Von Cocer Peptides 
vor 1 Monat
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Übersicht über PE22–28
PE22–28 ist ein 7-Aminosäuren-Peptid, das auf der Grundlage der Forschung zu Spadin (PE 12–28) entwickelt wurde. Depressionen, eine psychische Störung, von der etwa 20 % der Weltbevölkerung betroffen sind, werden derzeit mit Antidepressiva behandelt, die unter anderem mit einem verzögerten Wirkungseintritt und schweren Nebenwirkungen einhergehen. Spadin wird als endogenes Peptid mit antidepressiver Wirkung beschrieben, das spezifisch den TREK-1-Kanal blockiert, seine Aktivität verschwindet jedoch innerhalb von 7 Stunden nach der Verabreichung. Um die Stabilität und Bioverfügbarkeit von Spadin in vivo zu verbessern, untersuchten die Forscher seine Analoga und Derivate, untersuchten die Blutabbauprodukte von Spadin und entwickelten schließlich PE22-28.
Abbildung 1 Spadin-analoge Spezifität. (A–D) PE 22-28 wurde als repräsentatives Peptid zum Testen der Spezifität von Spadin-Analoga im Vergleich zu anderen K2P-Kanälen, TREK-2 (A), TRAAK (B), TRESK (C) und TASK-1 (D), verwendet.
Die Aktion von PE22-28
Auswirkung auf TREK-1-Kanäle
In-vitro-Studien mit Patch-Clamp-Technologie an hTREK-1/HEK-Zellen zeigten, dass PE22-28 im Vergleich zu Spadin eine bessere Spezifität und Affinität für TREK-1-Kanäle aufweist. Spezifische Daten zeigen, dass der IC₅₀ von PE22-28 0,12 nM beträgt, während der von Spadin 40–60 nM beträgt. Das bedeutet, dass PE22-28 unter gleichen Bedingungen bei geringeren Konzentrationen effektiver auf den TREK-1-Kanal einwirken und dadurch seine biologischen Wirkungen gezielter entfalten kann. Die Studie stellte außerdem fest, dass unter den gleichen Bedingungen unterschiedliche Modifikationen am N- oder C-Terminus von PE22-28 die Aktivität des TREK-1-Kanals aufrechterhalten oder eliminieren können, ohne seine Affinität zum TREK-1-Kanal zu beeinträchtigen. Dieser einzigartige Regulierungsmechanismus der Kanalaktivität und -affinität liefert wichtige Hinweise für die weitere Erforschung seines Wirkmechanismus und der Arzneimittelentwicklung.
Antidepressive Wirkung in vivo
Validierung von Verhaltensmodellen: In depressiven Verhaltensmodellen wie dem Zwangsschwimmtest wurden die antidepressiven Eigenschaften von PE22-28 und seinen Derivaten bestätigt. Mit Spadin-Analoga (einschließlich PE22-28) behandelte Mäuse zeigten eine deutliche Verkürzung der Immobilitätszeit. Die Immobilisierungszeit ist ein wichtiger Indikator für depressives Verhalten bei Mäusen während des Zwangsschwimmtests, und eine Verkürzung der Immobilisierungszeit weist auf eine Abnahme des depressiven Verhaltens hin, was darauf hindeutet, dass PE22-28 antidepressive Wirkungen hat. Im Neuheitshemmungs-Fütterungstest nach 4 Tagen subchronischer Behandlung verkürzte PE22-28 die Latenzzeit der Mäuse für den Verzehr von Futterpellets deutlich. Der Neuheitshemmungstest ist eine experimentelle Methode zur Beurteilung der Fressbereitschaft von Mäusen in einer neuen Umgebung. Eine kürzere Latenzzeit deutet auf ein verringertes Angst- und Depressionsverhalten bei Mäusen hin, was die antidepressive Wirkung von PE22-28 weiter bestätigt.
Auswirkungen auf die Neurogenese und Synaptogenese: Nach nur 4 Tagen Behandlung induzierten PE22-28 und seine Analoga die Neurogenese, wobei G/A-PE22-28 besonders signifikante Wirkungen zeigte. Die Neurogenese spielt eine Schlüsselrolle bei der Pathogenese von Depressionen und dem Ansprechen auf die Behandlung, und die Bildung neuer Neuronen trägt zur Verbesserung der Nervenfunktion und des Stimmungszustands bei. In kortikalen Neuronen der Maus steigerten PE22-28 und seine Derivate auch die Synaptogenese, was durch erhöhte PSD-95-Expressionsniveaus gemessen wurde. PSD-95 ist ein Protein, das mit der postsynaptischen dichten Region assoziiert ist. Erhöhte Expressionsniveaus weisen auf eine verbesserte Synapsenbildung und -funktion hin, was die Informationsübertragung zwischen Neuronen und den Umbau neuronaler Schaltkreise erleichtert, was für die Verbesserung depressiver Symptome von erheblicher Bedeutung ist.
Vorteile in der Wirkdauer: Im Vergleich zu Spadin ist die Wirkdauer von PE22-28 und seinen Analoga deutlich verbessert. Spadin verliert seine Aktivität 7 Stunden nach der Verabreichung, während die Wirkungsdauer von PE22-28 bis zu 23 Stunden betragen kann. Eine längere Wirkungsdauer bedeutet, dass seine biologischen Wirkungen in vivo über einen längeren Zeitraum aufrechterhalten werden können, wodurch die Häufigkeit der Verabreichung verringert und die Compliance des Patienten verbessert wird, was wichtige praktische Auswirkungen auf die klinische Behandlung hat.
Anwendungen von PE22-28
Mögliche Anwendungen bei der Behandlung von Depressionen: Angesichts der hervorragenden Leistung von PE22-28 in antidepressiven Verhaltensmodellen, seines einzigartigen Wirkungsmechanismus auf den TREK-1-Kanal und seiner positiven Auswirkungen auf Neurogenese und Synaptogenese stellt es ein vielversprechendes Molekül mit dem Potenzial dar, Spadin bei der Behandlung von Depressionen zu ersetzen. Das Aufkommen von PE22-28 bietet neue Behandlungsmöglichkeiten für Depressionen. Es ist zu einer wichtigen Richtung für die Entwicklung der nächsten Generation von Antidepressiva geworden. Durch weitere Forschung und Entwicklung sowie die Optimierung der Arzneimittelformulierung und Verabreichungsmethoden wird erwartet, dass das Unternehmen wirksamere Behandlungsmöglichkeiten für Patienten mit Depressionen bietet.
Quelle
[1] Djillani A, Pietri M, Moreno S, et al. Verkürzte Spadin-Analoga zeigen eine bessere TREK-1-Hemmung, In-vivo-Stabilität und antidepressive Aktivität[J]. Frontiers in Pharmacology, 2017,8:643.DOI:10.3389/fphar.2017.00643.
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