|
1 kits (10 flessies)
| Hoeveelheid: | |
|---|---|
▎ GLP-1-struktuur
Bron: PubChem |
Volgorde: His-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys (Aeea-Aeea-γ-glu-oktadekaandioïes)-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Arg-Gly-Arg-Gly-OH Molekulêre Formule: C 187H 291N 45O59 Molekulêre gewig: 4114 g/mol CAS-nommer: 910463-68-2 PubChem CID: 56843331 Sinonieme: Rybelsus; Ozempies; Wegovy |
▎ GLP-1 Navorsing
Wat is die navorsingsagtergrond van GLP-1?
GLP-1 is 'n menslike glukagon-agtige peptied-1 (GLP-1) analoog, wat behoort aan die klas van GLP-1 reseptor agonis dwelms. GLP-1 is 'n natuurlik voorkomende hormoon wat deur dermselle afgeskei word na eet, wat insulienafskeiding bevorder en glukagonafskeiding inhibeer om bloedglukosevlakke te reguleer. Die ontwikkeling van GLP-1 het ontstaan uit in-diepte navorsing oor die fisiologiese funksies van GLP-1. GLP-1 het 'n kort halfleeftyd in die liggaam, ongeveer 1-2 minute, aangesien dit maklik deur dipeptidielpeptidase-4 (DPP-4) ensieme in die liggaam afgebreek word. Om hierdie beperking te oorkom, het wetenskaplikes die struktuur van GLP-1 gewysig, spesifieke aminosuurvervangings ingestel en beskermende groepe bygevoeg om die weerstand daarvan teen DPP-4-ensieme te verbeter en sodoende die duur van werking in die liggaam te verleng [1] . In die struktuur van GLP-1 word die alanien by posisie 8 vervang deur α-aminoisobotersuur (Aib), wat nie net die stabiliteit van die geneesmiddel verbeter nie, maar ook die bindingskrag daarvan met GLP-1-reseptore verbeter [2] . ’n Unieke vetsuur-syketting word by die C-terminus van GLP-1 gevoeg, wat via γ-glutamien aan ’n lisienresidu gekoppel is, wat die middel se halfleeftyd verder verleng en dit toelaat om een keer per week ingespuit te word of een keer per dag mondelings geneem te word [1] . GLP-1 is aanvanklik ontwikkel op grond van navorsing en modifikasie van natuurlike GLP-1, met die doel om 'n meer effektiewe behandeling vir pasiënte met tipe 2-diabetes te verskaf [1, 2] . Deur hierdie strukturele optimaliserings behou GLP-1 nie net die fisiologiese aktiwiteit van GLP-1 nie, maar verbeter ook sy farmakokinetiese eienskappe aansienlik, en word 'n langwerkende GLP-1 reseptor agonis van belangrike kliniese waarde. Die ontwikkeling van GLP-1 is 'n belangrike prestasie, wat nuwe behandelingsopsies vir pasiënte met tipe 2-diabetes bring. Deur die struktuur van natuurlike GLP-1 te optimaliseer, oorkom dit die beperking van sy kort halfleeftyd en verbeter die geneesmiddel se stabiliteit en werkingsduur.
Wat is die werkingsmeganisme van GLP-1?
GLP-1 is 'n langwerkende glukagon-agtige peptied-1 (GLP-1) reseptoragonis, en sy werkingsmeganisme word hoofsaaklik deur die volgende aspekte bereik:
Bloedglukose regulering:
GLP-1 is 'n nuwe GLP-1 reseptor agonis (GLP-1RA). Sy primêre meganisme is om voedseldrange te bekamp deur eetlus te inhibeer, die voorkeur vir hoë-vet kosse te verminder en die hipotalamus-voedingsentrum te moduleer om voedselinname te verminder. Dit verhoog ook versadiging, vertraag maaglediging, en verminder gastroïntestinale beweeglikheid, waardeur gewigsverlies behaal word. Hierdie gewigsvermindering verhoog insuliensensitiwiteit en help om bloedglukosevlakke te reguleer [3] . GLP-1 veroorsaak gewigsverlies by knaagdiere deur verspreide neurale weë. Studies toon dat dit op die breinstam, septale kern en hipotalamus inwerk, maar nie die bloed-breinversperring oorsteek nie. In plaas daarvan is dit in wisselwerking met die brein deur omtrekventrikulêre organe en ventrikulêre-proksimale areas. GLP-1 aktiveer c-Fos in tien breinstreke, insluitend agterbreingebiede wat direk geteiken word en sekondêre streke soos die laterale parabragiale kern sonder direkte GLP-1R-interaksie. Outomatiese ontledings dui daarop dat aktivering laterale parabrachiale kernneurone behels wat maaltydbeëindiging beheer, en sodoende bloedglukose reguleer [4] .
Gastroïntestinale regulering:
GLP-1 werk op GLP-1 reseptore in die ingewande, deur die vagus senuweebaan te gebruik om gastroïntestinale motiliteit te moduleer. Dit onderdruk antrale sametrekkings, versterk pyloriese sfinkterspanning, en verleng maagvoedselretensie, vertraag duodenale toegang en voorkom postprandiale bloedglukosepunte, wat lei tot meer stabiele vlakke [5] . Daarbenewens beïnvloed GLP-1 sentrale GLP-1 reseptore, veral in die hipotalamus boogvormige en paraventrikulêre kerne. Dit inhibeer eetlusstimulerende faktore soos neuropeptied Y (NPY) en agouti-verwante proteïen (AgRP), terwyl proopiomelanokortien (POMC) neurone geaktiveer word om alfa-melanosiet-stimulerende hormoon (α-MSH) afskeiding te bevorder [5] . Hierdie aksies veroorsaak versadiging, verminder honger en verminder voedselinname, help gewigsbestuur en verbeter indirek bloedglukosebeheer.
Kardiovaskulêre beskerming:
GLP-1 bevorder die vrystelling van stikstofoksied (NO) en ander vasodilators vanaf vaskulêre endoteelselle, wat vasodilatasie en bloedvloei verbeter. Dit inhibeer ook inflammasie en oksidatiewe stres, wat endoteelskade en risiko vir aterosklerose verminder. Deur eetlus en voedselinname te beperk, help dit gewigsverlies, verbeter lipieddiabetes, verlaag trigliseriede en lae-digtheid lipoproteïen cholesterol (LDL-C), en verhoog hoë-digtheid lipoproteïen cholesterol (HDL-C). Boonop kan dit bloeddruk bevoordeel deur nierhemodinamika en neuro-endokriene funksie te moduleer, hipertensierisiko te verlaag en kardiovaskulêre siekte risikofaktore te verminder [6] .
GLP-1 en transkripsieregulering van WAT na BAT-omskakeling en BAT-aktivering.
Bron: PubMed [13]
Sleutel eksperimente en navorsing
In terme van chemiese struktuur ontwerp en optimalisering, tydens die ontwerp van GLP-1, is 'n metode van omkeerbare binding aan albumien aangeneem om die werkingsduur van die geneesmiddel te verleng. Deur die optimale kombinasie van vetsure en skakelaars te bepaal, is die bindingskapasiteit aan albumien gemaksimeer terwyl die doeltreffendheid op die GLP-1-reseptor (GLP-1R) gehandhaaf is (Knudsen LB, 2019).
Wat geneesmiddeltoediening betref, het GLP-1 uitstekende gewigsverlieseffekte. GLP-1 is 'n glukagon-agtige peptied-1 reseptor agonis (GLP-1 RA) met 'n lang eliminasie halfleeftyd, wat weeklikse subkutane inspuiting moontlik maak. Die effek van gewigsverlies is merkwaardig. In pasiënte met tipe 2-diabetes (T2DM), lyk weeklikse onderhuidse inspuiting van GLP-1 meer effektief vir gewigsverlies as ander weeklikse GLP-1RA's. In 'n fase II dosisbevindingsproef vir vetsugtige pasiënte sonder T2DM, was een-daagse subkutane inspuiting van GLP-1 meer effektief vir gewigsverlies as placebo en een keer-daaglikse 3.0mg liraglutied. Die gewigsverlies wat deur GLP-1 in hierdie studie veroorsaak is, het die standaard vir anti-vetsugmiddels oorskry wat deur die Europese Medisyne-agentskap (EMA) en die Amerikaanse voedsel- en dwelmadministrasie (FDA) gestel is, met geen veiligheidskwessies nie, wat aandui dat een keer-daaglikse onderhuidse inspuiting van GLP-1 die potensiaal het om 'n toekomstige gewigsverliesmiddel te wees [7] .
GLP-1 kan hartfunksie verbeter en word gebruik vir die behandeling van kardiovaskulêre siektes. Die resultate van die STEP-HFpEF-proef is aangekondig, waarin hoë dosis antidiabetiese glukagon-agtige peptied 1 agonis GLP-1 simptome van hartversaking met bewaarde uitwerpfraksie (HFpEF) aansienlik verbeter het en N-terminale pro-B-tipe natriuretiese peptied (NT-proBNP) vlakke verminder het. Die studie het die effek van akute GLP-1-behandeling op geïsoleerde menslike regterboezem-trabekulae getoets en bevind dat GLP-1 die spanning van menslike boezem-trabekulae met meer as drie keer op 'n dosisafhanklike wyse verhoog het, sonder om die neiging tot aritmieë te verhoog. Hierdie effek is heel waarskynlik as gevolg van verhoogde sarkoplasmiese retikulum Ca2+ opname. Hoë dosis GLP-1 behandeling by hartversaking pasiënte kan boezemfunksie verbeter en sodoende simptome verlig [8] .
GLP-1 word bestudeer vir die behandeling van nie-alkoholiese steatohepatitis (NASH). Die rasionele ontwerp daarvan het groot bydraes gelewer tot die verbetering van bloedglukosebeheer, gewig, bloeddruk, lipiede, β-selfunksie en die kardiovaskulêre stelsel by pasiënte met tipe 2-diabetes. Boonop kan die ontwikkeling van 'n mondelinge formulering van GLP-1 addisionele voordele vir pasiënte bied in terme van behandelingsnakoming [9] .
Verskille in gewigsverlies-effekte van GLP-1 oor populasies
Gewigsverlies-effekte by volwassenes met bestaande kardiovaskulêre siekte, oorgewig of vetsug sonder diabetes:
In die SELECT kardiovaskulêre uitkomste-proef het GLP-1 groot nadelige kardiovaskulêre gebeure (MACE) met 20% verminder in 17 604 volwassenes met bestaande kardiovaskulêre siekte, oorgewig of vetsug, en geen diabetes nie [10] . In hierdie voorafgespesifiseerde analise het navorsers die uitwerking van GLP-1 op gewig, antropometriese uitkomste, veiligheid en verdraagsaamheid deur basislyn liggaamsmassa-indeks (BMI) ondersoek. Pasiënte wat GLP-1 ontvang het, het oor 65 weke volgehoue gewigsverlies ervaar, wat tot 4 jaar voortgeduur het. Op 208 weke het GLP-1 gelei tot aansienlik groter gemiddelde afnames in gewig (-10.2%), middellyf-omtrek (-7.7 cm) en middellyf-tot-hoogte-verhouding (-6.9%) in vergelyking met placebo (onderskeidelik -1.5%, -1.3 cm en -1.0%; alle vergelykings was statisties betekenisvol en vroulike gewigsverliese was statisties betekenisvol en Clinies betekenisvol. etnisiteite, liggaamstipes en streke was geassosieer met minder ernstige nadelige gebeurtenisse. Vir elke BMI-kategorie (<30, 30 tot <35, 35 tot <40, en ≥40 kg/m²), het GLP-1 laer ernstige nadelige gebeurtenisse gehad (gebeurtenisse per 100 persoon-jaar: 3,5, 4, 5, 4, 5, 4, 4, 40 en 40 kg/m⊃2). 47.06 teenoor 50.48, 49.66, 52.73 en 60.85 vir placebo GLP-1 is gekoppel aan verhoogde proefproduk-stakingsyfers, wat gestyg het met dalende BMI-kategorieë. 4 jaar.
Gewigsverlieseffekte by vetsugtige of oorgewig individue sonder diabetes:
'n Sistematiese oorsig het die doeltreffendheid en veiligheid van GLP-1 in vetsugtige of oorgewig individue sonder diabetes geëvalueer [11] . Hierdie oorsig het resultate van verskeie kliniese proewe gesintetiseer, wat die impak van GLP-1 op gewigsverlies, metaboliese parameters en algehele gesondheidsuitkomste beklemtoon. Bevindinge het aangedui dat GLP-1 geassosieer word met beduidende gewigsverlies en verbeterings in vetsugverwante gesondheidsstatistieke, wat die potensiaal daarvan as 'n waardevolle behandelingsopsie vir vetsugtige pasiënte voorstel.
Gewigsverlieseffekte by nie-diabetiese pasiënte (bewyse van veelvuldige RCT's):
Vier gerandomiseerde beheerde proewe (RCT's) wat pasiënte met basislyngewigte van 96-105 kg betrek het, het weeklikse 2.4 mg subkutane GLP-1 plus lewenstylintervensies (berading, dieet, fisiese aktiwiteit) vir gewigsverlies geëvalueer [12] . Een RCT in nie-diabetiese pasiënte (N = 1 961) het 'n gemiddelde gewigsverlies van 15% (15 kg) teenoor 2% (3 kg) gerapporteer met placebo na 68 weke (statisties betekenisvol). Die proporsie pasiënte wat ≥5% gewigsverlies behaal het, was 86% vs. 32% (getal benodig om [NNT] = 2) te behandel, en ≥10% gewigsverlies was 69% vs. 12% (NNT = 2). Gewigsverlies het teen ~60 weke geplat. Gastroïntestinale nadelige gebeurtenisse (AE's) het voorgekom in 74% vs. 48% (getal wat nodig is om te benadeel [NNH] = 3). Staking as gevolg van AE'e was 7% vs. 3% (NNH = 25). Soortgelyke resultate is waargeneem in 'n ander RCT met intensiewe leefstylintervensie (N = 611): GLP-1 het 16% (17 kg) versus 6% (6 kg) gewigsverlies geïnduseer. In 'n dosis-eksplorasie RCT in nie-diabetiese pasiënte (N = 1 210), weeklikse 2,4 mg GLP-1, 1,0 mg GLP-1, of placebo het gemiddelde gewigsverliese van 10%, 7% en 3% na 68 weke opgelewer. Proporsies wat ≥5% gewigsverlies behaal het, was 69% (2.4 mg), 57% (1.0 mg) en 29% (plasebo). Vir 2.4 mg vs. 1.0 mg, NNT = 9. AE-profiele was soortgelyk oor dosisse. In 'n gewig-instandhoudings-RCT (N = 803), het nie-diabetiese deelnemers weekliks 2.4 mg GLP-1 vir 20 weke ontvang, en is daarna gerandomiseer om GLP-1 voort te sit of na placebo oor te skakel. Na 48 weke het voortgesette GLP-1-gebruikers 8% verloor teenoor placebo-gebruikers met 7%.
Ter opsomming, GLP-1 is 'n GLP-1 reseptor agonis met multi-domein toedieningswaarde. In diabetesbehandeling bind dit aan GLP-1-reseptore om insulienafskeiding te bevorder en glukagonvrystelling te inhibeer, wat bloedglukosevlakke effektief beheer en 'n beduidende behandelingsopsie vir pasiënte met tipe 2-diabetes bied. Op die gebied van vetsugbehandeling kan GLP-1 energie-inname aansienlik verminder deur meganismes soos sentrale eetlusonderdrukking en vertraagde maaglediging, wat vetsugtige pasiënte help om gewig te verloor en hul metaboliese status te verbeter. GLP-1 toon ook potensiële toepassingsvooruitsigte in die voorkoming en behandeling van kardiovaskulêre siektes, en die verbetering van kardiovaskulêre risikofaktore bied 'n nuwe benadering om die voorkoms van kardiovaskulêre gebeure te verminder. Die opkoms van GLP-1 verryk nie net die behandelingsmetodes vir verwante siektes nie, maar bring ook nuwe hoop vir die verbetering van pasiënte se lewenskwaliteit en gesondheid.
Oor die skrywer
Die bogenoemde materiaal word almal deur Cocer Peptides nagevors, geredigeer en saamgestel.
Skrywer van wetenskaplike tydskrif
Hegner P is 'n navorser aan die Universiteit van Regensburg. Sy werk strek oor chemie, kardiovaskulêre stelsel en kardiologie. In Chemie ondersoek hy reaksies wat verband hou met kardiovaskulêre gesondheid. In kardiovaskulêre sisteem-studies ondersoek hy hart- en vatfunksies en soek terapeutiese insigte. Sy Kardiologie-navorsing fokus op die voorkoming, diagnose en behandeling van hartsiektes.
Hegner se bydraes is betekenisvol. Sy chemiese insigte het nuwe kardiovaskulêre geneesmiddelontwikkeling aangespoor. Sy werk oor hart- en vatmeganismes het begrip van kardiovaskulêre siektes verbeter. Klinies het sy navorsing hartsiektesbestuur verbeter, wat die standaarde van pasiëntsorg verhoog het. In die algemeen verryk Hegner se multidissiplinêre benadering kardiovaskulêre medisyne, wat hoop bied vir verminderde siektelas en beter pasiëntuitkomste. Hegner P word gelys in die verwysing van aanhaling [8].
