|
1kits (10 flesjes)
| Hoeveelheid: | |
|---|---|
▎ GLP-1-structuur
Bron: PubChem |
Volgorde: His-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys (Aeea-Aeea-γ-glu-octadecaandizuur) -Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Arg-Gly-Arg-Gly-OH Molecuulformule: C 187H 291N 45O59 Moleculair gewicht: 4114 g/mol CAS-nummer: 910463-68-2 PubChem klantnummer: 56843331 Synoniemen: Rybelsus; Ozempic; Wegovy |
▎ GLP-1-onderzoek
Wat is de onderzoeksachtergrond van GLP-1?
GLP-1 is een menselijk glucagonachtig peptide-1 (GLP-1)-analoog, behorend tot de klasse van GLP-1-receptoragonisten. GLP-1 is een natuurlijk voorkomend hormoon dat na het eten door de darmcellen wordt uitgescheiden en dat de insulinesecretie bevordert en de glucagonsecretie remt om de bloedsuikerspiegel te reguleren. De ontwikkeling van GLP-1 is ontstaan uit diepgaand onderzoek naar de fysiologische functies van GLP-1. GLP-1 heeft een korte halfwaardetijd in het lichaam, ongeveer 1-2 minuten, omdat het gemakkelijk wordt afgebroken door dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4)-enzymen in het lichaam. Om deze beperking te overwinnen, hebben wetenschappers de structuur van GLP-1 aangepast, door specifieke aminozuursubstituties te introduceren en beschermende groepen toe te voegen om de resistentie tegen DPP-4-enzymen te vergroten, waardoor de werkingsduur in het lichaam werd verlengd [1] . In de structuur van GLP-1 wordt het alanine op positie 8 vervangen door α-aminoisoboterzuur (Aib), wat niet alleen de stabiliteit van het medicijn verbetert, maar ook de bindingskracht ervan met GLP-1-receptoren vergroot [2] . Aan de C-terminus van GLP-1 wordt een unieke vetzuurzijketen toegevoegd, die via γ-glutamine is verbonden met een lysineresidu, waardoor de halfwaardetijd van het medicijn verder wordt verlengd en het eenmaal per week kan worden geïnjecteerd of eenmaal per dag oraal kan worden ingenomen [1] . GLP-1 werd aanvankelijk ontwikkeld op basis van onderzoek en modificatie van natuurlijk GLP-1, met als doel een effectievere behandeling te bieden voor patiënten met diabetes type 2 [1, 2] . Door deze structurele optimalisaties behoudt GLP-1 niet alleen de fysiologische activiteit van GLP-1, maar verbetert het ook aanzienlijk de farmacokinetische eigenschappen ervan, waardoor het een langwerkende GLP-1-receptoragonist met belangrijke klinische waarde wordt. De ontwikkeling van GLP-1 is een belangrijke prestatie en brengt nieuwe behandelingsopties met zich mee voor patiënten met type 2-diabetes. Door de structuur van natuurlijk GLP-1 te optimaliseren, overwint het de beperking van de korte halfwaardetijd en verbetert het de stabiliteit en de werkingsduur van het medicijn.
Wat is het werkingsmechanisme van GLP-1?
GLP-1 is een langwerkende glucagon-achtige peptide-1 (GLP-1)-receptoragonist, en het werkingsmechanisme ervan wordt hoofdzakelijk bereikt door de volgende aspecten:
Bloedglucoseregulatie:
GLP-1 is een nieuwe GLP-1-receptoragonist (GLP-1RA). Het belangrijkste mechanisme is het beteugelen van de trek in voedsel door de eetlust te remmen, de voorkeur voor vetrijk voedsel te verminderen en het voedingscentrum van de hypothalamus te moduleren om de voedselinname te verminderen. Het verhoogt ook de verzadiging, vertraagt de maaglediging en vermindert de maag-darmmotiliteit, waardoor gewichtsverlies wordt bereikt. Deze gewichtsvermindering verhoogt de insulinegevoeligheid en helpt bij het reguleren van de bloedsuikerspiegel [3] . GLP-1 induceert gewichtsverlies bij knaagdieren via gedistribueerde neurale routes. Uit onderzoek blijkt dat het inwerkt op de hersenstam, de kern van het septum en de hypothalamus, maar de bloed-hersenbarrière niet passeert. In plaats daarvan werkt het samen met de hersenen via circumventriculaire organen en ventriculair-proximale gebieden. GLP-1 activeert c-Fos in tien hersengebieden, inclusief gebieden in de achterhersenen die direct worden aangevallen en secundaire gebieden zoals de laterale parabrachiale kern zonder directe GLP-1R-interactie. Automatische analyses suggereren dat bij activatie laterale parabrachiale kernneuronen betrokken zijn die de maaltijdbeëindiging regelen en zo de bloedglucose reguleren [4]. .
Gastro-intestinale regulatie:
GLP-1 werkt in op GLP-1-receptoren in de darmen, waarbij gebruik wordt gemaakt van de nervus vagus om de gastro-intestinale motiliteit te moduleren. Het onderdrukt de antrale contracties, versterkt de spanning van de pylorussfincter en verlengt het vasthouden van voedsel in de maag, waardoor de toegang tot de twaalfvingerige darm wordt vertraagd en postprandiale bloedglucosepieken worden voorkomen, wat leidt tot stabielere niveaus [5] . Bovendien beïnvloedt GLP-1 centrale GLP-1-receptoren, vooral in de boogvormige en paraventriculaire kernen van de hypothalamus. Het remt eetluststimulerende factoren zoals neuropeptide Y (NPY) en agouti-gerelateerd eiwit (AgRP), terwijl het de neuronen van proopiomelanocortine (POMC) activeert om de secretie van alfa-melanocytstimulerend hormoon (α-MSH) te stimuleren [5] . Deze acties veroorzaken verzadiging, verminderen de honger en verminderen de voedselinname, wat helpt bij gewichtsbeheersing en indirect de bloedglucoseregulatie verbetert.
Cardiovasculaire bescherming:
GLP-1 bevordert de afgifte van stikstofmonoxide (NO) en andere vaatverwijders uit vasculaire endotheelcellen, waardoor de vaatverwijding en de bloedstroom worden verbeterd. Het remt ook ontstekingen en oxidatieve stress, waardoor endotheliale schade en het risico op atherosclerose worden verminderd. Door de eetlust en de voedselinname te beperken, bevordert het gewichtsverlies, verbetert het de lipidendiabetes, verlaagt het triglyceriden en lipoproteïne-cholesterol met lage dichtheid (LDL-C) en verhoogt het lipoproteïne-cholesterol met hoge dichtheid (HDL-C). Bovendien kan het de bloeddruk ten goede komen door de renale hemodynamiek en de neuro-endocriene functie te moduleren, waardoor het risico op hypertensie wordt verlaagd en de risicofactoren voor hart- en vaatziekten worden verminderd [6]. .
GLP-1 en transcriptionele regulatie van WAT naar BAT-conversie en BAT-activering.
Bron: PubMed [13]
Belangrijke experimenten en onderzoek
Wat het ontwerp en de optimalisatie van de chemische structuur betreft, werd tijdens het ontwerp van GLP-1 een methode van omkeerbare binding aan albumine toegepast om de werkingsduur van het medicijn te verlengen. Door de optimale combinatie van vetzuren en linkers te bepalen, werd het bindingsvermogen aan albumine gemaximaliseerd terwijl de werkzaamheid op de GLP-1-receptor (GLP-1R) behouden bleef (Knudsen LB, 2019).
In termen van medicijntoepassing heeft GLP-1 superieure gewichtsverlieseffecten. GLP-1 is een glucagonachtige peptide-1-receptoragonist (GLP-1 RA) met een lange eliminatiehalfwaardetijd, waardoor wekelijkse subcutane injectie mogelijk is. Het gewichtsverlieseffect is opmerkelijk. Bij patiënten met diabetes type 2 (T2DM) lijkt wekelijkse subcutane injectie van GLP-1 effectiever voor gewichtsverlies dan andere wekelijkse GLP-1RA's. In een fase II-dosisonderzoek bij zwaarlijvige patiënten zonder T2DM was eenmaal daags een subcutane injectie van GLP-1 effectiever voor gewichtsverlies dan placebo en eenmaal daags 3,0 mg liraglutide. Het gewichtsverlies veroorzaakt door GLP-1 in dit onderzoek overschreed de norm voor geneesmiddelen tegen obesitas, vastgesteld door het European Medicines Agency (EMA) en de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA), zonder veiligheidsproblemen, wat erop wijst dat een eenmaal daagse subcutane injectie van GLP-1 het potentieel heeft om een toekomstig medicijn voor gewichtsverlies te worden [7]. .
GLP-1 kan de hartfunctie verbeteren en wordt gebruikt voor de behandeling van hart- en vaatziekten. De resultaten van de STEP-HFpEF-studie werden aangekondigd, waarin een hoge dosis antidiabetische glucagon-achtige peptide 1-agonist GLP-1 de symptomen van hartfalen significant verbeterde met een behouden ejectiefractie (HFpEF) en de niveaus van N-terminaal pro-B-type natriuretisch peptide (NT-proBNP) verlaagde. De studie testte het effect van acute GLP-1-behandeling op geïsoleerde menselijke rechter atriale trabeculae en ontdekte dat GLP-1 de spanning van menselijke atriale trabeculae met meer dan drie keer verhoogde op een dosisafhankelijke manier, zonder de neiging tot aritmieën te vergroten. Dit effect is hoogstwaarschijnlijk te wijten aan een verhoogde Ca2+-opname in het sarcoplasmatisch reticulum. Behandeling met hoge doses GLP-1 bij patiënten met hartfalen kan de atriale functie verbeteren en zo de symptomen verlichten [8] .
GLP-1 wordt onderzocht voor de behandeling van niet-alcoholische steatohepatitis (NASH). Het rationele ontwerp heeft grote bijdragen geleverd aan het verbeteren van de bloedglucoseregulatie, het gewicht, de bloeddruk, de lipiden, de β-celfunctie en het cardiovasculaire systeem bij patiënten met type 2-diabetes. Bovendien kan de ontwikkeling van een orale formulering van GLP-1 extra voordelen bieden voor patiënten in termen van therapietrouw [9]. .
Verschillen in gewichtsverlieseffecten van GLP-1 tussen populaties
Gewichtsverlieseffecten bij volwassenen met bestaande hart- en vaatziekten, overgewicht of obesitas zonder diabetes:
In de SELECT cardiovasculaire uitkomstenstudie verminderde GLP-1 ernstige cardiovasculaire voorvallen (MACE) met 20% bij 17.604 volwassenen met bestaande hart- en vaatziekten, overgewicht of obesitas, en geen diabetes [10] . In deze vooraf gespecificeerde analyse onderzochten onderzoekers de effecten van GLP-1 op het gewicht, antropometrische uitkomsten, veiligheid en verdraagbaarheid op basis van de body mass index (BMI) bij aanvang. Patiënten die GLP-1 kregen, ondervonden een aanhoudend gewichtsverlies gedurende 65 weken, dat tot 4 jaar aanhield. Na 208 weken leidde GLP-1 tot significant grotere gemiddelde afnamen in gewicht (-10,2%), tailleomtrek (-7,7 cm) en taille-tot-lengte-ratio (-6,9%) vergeleken met placebo (respectievelijk -1,5%, -1,3 cm en -1,0%; alle vergelijkingen waren statistisch significant. Klinisch betekenisvol gewichtsverlies trad op bij mannen en vrouwen, bij alle etniciteiten, lichaamstypes en regio's. GLP-1 ging gepaard met minder ernstig gewichtsverlies. Voor elke BMI-categorie (<30, 30 tot <35, 35 tot <40 en ≥40 kg/m²) had GLP-1 lagere aantallen ernstige bijwerkingen (voorvallen per 100 persoonsjaren: 43,23, 43,54, 51,07 en 47,06 vs. 50,48, 49,66,). In het SELECT-onderzoek induceerde GLP-1 significant klinisch gewichtsverlies en antropometrische verbeteringen in vergelijking met placebo na 208 weken, waarbij het gewichtsverlies gedurende 4 jaar aanhield.
Gewichtsverlieseffecten bij mensen met obesitas of overgewicht zonder diabetes:
Een systematische review evalueerde de werkzaamheid en veiligheid van GLP-1 bij personen met obesitas of overgewicht zonder diabetes [11] . Deze review synthetiseerde de resultaten van meerdere klinische onderzoeken, waarbij de impact van GLP-1 op gewichtsverlies, metabolische parameters en algemene gezondheidsresultaten werd benadrukt. Uit bevindingen bleek dat GLP-1 geassocieerd was met aanzienlijk gewichtsverlies en verbeteringen in de aan obesitas gerelateerde gezondheidsgegevens, wat erop wijst dat het potentieel ervan een waardevolle behandelingsoptie is voor zwaarlijvige patiënten.
Gewichtsverlieseffecten bij niet-diabetische patiënten (bewijs uit meerdere RCT's):
Vier gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken (RCT's) met patiënten met een basisgewicht van 96-105 kg evalueerden wekelijks 2,4 mg subcutane GLP-1 plus leefstijlinterventies (counseling, dieet, fysieke activiteit) voor gewichtsverlies [12] . Eén RCT bij niet-diabetische patiënten (N = 1.961) rapporteerde een gemiddeld gewichtsverlies van 15% (15 kg) versus 2% (3 kg) met placebo na 68 weken (statistisch significant). Het percentage patiënten dat ≥5% gewichtsverlies bereikte was 86% versus 32% (aantal dat nodig was om te behandelen [NNT] = 2), en ≥10% gewichtsverlies was 69% versus 12% (NNT = 2). Het gewichtsverlies bereikte een plateau na ~60 weken. Gastro-intestinale bijwerkingen (AE’s) kwamen voor bij 74% versus 48% (aantal nodig om schade toe te brengen [NNH] = 3). Stopzetting vanwege bijwerkingen was 7% versus 3% (NNH = 25). Soortgelijke resultaten werden waargenomen in een andere RCT met intensieve leefstijlinterventie (N = 611): GLP-1 induceerde 16% (17 kg) vs. 6% (6 kg) gewichtsverlies. In een dosisverkennings-RCT bij niet-diabetische patiënten (N = 1.210) leverde wekelijkse 2,4 mg GLP-1, 1,0 mg GLP-1 of placebo een gemiddeld gewichtsverlies op van 10%, 7% en 3% na 68 weken. De percentages die ≥5% gewichtsverlies bereikten, waren 69% (2,4 mg), 57% (1,0 mg) en 29% (placebo). Voor 2,4 mg vs. 1,0 mg is NNT = 9. De bijwerkingenprofielen waren bij alle doses vergelijkbaar. In een RCT op gewichtsbehoud (N = 803) kregen niet-diabetische deelnemers gedurende 20 weken wekelijks 2,4 mg GLP-1, waarna ze werden gerandomiseerd om door te gaan met GLP-1 of om over te stappen op placebo. Na 48 weken verloren de voortgezette GLP-1-gebruikers 8%, terwijl de placebogebruikers een winst van 7% behaalden.
Samenvattend is GLP-1 een GLP-1-receptoragonist met toepassingswaarde op meerdere domeinen. Bij de behandeling van diabetes bindt het zich aan GLP-1-receptoren om de insulinesecretie te bevorderen en de afgifte van glucagon te remmen, waardoor de bloedsuikerspiegel effectief wordt gereguleerd en een belangrijke behandelingsoptie wordt geboden voor patiënten met type 2-diabetes. Op het gebied van de behandeling van obesitas kan GLP-1 de energie-inname aanzienlijk verminderen via mechanismen zoals centrale onderdrukking van de eetlust en vertraagde maaglediging, waardoor zwaarlijvige patiënten kunnen afvallen en hun metabolische status kunnen verbeteren. Bovendien toont GLP-1 potentiële toepassingsmogelijkheden bij de preventie en behandeling van hart- en vaatziekten, en de verbetering van cardiovasculaire risicofactoren biedt een nieuwe benadering om de incidentie van cardiovasculaire voorvallen te verminderen. De opkomst van GLP-1 verrijkt niet alleen de behandelmethoden voor gerelateerde ziekten, maar brengt ook nieuwe hoop met zich mee voor het verbeteren van de levenskwaliteit en de gezondheid van patiënten.
Over de auteur
De bovengenoemde materialen zijn allemaal onderzocht, geredigeerd en samengesteld door Cocer Peptides.
Wetenschappelijk tijdschriftauteur
Hegner P is onderzoeker aan de Universiteit van Regensburg. Zijn werk omvat scheikunde, cardiovasculair systeem en cardiologie. In de scheikunde onderzoekt hij reacties die verband houden met de cardiovasculaire gezondheid. In Cardiovascular System studies onderzoekt hij de hart- en vaatfuncties, op zoek naar therapeutische inzichten. Zijn cardiologische onderzoek richt zich op de preventie, diagnose en behandeling van hartziekten.
De bijdragen van Hegner zijn aanzienlijk. Zijn chemische inzichten hebben de ontwikkeling van nieuwe cardiovasculaire geneesmiddelen gestimuleerd. Zijn werk op het gebied van hart- en vaatmechanismen heeft het inzicht in hart- en vaatziekten vergroot. Klinisch gezien heeft zijn onderzoek de behandeling van hartziekten verbeterd, waardoor de normen voor de patiëntenzorg zijn verhoogd. Over het geheel genomen verrijkt de multidisciplinaire aanpak van Hegner de cardiovasculaire geneeskunde en biedt hoop op verminderde ziektelast en betere patiëntresultaten. Hegner P wordt vermeld in de referentie van citaat [8].
