Por Cocer Peptides 
há 1 mês
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Visão geral do PE22–28
PE22–28 é um peptídeo de 7 aminoácidos desenvolvido com base na pesquisa em Spadin (PE 12–28). A depressão, um transtorno mental que afeta aproximadamente 20% da população global, é atualmente tratada com antidepressivos que apresentam problemas como atraso no início de ação e efeitos colaterais graves. Spadin é descrito como um peptídeo endógeno com atividade antidepressiva que bloqueia especificamente o canal TREK-1, mas sua atividade desaparece 7 horas após a administração. Para melhorar a estabilidade e a biodisponibilidade do Spadin in vivo, os pesquisadores examinaram seus análogos e derivados, estudando os produtos de degradação do sangue do Spadin e, por fim, desenvolveram o PE22-28.
Figura 1 Especificidade do análogo de Spadin. (A – D) PE 22-28 foi usado como peptídeo representativo para testar a especificidade de análogos de espadina versus outros canais K2P, TREK-2 (A), TRAAK (B), TRESK (C) e TASK-1 (D).
A ação do PE22-28
Efeito nos canais TREK-1
Estudos in vitro utilizando tecnologia patch-clamp em células hTREK-1/HEK demonstraram que PE22-28 apresenta melhor especificidade e afinidade para canais TREK-1 em comparação com Spadin. Dados específicos mostram que o IC₅₀ de PE22-28 é 0,12 nM, enquanto o de Spadin é 40–60 nM. Isto significa que, nas mesmas condições, o PE22-28 pode atuar no canal TREK-1 de forma mais eficaz em concentrações mais baixas, exercendo assim os seus efeitos biológicos com mais precisão. O estudo também observou que, nas mesmas condições, diferentes modificações no terminal N ou C do PE22-28 podem manter ou eliminar a atividade do canal TREK-1 sem afetar sua afinidade pelo canal TREK-1. Este mecanismo regulador único da atividade e afinidade do canal fornece pistas importantes para futuras pesquisas sobre seu mecanismo de ação e desenvolvimento de medicamentos.
Efeitos antidepressivos in vivo
Validação do modelo comportamental: Em modelos de comportamento depressivo, como o teste de natação forçada, foram confirmadas as propriedades antidepressivas do PE22-28 e seus derivados. Os ratos tratados com análogos Spadin (incluindo PE22-28) exibiram uma redução significativa no tempo de imobilidade. O tempo de imobilização é um importante indicador do comportamento depressivo em camundongos durante o teste de natação forçada, e uma redução no tempo de imobilização indica uma diminuição no comportamento depressivo, sugerindo que o PE22-28 tem efeitos antidepressivos. No teste de alimentação inibida pela novidade após 4 dias de tratamento subcrônico, o PE22-28 reduziu significativamente o período de latência para os ratos consumirem pellets de alimentos. O teste de alimentação inibida pela novidade é um método experimental para avaliar a disposição dos ratos em comer em um novo ambiente. Um período de latência mais curto indica redução de comportamentos relacionados à ansiedade e à depressão em camundongos, confirmando ainda mais os efeitos antidepressivos do PE22-28.
Efeitos na neurogênese e na sinaptogênese: Após apenas 4 dias de tratamento, o PE22-28 e seus análogos induziram a neurogênese, com o G/A-PE22-28 apresentando efeitos particularmente significativos. A neurogênese desempenha um papel fundamental na patogênese da depressão e na resposta ao tratamento, e a geração de novos neurônios ajuda a melhorar a função neural e o estado de humor. Em neurônios corticais de camundongos, o PE22-28 e seus derivados também melhoraram a sinaptogênese, conforme medido pelo aumento dos níveis de expressão de PSD-95. PSD-95 é uma proteína associada à região densa pós-sináptica, e níveis aumentados de expressão indicam melhor formação e função de sinapses, facilitando a transmissão de informações entre neurônios e remodelação do circuito neural, o que é de significativa importância para melhorar os sintomas depressivos.
Vantagens na duração da ação: Comparado ao Spadin, a duração da ação do PE22-28 e seus análogos é significativamente melhorada. Spadin perde atividade 7 horas após a administração, enquanto a duração de ação do PE22-28 pode chegar até 23 horas. Uma duração de ação mais longa significa que os seus efeitos biológicos podem ser sustentados por um período mais longo in vivo, reduzindo a frequência de administração e melhorando a adesão do paciente, o que tem implicações práticas importantes para o tratamento clínico.
Aplicações de PE22-28
Aplicações potenciais no tratamento da depressão: Dado o excelente desempenho do PE22-28 em modelos comportamentais antidepressivos, o seu mecanismo de ação único no canal TREK-1 e os seus efeitos positivos na neurogénese e na sinaptogénese, representa uma molécula promissora com potencial para substituir Spadin no tratamento da depressão. O surgimento do PE22-28 oferece novas opções de tratamento para a depressão. Tornou-se uma direção importante para o desenvolvimento da próxima geração de medicamentos antidepressivos. Através de mais pesquisa e desenvolvimento, otimizando a formulação de medicamentos e métodos de administração, espera-se fornecer opções de tratamento mais eficazes para pacientes com depressão.
Fonte
[1] Djillani A, Pietri M, Moreno S, et al. Análogos de Spadin encurtados apresentam melhor inibição de TREK-1, estabilidade in vivo e atividade antidepressiva[J]. Fronteiras em Farmacologia, 2017,8:643.DOI:10.3389/fphar.2017.00643.
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