Przez Cocer Peptides 
1 miesiąc temu
WSZYSTKIE ARTYKUŁY I INFORMACJE O PRODUKTACH ZNAJDUJĄCE SIĘ NA TEJ STRONIE INTERNETOWEJ SŁUŻĄ WYŁĄCZNIE DO ROZPOZNAWANIA INFORMACJI I CELÓW EDUKACYJNYCH.
Produkty udostępniane na tej stronie przeznaczone są wyłącznie do badań in vitro. Badania in vitro (łac. *w szkle*, czyli w wyrobach szklanych) przeprowadzane są poza organizmem człowieka. Produkty te nie są środkami farmaceutycznymi, nie zostały zatwierdzone przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) i nie wolno ich stosować w celu zapobiegania, leczenia lub leczenia jakichkolwiek schorzeń, chorób lub dolegliwości. Przepisy prawa surowo zabraniają wprowadzania tych produktów do organizmu człowieka lub zwierzęcia w jakiejkolwiek formie.
Przegląd PE22–28
PE22–28 to 7-aminokwasowy peptyd opracowany na podstawie badań nad Spadinem (PE 12–28). Depresję, zaburzenie psychiczne dotykające około 20% światowej populacji, leczy się obecnie lekami przeciwdepresyjnymi, których przyczyną są opóźnione rozpoczęcie działania i poważne skutki uboczne. Spadin jest opisywany jako endogenny peptyd o działaniu przeciwdepresyjnym, który specyficznie blokuje kanał TREK-1, ale jego aktywność zanika w ciągu 7 godzin po podaniu. Aby zwiększyć stabilność i biodostępność Spadinu in vivo, naukowcy zbadali jego analogi i pochodne, badając produkty degradacji Spadinu we krwi i ostatecznie opracowali PE22-28.
Rycina 1. Specyficzność analogu Spadina. (A – D) PE 22-28 zastosowano jako reprezentatywny peptyd do testowania specyficzności analogów spadyny w porównaniu z innymi kanałami K2P, TREK-2 (A), TRAAK (B), TRESK (C) i TASK-1 (D).
Działanie PE22-28
Wpływ na kanały TREK-1
Badania in vitro z zastosowaniem technologii patch-clamp na komórkach hTREK-1/HEK wykazały, że PE22-28 wykazuje lepszą specyficzność i powinowactwo do kanałów TREK-1 w porównaniu ze Spadinem. Konkretne dane pokazują, że IC₅₀ PE22-28 wynosi 0,12 nM, podczas gdy Spadin wynosi 40–60 nM. Oznacza to, że w tych samych warunkach PE22-28 może skuteczniej oddziaływać na kanał TREK-1 przy niższych stężeniach, tym samym precyzyjniej wywierając swoje działanie biologiczne. W badaniu zauważono również, że w tych samych warunkach różne modyfikacje na końcu N lub C PE22-28 mogą utrzymać lub wyeliminować aktywność kanału TREK-1 bez wpływu na jego powinowactwo do kanału TREK-1. Ten unikalny mechanizm regulacyjny aktywności i powinowactwa kanałów dostarcza ważnych wskazówek do dalszych badań nad mechanizmem działania i opracowywaniem leków.
Działanie przeciwdepresyjne in vivo
Walidacja modelu behawioralnego: W modelach zachowań depresyjnych, takich jak test wymuszonego pływania, potwierdzono właściwości przeciwdepresyjne PE22-28 i jego pochodnych. Myszy leczone analogami Spadinu (w tym PE22-28) wykazywały znaczące skrócenie czasu bezruchu. Czas unieruchomienia jest ważnym wskaźnikiem zachowania depresyjnego u myszy podczas testu wymuszonego pływania, a skrócenie czasu unieruchomienia wskazuje na zmniejszenie zachowań przypominających depresję, co sugeruje, że PE22-28 ma działanie przeciwdepresyjne. W teście karmienia z inhibitorem nowości po 4 dniach leczenia podprzewlekłego, PE22-28 znacząco skrócił okres utajenia przyjmowania przez myszy granulatu żywności. Test karmienia hamowanego nowością to eksperymentalna metoda oceny chęci myszy do jedzenia w nowym środowisku. Krótszy okres utajenia wskazuje na zmniejszenie zachowań związanych z lękiem i depresją u myszy, co dodatkowo potwierdza przeciwdepresyjne działanie PE22-28.
Wpływ na neurogenezę i synaptogenezę: Już po 4 dniach leczenia PE22-28 i jego analogi indukowały neurogenezę, przy czym G/A-PE22-28 wykazał szczególnie znaczące efekty. Neurogeneza odgrywa kluczową rolę w patogenezie depresji i odpowiedzi na leczenie, a wytwarzanie nowych neuronów pomaga poprawić funkcjonowanie układu nerwowego i stan nastroju. W neuronach korowych myszy PE22-28 i jego pochodne również nasilały synaptogenezę, co mierzono poprzez zwiększone poziomy ekspresji PSD-95. PSD-95 jest białkiem związanym z gęstym regionem postsynaptycznym, a zwiększony poziom ekspresji wskazuje na wzmożone tworzenie i funkcjonowanie synaps, ułatwiając przekazywanie informacji między neuronami i przebudowę obwodów nerwowych, co ma istotne znaczenie dla złagodzenia objawów depresyjnych.
Zalety w zakresie czasu działania: W porównaniu do Spadinu, czas działania PE22-28 i jego analogów jest znacznie dłuższy. Spadin traci swoją aktywność po 7 godzinach od podania, natomiast czas działania PE22-28 może sięgać nawet 23 godzin. Dłuższy czas działania oznacza, że jego efekty biologiczne mogą utrzymać się przez dłuższy czas in vivo, zmniejszając częstotliwość podawania i poprawiając przestrzeganie zaleceń przez pacjenta, co ma ważne implikacje praktyczne dla leczenia klinicznego.
Zastosowania PE22-28
Potencjalne zastosowania w leczeniu depresji: Biorąc pod uwagę doskonałe działanie PE22-28 w antydepresyjnych modelach behawioralnych, jego unikalny mechanizm działania na kanał TREK-1 oraz jego pozytywny wpływ na neurogenezę i synaptogenezę, stanowi on obiecującą cząsteczkę z potencjałem do zastąpienia Spadinu w leczeniu depresji. Pojawienie się PE22-28 oferuje nowe możliwości leczenia depresji. Stało się to ważnym kierunkiem rozwoju kolejnej generacji leków przeciwdepresyjnych. Oczekuje się, że dzięki dalszym badaniom i rozwojowi, optymalizacji formuły leków i metod podawania, zapewnione zostaną skuteczniejsze możliwości leczenia pacjentów z depresją.
Źródło
[1] Djillani A, Pietri M, Moreno S i in. Skrócone analogi spadyny wykazują lepsze hamowanie TREK-1, stabilność in vivo i działanie przeciwdepresyjne [J]. Frontiers in Pharmacology, 2017,8:643.DOI:10.3389/fphar.2017.00643.
Produkt dostępny wyłącznie do celów badawczych:
