Di Cocer Peptidi 
1 mese fa
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Panoramica di PE22–28
PE22–28 è un peptide di 7 aminoacidi progettato sulla base della ricerca su Spadin (PE 12–28). La depressione, un disturbo mentale che colpisce circa il 20% della popolazione mondiale, è attualmente trattata con antidepressivi che presentano problemi quali un ritardo nell’azione e gravi effetti collaterali. Spadin è descritto come un peptide endogeno con attività antidepressiva che blocca specificamente il canale TREK-1, ma la sua attività scompare entro 7 ore dalla somministrazione. Per migliorare la stabilità e la biodisponibilità di Spadin in vivo, i ricercatori hanno esaminato i suoi analoghi e derivati, studiando i prodotti di degradazione del sangue di Spadin e, infine, hanno progettato PE22-28.
Figura 1 Specificità dell'analogo di Spadin. (A–D) PE 22-28 è stato utilizzato come peptide rappresentativo per testare la specificità degli analoghi della spadina rispetto ad altri canali K2P, TREK-2 (A), TRAAK (B), TRESK (C) e TASK-1 (D).
L'azione di PE22-28
Effetto sui canali TREK-1
Studi in vitro utilizzando la tecnologia patch-clamp su cellule hTREK-1/HEK hanno dimostrato che PE22-28 presenta una migliore specificità e affinità per i canali TREK-1 rispetto a Spadin. Dati specifici mostrano che l'IC₅₀ di PE22-28 è 0,12 nM, mentre quello di Spadin è 40–60 nM. Ciò significa che alle stesse condizioni, PE22-28 può agire sul canale TREK-1 in modo più efficace a concentrazioni più basse, esercitando così i suoi effetti biologici in modo più preciso. Lo studio ha inoltre osservato che, nelle stesse condizioni, diverse modifiche all'estremità N o C del PE22-28 possono mantenere o eliminare l'attività del canale TREK-1 senza influenzare la sua affinità per il canale TREK-1. Questo esclusivo meccanismo di regolamentazione dell'attività e dell'affinità del canale fornisce importanti indizi per ulteriori ricerche sul suo meccanismo d'azione e sullo sviluppo del farmaco.
Effetti antidepressivi in vivo
Convalida del modello comportamentale: nei modelli di comportamento depressivo come il test del nuoto forzato, sono state confermate le proprietà antidepressive del PE22-28 e dei suoi derivati. I topi trattati con analoghi di Spadin (incluso PE22-28) hanno mostrato una significativa riduzione del tempo di immobilità. Il tempo di immobilizzazione è un indicatore importante del comportamento di tipo depressivo nei topi durante il test di nuoto forzato e una riduzione del tempo di immobilizzazione indica una diminuzione del comportamento di tipo depressivo, suggerendo che PE22-28 ha effetti antidepressivi. Nel test di alimentazione inibito dalla novità dopo 4 giorni di trattamento subcronico, PE22-28 ha ridotto significativamente il periodo di latenza durante il quale i topi consumano pellet di cibo. Il test di alimentazione con inibizione della novità è un metodo sperimentale per valutare la volontà dei topi di mangiare in un nuovo ambiente. Un periodo di latenza più breve indica una riduzione dei comportamenti legati all’ansia e alla depressione nei topi, confermando ulteriormente gli effetti antidepressivi del PE22-28.
Effetti sulla neurogenesi e sulla sinaptogenesi: dopo soli 4 giorni di trattamento, PE22-28 e i suoi analoghi hanno indotto la neurogenesi, con G/A-PE22-28 che ha mostrato effetti particolarmente significativi. La neurogenesi gioca un ruolo chiave nella patogenesi della depressione e nella risposta al trattamento, e la generazione di nuovi neuroni aiuta a migliorare la funzione neurale e lo stato dell’umore. Nei neuroni corticali del topo, PE22-28 e i suoi derivati hanno anche migliorato la sinaptogenesi, come misurato dall’aumento dei livelli di espressione di PSD-95. PSD-95 è una proteina associata alla regione densa postsinaptica e livelli di espressione aumentati indicano una migliore formazione e funzione delle sinapsi, facilitando la trasmissione di informazioni tra i neuroni e il rimodellamento dei circuiti neurali, che è di significativa importanza per il miglioramento dei sintomi depressivi.
Vantaggi nella durata d'azione: Rispetto a Spadin, la durata d'azione del PE22-28 e dei suoi analoghi è notevolmente migliorata. Spadin perde la sua attività 7 ore dopo la somministrazione, mentre la durata d'azione del PE22-28 può arrivare fino a 23 ore. Una durata d’azione più lunga significa che i suoi effetti biologici possono essere sostenuti per un periodo più lungo in vivo, riducendo la frequenza di somministrazione e migliorando la compliance del paziente, il che ha importanti implicazioni pratiche per il trattamento clinico.
Applicazioni di PE22-28
Potenziali applicazioni nel trattamento della depressione: date le eccellenti prestazioni di PE22-28 nei modelli comportamentali antidepressivi, il suo meccanismo d'azione unico sul canale TREK-1 e i suoi effetti positivi sulla neurogenesi e sulla sinaptogenesi, rappresenta una molecola promettente con il potenziale per sostituire Spadin nel trattamento della depressione. L’emergere del PE22-28 offre nuove opzioni di trattamento per la depressione. È diventata una direzione importante per lo sviluppo della prossima generazione di farmaci antidepressivi. Attraverso ulteriori attività di ricerca e sviluppo, ottimizzando la formulazione dei farmaci e i metodi di somministrazione, si prevede che fornirà opzioni terapeutiche più efficaci per i pazienti affetti da depressione.
Fonte
[1] Djillani A, Pietri M, Moreno S, et al. Gli analoghi di Spadin accorciati mostrano una migliore inibizione di TREK-1, stabilità in vivo e attività antidepressiva[J]. Frontiers in Pharmacology, 2017,8:643.DOI:10.3389/fphar.2017.00643.
Prodotto disponibile solo per uso di ricerca:
