiirte toidugraanulite tarbimise latentsusperioodi. Uudsuse inhibeeritud söötmise test on eksperimentaalne meetod hiirte toiduvalmiduse hindamiseks uues keskkonnas. Lühem latentsusperiood näitab ärevuse ja depressiooniga seotud käitumise vähenemist hiirtel, kinnitades veelgi PE22-28 antidepressantset toimet.
Mõju neurogeneesile ja sünaptogeneesile: juba 4-päevase ravi järel kutsusid PE22-28 ja selle analoogid esile neurogeneesi, kusjuures G/A-PE22-28 avaldas eriti märkimisväärset mõju. Neurogenees mängib võtmerolli depressiooni ja ravivastuse patogeneesis ning uute neuronite teke aitab parandada närvifunktsiooni ja meeleolu seisundit. Hiire kortikaalsetes neuronites suurendasid PE22-28 ja selle derivaadid ka sünaptogeneesi, mõõdetuna suurenenud PSD-95 ekspressioonitasemega. PSD-95 on postsünaptilise tiheda piirkonnaga seotud valk ja suurenenud ekspressioonitasemed näitavad sünapsi moodustumise ja funktsiooni paranemist, hõlbustades teabe edastamist neuronite vahel ja närviahela ümberkujundamist, mis on depressiivsete sümptomite parandamisel olulise tähtsusega.
Eelised toime kestuses: Võrreldes Spadiniga on PE22-28 ja selle analoogide toime kestus oluliselt paranenud. Spadin kaotab oma aktiivsuse 7 tundi pärast manustamist, samas kui PE22-28 toime kestus võib ulatuda kuni 23 tunnini. Pikem toimeaeg tähendab, et selle bioloogilised toimed säilivad pikema aja jooksul in vivo, vähendades manustamissagedust ja parandades patsiendi ravisoostumust, millel on oluline praktiline mõju kliinilisele ravile.
PE22-28 rakendused
Võimalikud rakendused depressiooniravis: Arvestades PE22-28 suurepärast jõudlust antidepressantide käitumismudelites, selle ainulaadset toimemehhanismi TREK-1 kanalil ning positiivset mõju neurogeneesile ja sünaptogeneesile, on see paljulubav molekul, millel on potentsiaal asendada Spadin depressiooniravis. PE22-28 ilmumine pakub uusi depressiooni ravivõimalusi. Sellest on saanud oluline suund järgmise põlvkonna antidepressantide väljatöötamisel. Täiendava uurimis- ja arendustegevuse, ravimi koostise ja manustamismeetodite optimeerimise kaudu loodetakse pakkuda tõhusamaid ravivõimalusi depressiooniga patsientidele.
Allikas
[1] Djillani A, Pietri M, Moreno S jt. Lühendatud Spadini analoogid näitavad paremat TREK-1 inhibeerimist, in vivo stabiilsust ja antidepressantide aktiivsust[J]. Frontiers in Pharmacology, 2017,8:643.DOI:10.3389/fphar.2017.00643.
Toode on saadaval ainult uurimistööks:
