GLP-1 5 מ'ג

▎ מבנה GLP-1

מקור: PubChem

רצף: His-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys (Aeea-Aeea-γ-glu-octadecanedioic)-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Arg-Gly-Arg-Gly-OH נוסחה מולקולרית: C 187H 291N 45O59 משקל מולקולרי: 4114 גרם/מול מספר CAS: 910463-68-2 PubChem CID: 56843331 מילים נרדפות: ריבלסוס; אוזמפיק; וגובי

▎ מחקר GLP-1

מהו הרקע המחקרי של GLP-1?

GLP-1 הוא אנלוג של פפטיד-1 (GLP-1) דמוי-גלוקגון אנושי, השייך לקבוצת התרופות האגוניסטים לקולטן GLP-1. GLP-1 הוא הורמון טבעי המופרש על ידי תאי המעי לאחר אכילה, המעודד הפרשת אינסולין ומעכב הפרשת גלוקגון כדי לווסת את רמות הגלוקוז בדם. הפיתוח של GLP-1 מקורו במחקר מעמיק על התפקודים הפיזיולוגיים של GLP-1. ל-GLP-1 זמן מחצית חיים קצר בגוף, כ-1-2 דקות, מכיוון שהוא מתפרק בקלות על ידי אנזימים דיפפטידיל פפטידאז-4 (DPP-4) בגוף. כדי להתגבר על מגבלה זו, מדענים שינו את המבנה של GLP-1, הכניסו תחליפי חומצות אמינו ספציפיות והוסיפו קבוצות הגנה כדי לשפר את עמידותו לאנזימי DPP-4, ובכך האריכו את משך פעולתו בגוף ^[1] . במבנה של GLP-1, האלנין בעמדה 8 מוחלף בחומצה α-aminoisobutyric (Aib), אשר לא רק משפרת את יציבות התרופה אלא גם מגבירה את כוח הקישור שלה עם קולטני GLP-1 ^[2] . לקצה ה-C של GLP-1 מתווספת שרשרת צד ייחודית של חומצת שומן, המחוברת לשארית ליזין באמצעות γ-גלוטמין, מאריכה עוד יותר את זמן מחצית החיים של התרופה ומאפשרת להזריק פעם בשבוע או ליטול דרך הפה פעם ביום ^[1] . GLP-1 פותח בתחילה בהתבסס על מחקר ושינוי של GLP-1 טבעי, במטרה לספק טיפול יעיל יותר לחולים עם סוכרת מסוג 2 ^{[1, 2]} . באמצעות אופטימיזציות מבניות אלו, GLP-1 לא רק שומר על הפעילות הפיזיולוגית של GLP-1 אלא גם משפר משמעותית את התכונות הפרמקוקינטיות שלו, והופך לאגוניסט לקולטן GLP-1 בעל ערך קליני חשוב. הפיתוח של GLP-1 הוא הישג משמעותי, המביא אפשרויות טיפול חדשות לחולים עם סוכרת מסוג 2. על ידי ייעול המבנה של GLP-1 הטבעי, הוא מתגבר על מגבלה של זמן מחצית החיים הקצר שלו ומשפר את יציבות התרופה ומשך פעולתה.

 

מהו מנגנון הפעולה של GLP-1?

GLP-1 הוא אגוניסט לרצפטור של פפטיד-1 (GLP-1) דמוי גלוקגון טווח ארוך, ומנגנון הפעולה שלו מושג בעיקר באמצעות ההיבטים הבאים:

ויסות רמת הגלוקוז בדם:

GLP-1 הוא אגוניסט חדש לקולטן GLP-1 (GLP-1RA). המנגנון העיקרי שלו הוא לרסן את התשוקה למזון על ידי עיכוב התיאבון, הפחתת העדפה למזונות עתירי שומן, ושינוי מרכז ההזנה ההיפותלמוס כדי להפחית את צריכת המזון. זה גם מגביר את השובע, מעכב את ריקון הקיבה ומפחית את תנועתיות מערכת העיכול, ובכך משיג ירידה במשקל. הפחתת משקל זו מגבירה את הרגישות לאינסולין ומסייעת לווסת את רמות הגלוקוז בדם ^[3] . GLP-1 גורם לירידה במשקל במכרסמים דרך מסלולים עצביים מבוזרים. מחקרים מראים שהוא פועל על גזע המוח, גרעין המחיצה וההיפותלמוס אך אינו חוצה את מחסום הדם-מוח. במקום זאת, הוא מקיים אינטראקציה עם המוח דרך איברים circumventricular ואזורים חדרים-פרוקסימליים. GLP-1 מפעיל את c-Fos בעשרה אזורי מוח, כולל אזורי מוח אחורי הממוקדים ישירות ואזורים משניים כמו הגרעין הפרברכיאלי לרוחב ללא אינטראקציה ישירה של GLP-1R. ניתוחים אוטומטיים מצביעים על כך שהפעלה כרוכה בתאי עצב של גרעין פרבכיאלי לרוחב השולטים על סיום הארוחה, ובכך מווסתים את רמת הגלוקוז בדם ^[4] .

ויסות מערכת העיכול:

GLP-1 פועל על קולטני GLP-1 במעיים, תוך שימוש במסלול עצב הוואגוס כדי לווסת את תנועתיות מערכת העיכול. היא מדכאת התכווצויות אנטראליות, מחזקת את מתח הסוגר הפילורי, ומאריכה את שימור המזון בקיבה, מעכבת את כניסת התריסריון ומונעת עליות גלוקוז בדם לאחר הארוחה, מה שמוביל לרמות יציבות יותר ^[5] . בנוסף, GLP-1 משפיע על קולטני GLP-1 מרכזיים, במיוחד בגרעינים הקשתיים והפרה-חדריים של ההיפותלמוס. זה מעכב גורמים מעוררי תיאבון כמו נוירופפטיד Y (NPY) וחלבון הקשור לאגוטי (AgRP), תוך הפעלת נוירוני פרואופיומלנוקורטין (POMC) כדי להגביר את הפרשת ההורמון המגרה אלפא-מלנוציטים (α-MSH) ^[5] . פעולות אלו מעוררות שובע, מפחיתות רעב ומקטינות את צריכת המזון, מסייעות בניהול משקל ומשפרות בעקיפין את בקרת הגלוקוז בדם.

הגנה קרדיווסקולרית:

GLP-1 מקדם את שחרור תחמוצת החנקן (NO) ומרחיבי כלי דם אחרים מתאי האנדותל של כלי הדם, משפר את הרחבת כלי הדם וזרימת הדם. זה גם מעכב דלקת ולחץ חמצוני, מפחית נזק אנדותל וסיכון לטרשת עורקים. על ידי בלימת התיאבון וצריכת המזון, הוא מסייע לירידה במשקל, משפר סוכרת שומנים, מוריד טריגליצרידים וכולסטרול ליפופרוטאין בצפיפות נמוכה (LDL-C), ומעלה כולסטרול ליפופרוטאין בצפיפות גבוהה (HDL-C). יתר על כן, הוא עשוי להועיל ללחץ הדם על ידי אפנון המודינמיקה הכלייתית ותפקוד נוירואנדוקריני, הורדת הסיכון ליתר לחץ דם והפחתת גורמי הסיכון למחלות לב וכלי דם ^[6] .

 

 

GLP-1 וויסות תעתיק של המרת WAT ל-BAT והפעלת BAT.

מקור: PubMed ^[13]

ניסויים ומחקרים מרכזיים

מבחינת עיצוב ואופטימיזציה של המבנה הכימי, במהלך התכנון של GLP-1 אומצה שיטה של ​​קשירה הפיכה לאלבומין כדי להאריך את משך הפעולה של התרופה. על ידי קביעת השילוב האופטימלי של חומצות שומן ומקשרים, יכולת הקישור לאלבומין הוגדלה תוך שמירה על היעילות על הקולטן GLP-1 (GLP-1R) (Knudsen LB, 2019).

במונחים של יישום תרופות, ל-GLP-1 השפעות ירידה במשקל מעולות. GLP-1 הוא אגוניסט לקולטן פפטיד-1 דמוי גלוקגון (GLP-1 RA) עם זמן מחצית חיים ארוך, המאפשר הזרקה תת עורית שבועית. השפעת הירידה במשקל שלו יוצאת דופן. בחולים עם סוכרת מסוג 2 (T2DM), הזרקה תת עורית שבועית של GLP-1 נראית יעילה יותר לירידה במשקל מאשר GLP-1RA שבועיות אחרות. בניסוי שלב II למציאת מינון לחולים שמנים ללא T2DM, הזרקה תת-עורית פעם יומית של GLP-1 הייתה יעילה יותר לירידה במשקל מאשר פלצבו ו-3.0 מ'ג לירגלוטיד פעם ביום. הירידה במשקל שנגרמה על ידי GLP-1 במחקר זה חרגה מהסטנדרט לתרופות נוגדות השמנת יתר שנקבעו על ידי סוכנות התרופות האירופית (EMA) ומנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA), ללא בעיות בטיחות, מה שמצביע על כך שלהזרקה תת עורית פעם יומית של GLP-1 יש פוטנציאל להיות תרופה עתידית לירידה במשקל ^[7] .

GLP-1 יכול לשפר את תפקוד הלב ומשמש לטיפול במחלות לב וכלי דם. הוכרזו התוצאות של ניסוי STEP-HFpEF, שבו מינון גבוה של פפטיד 1 אגוניסט אגוניסטית נוגד סוכרת נגד סוכרת שיפר משמעותית את הסימפטומים של אי ספיקת לב עם מקטע פליטה משומר (HFpEF) והפחית את רמות ה-N-terminal pro-B-type natriuretic peptide (NT-proBNP). המחקר בדק את ההשפעה של טיפול חריף ב-GLP-1 על טרבקולות פרוזדורים מבודדות של אדם ומצא ש-GLP-1 הגביר את המתח של טרבקולות פרוזדורים אנושיים ביותר מפי שלושה באופן תלוי מינון, מבלי להגביר את הנטייה להפרעות קצב. השפעה זו נובעת ככל הנראה מספיגה מוגברת של Ca2+ ברשת הסרקופלזמה. טיפול במינון גבוה של GLP-1 בחולי אי ספיקת לב יכול לשפר את תפקוד פרוזדורים ובכך להקל על הסימפטומים ^[8] .

GLP-1 נחקר לטיפול בסטאטהפטיטיס לא-אלכוהולית (NASH). העיצוב הרציונלי שלו תרם רבות לשיפור בקרת הגלוקוז בדם, משקל, לחץ דם, שומנים, תפקוד תאי β ומערכת הלב וכלי הדם בחולים עם סוכרת מסוג 2. יתרה מכך, פיתוח פורמולציה פומית של GLP-1 עשויה להציע יתרונות נוספים לחולים במונחים של עמידה בטיפול ^[9] .

הבדלים בהשפעות הירידה במשקל של GLP-1 בין אוכלוסיות

השפעות ירידה במשקל אצל מבוגרים עם מחלות לב וכלי דם קיימות, עודף משקל או השמנת יתר ללא סוכרת: 

בניסוי התוצאות הקרדיווסקולריות של SELECT, GLP-1 הפחית אירועים קרדיווסקולריים חמורים (MACE) ב-20% ב-17,604 מבוגרים עם מחלות קרדיווסקולריות קיימות, עודף משקל או השמנת יתר וללא סוכרת ^[10] . בניתוח שצוין מראש, החוקרים בחנו את ההשפעות של GLP-1 על משקל, תוצאות אנתרופומטריות, בטיחות וסבילות לפי מדד מסת הגוף הבסיסי (BMI). מטופלים שקיבלו GLP-1 חוו ירידה מתמשכת במשקל במשך 65 שבועות, שנמשכה עד 4 שנים. לאחר 208 שבועות, GLP-1 הוביל להפחתה משמעותית משמעותית יותר במשקל (-10.2%), היקף מותניים (-7.7 ס'מ) ויחס מותניים לגובה (-6.9%) בהשוואה לפלצבו (-1.5%, -1.3 ס'מ ו-1.0%, בהתאמה; כל ההשוואות היו מובהקות מבחינה סטטיסטית במשקל וירידה ב-C בקרב נשים. מוצא אתני, סוגי גוף ואזורים GLP-1 היה קשור עם פחות אירועי לוואי חמורים עבור כל קטגוריית BMI (<30, 30 עד <35, 35 עד <40 ו-≥40 ק'ג/מ'2;), ל-GLP-1 שיעורי תופעות לוואי חמורות נמוכים יותר (אירועים ל-100, 3.5, 4, 5 ו-4 שנות אדם. 47.06 לעומת 50.48, 49.66, 52.73 ו-60.85 עבור פלצבו היו קשורים לשיעורי הפסקת ניסוי מוגברים, שעלו עם ירידה בקטגוריות ה-BMI בניסוי SELECT, GLP-1 גרם לירידה משמעותית במשקל עם ירידה ממושכת של שבוע עם ירידה במשקל של 208%. 4 שנים.

השפעות ירידה במשקל אצל אנשים שמנים או עודף משקל ללא סוכרת:  

סקירה שיטתית העריכה את היעילות והבטיחות של GLP-1 באנשים שמנים או הסובלים מעודף משקל ללא סוכרת ^[11] . סקירה זו סינתזה תוצאות ממחקרים קליניים מרובים, והדגישה את ההשפעה של GLP-1 על ירידה במשקל, פרמטרים מטבוליים ותוצאות בריאותיות כלליות. הממצאים הצביעו על כך ש-GLP-1 היה קשור לירידה משמעותית במשקל ולשיפורים במדדי בריאות הקשורים להשמנה, מה שמצביע על הפוטנציאל שלו כאפשרות טיפול רבת ערך עבור חולים שמנים. 

השפעות ירידה במשקל בחולים שאינם חולי סוכרת (עדויות ממספר RCTs): 

ארבעה מחקרים אקראיים מבוקרים (RCT) שכללו מטופלים עם משקל בסיס של 96-105 ק'ג העריכו שבועי 2.4 מ'ג תת עורי של GLP-1 בתוספת התערבויות באורח חיים (ייעוץ, דיאטה, פעילות גופנית) לירידה במשקל ^[12] . RCT אחד בחולים שאינם סוכרתיים (N = 1,961) דיווח על ירידה ממוצעת במשקל של 15% (15 ק'ג) לעומת 2% (3 ק'ג) עם פלצבו לאחר 68 שבועות (משמעותית סטטיסטית). שיעור החולים שהשיגו ירידה במשקל של ≥5% היה 86% לעומת 32% (מספר הדרוש לטיפול [NNT] = 2), וירידה של ≥10% במשקל הייתה 69% לעומת 12% (NNT = 2). הירידה במשקל הגיעה לרמה של ~60 שבועות. תופעות לוואי במערכת העיכול (AEs) התרחשו ב-74% לעומת 48% (מספר הדרוש לפגיעה [NNH] = 3). הפסקת הטיפול עקב AEs הייתה 7% לעומת 3% (NNH = 25). תוצאות דומות נצפו ב-RCT אחר עם התערבות אינטנסיבית באורח חיים (N = 611): GLP-1 גרמה לירידה של 16% (17 ק'ג) לעומת 6% (6 ק'ג) במשקל. ב-RCT של בדיקת מינון בחולים שאינם סוכרתיים (N=1,210), 2.4 מ'ג GLP-1, 1.0 מ'ג GLP-1, או פלצבו הניב ירידה ממוצעת במשקל של 10%, 7% ו-3% לאחר 68 שבועות. הפרופורציות שהשיגו ירידה במשקל של ≥5% היו 69% (2.4 מ'ג), 57% (1.0 מ'ג) ו-29% (פלצבו). עבור 2.4 מ'ג לעומת 1.0 מ'ג, NNT = 9. פרופילי AE היו דומים במינונים. ב-RCT לשמירה על המשקל (N=803), משתתפים שאינם חולי סוכרת קיבלו 2.4 מ'ג GLP-1 שבועי במשך 20 שבועות, ולאחר מכן חולקו אקראית להמשך GLP-1 או לעבור לפלצבו. לאחר 48 שבועות, משתמשי GLP-1 ממשיכים איבדו 8% לעומת משתמשי פלצבו עם עלייה של 7%. 

לסיכום, GLP-1 הוא אגוניסט לקולטן GLP-1 עם ערך יישום מרובה תחומים. בטיפול בסוכרת, הוא נקשר לקולטני GLP-1 כדי לקדם את הפרשת האינסולין ולעכב את שחרור הגלוקגון, לשלוט ביעילות ברמות הגלוקוז בדם ולספק אפשרות טיפול משמעותית לחולים עם סוכרת מסוג 2. בתחום הטיפול בהשמנת יתר, GLP-1 יכול להפחית משמעותית את צריכת האנרגיה באמצעות מנגנונים כגון דיכוי תיאבון מרכזי ועיכוב בריקון קיבה, מסייע לחולים שמנים לרדת במשקל ולשפר את מצבם המטבולי. בנוסף, GLP-1 מראה אפשרויות יישום פוטנציאליות במניעה וטיפול במחלות לב וכלי דם, והשיפור שלו בגורמי סיכון קרדיווסקולריים מציע גישה חדשה להפחתת השכיחות של אירועים קרדיווסקולריים. הופעתו של GLP-1 לא רק מעשירה את שיטות הטיפול במחלות קשורות אלא גם מביאה תקווה חדשה לשיפור איכות החיים והבריאות של החולים.

 

אודות המחבר

החומרים הנ'ל כולם נחקרים, נערכים ומקובצים על ידי Cocer Peptides.

מחבר כתב עת מדעי

הגנר פ הוא חוקר באוניברסיטת רגנסבורג. עבודתו מקיפה כימיה, מערכת לב וכלי דם וקרדיולוגיה. בכימיה, הוא חוקר תגובות הקשורות לבריאות הלב וכלי הדם. במחקרי מערכת הלב וכלי הדם, הוא חוקר את תפקודי הלב וכלי הדם, מחפש תובנות טיפוליות. המחקר הקרדיולוגי שלו מתמקד במניעת מחלות לב, אבחון וטיפול.

תרומותיו של הגנר משמעותיות. התובנות הכימיות שלו גרמו לפיתוח תרופות קרדיווסקולריות חדשות. עבודתו על מנגנוני הלב וכלי הדם שיפרה את ההבנה של מחלות לב וכלי דם. מבחינה קלינית, המחקר שלו שיפר את הטיפול במחלות לב, והעלה את הסטנדרטים של טיפול בחולים. בסך הכל, הגישה הרב-תחומית של הגנר מעשירה את הרפואה הקרדיווסקולרית, ומציעה תקווה להפחתת עומסי המחלה ותוצאות טובות יותר של המטופל. הגנר פ רשום בהפניה לציטוט [8].

▎ ציטוטים רלוונטיים

[1] Memon A, Tehrim M, Kumari B. GLP-1: New Dawn for Diabetes[J]. Journal of the Pakistan Medical Association, 2023,73(3):721.DOI:10.47391/JPMA.7558.

[2] Ma H, Huang W, Wang X, et al. תובנות מבניות לגבי ההפעלה של GLP-1R על ידי אגוניסט מולקולה קטנה [J]. Cell Research, 2020,30(12):1140-1142.DOI:10.1038/s41422-020-0384-8.

[3] Kim HS, Jung C H. Oral GLP-1, אגוניסט קולטן פפטיד-1 הראשון שניתן לבליעה: האם זה יכול להיות כדור קסם לסוכרת מסוג 2?[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2021,22(18).DOI:10.3390/ijms22189936.

[4] Gabery S, Salinas CG, Paulsen SJ, et al. GLP-1 מוריד את משקל הגוף במכרסמים דרך מסלולים עצביים מבוזרים[J]. Jci Insight, 2020,5(6).DOI:10.1172/jci.insight.133429.

[5] Katsurada K, Yada T. השפעות עצביות של פפטיד-1 דמוי גלוקגון שמקורו במעיים ובמוח ואגוניסט הקולטן שלו[J]. Journal of diabetes Investigation, 2016,7:64-69.DOI:10.1111/jdi.12464.

[6] Ryan DH, Lingvay I, Colhoun HM, et al. השפעות GLP-1 על תוצאות קרדיווסקולריות באנשים עם עודף משקל או השמנת יתר (SELECT) רציונל ועיצוב[J]. American Heart Journal, 2020,229:61-69.DOI:10.1016/j.ahj.2020.07.008.

[7] Christou GA, Katsiki N, Blundell J, et al. GLP-1 כתרופה מבטיחה נגד השמנת יתר[J]. Obesity Reviews, 2019,20(6):805-815.DOI:10.1111/obr.12839.

[8] Hegner P, Seitz S, Schopka S, et al. GLP-1 משפר את תפקוד ההתכווצות באטריום אנושי מבודד[J]. European Heart Journal, 2024,45.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.3729.

[9] Knudsen LB, Lau J. הגילוי והפיתוח של Liraglutide ו-GLP-1[J]. Frontiers in Endocrinology, 2019,10.DOI:10.3389/fendo.2019.00155.

[10] Ryan DH, Lingvay I, Deanfield J, et al. השפעות ארוכות טווח של ירידה במשקל של GLP-1 בהשמנת יתר ללא סוכרת בניסוי SELECT[J]. Nature Medicine, 2024,30(7):2049-2057.DOI:10.1038/s41591-024-02996-7.

[11] Alanazi M, Alshahrani JA, Aljaberi AS, et al. השפעת GLP-1 באנשים עם השמנת יתר או עודף משקל ללא סוכרת[J]. Cureus Journal of Medical Science, 2024,16(8).DOI:10.7759/cureus.67889.

[12] Ojeniran M, Dube B, Paige A, et al. GLP-1 לירידה במשקל[J]. רופא משפחה קנדי, 2021,67(11):842.DOI:10.46747/cfp.6711842.

[13] Papakonstantinou I, Tsioufis K, Katsi V. זרקור על מנגנון הפעולה של GLP-1[J]. סוגיות עכשוויות בביולוגיה מולקולרית, 2024,46(12):14514-14541.DOI:10.3390/cimb46120872.

כל המאמרים ומידע המוצר המסופקים באתר אינטרנט זה מיועדים אך ורק להפצת מידע ולמטרות חינוכיות.  

המוצרים המסופקים באתר זה מיועדים אך ורק למחקר במבחנה. מחקר במבחנה (בלטינית: *בזכוכית*, כלומר בכלי זכוכית) מתבצע מחוץ לגוף האדם. מוצרים אלה אינם תרופות, לא אושרו על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA), ואסור להשתמש בהם כדי למנוע, לטפל או לרפא כל מצב רפואי, מחלה או מחלה. חל איסור מוחלט על פי חוק להחדיר מוצרים אלו לגוף האדם או החיה בכל צורה שהיא.