|
1 kits(10 ka panaksan)
| Gidaghanon: | |
|---|---|
▎ GLP-1 nga Istruktura
Tinubdan: PubChem |
Pagkasunodsunod: Iyang-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys (Aeea-Aeea-γ-glu-octadecanedioic)-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Arg-Gly-Arg-Gly-OH Pormula sa Molekular: C 187H 291N 45O59 Molekular nga Timbang: 4114 g/mol Numero sa CAS: 910463-68-2 PubChem CID: 56843331 Synonyms: Rybelsus; Ozempic; Wegovy |
▎ Pagpanukiduki sa GLP-1
Unsa ang background sa panukiduki sa GLP-1?
Ang GLP-1 usa ka analogue sa tawo nga sama sa glucagon nga peptide-1 (GLP-1), nga nahisakop sa klase sa mga tambal nga agonist nga receptor sa GLP-1. Ang GLP-1 usa ka natural nga hormone nga gitago sa mga selula sa tinai pagkahuman mokaon, nga nagpasiugda sa pagtago sa insulin ug gipugngan ang pagtago sa glucagon aron makontrol ang lebel sa glucose sa dugo. Ang pag-uswag sa GLP-1 naggikan sa lawom nga panukiduki bahin sa mga pisyolohikal nga gimbuhaton sa GLP-1. Ang GLP-1 adunay mubo nga katunga sa kinabuhi sa lawas, mga 1-2 ka minuto, tungod kay kini dali nga madaot sa dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) nga mga enzyme sa lawas. Aron mabuntog kini nga limitasyon, gibag-o sa mga siyentista ang istruktura sa GLP-1, gipaila ang piho nga mga substitusyon sa amino acid ug pagdugang mga grupo sa pagpanalipod aron mapauswag ang resistensya niini sa mga enzyme sa DPP-4, sa ingon gipalugway ang gidugayon sa paglihok niini sa lawas [1] . Sa istruktura sa GLP-1, ang alanine sa posisyon 8 gipulihan sa α-aminoisobutyric acid (Aib), nga dili lamang nagpauswag sa kalig-on sa tambal apan nagpauswag usab sa puwersa sa pagbugkos niini sa mga receptor sa GLP-1 [2] . Usa ka talagsaon nga fatty acid side chain ang gidugang sa C-terminus sa GLP-1, nga konektado sa usa ka lysine residue pinaagi sa γ-glutamine, nga dugang nga nagpalugway sa katunga sa kinabuhi sa tambal ug gitugotan kini nga ma-injected kausa sa usa ka semana o kuhaon sa binaba kausa sa usa ka adlaw [1] . Ang GLP-1 sa sinugdan gihimo base sa panukiduki ug pagbag-o sa natural nga GLP-1, nga nagtumong sa paghatag usa ka labi ka epektibo nga pagtambal alang sa mga pasyente nga adunay type 2 diabetes [1, 2] . Pinaagi sa kini nga mga pag-optimize sa istruktura, ang GLP-1 dili lamang nagpabilin ang pisyolohikal nga kalihokan sa GLP-1 apan labi usab nga gipauswag ang mga kabtangan sa pharmacokinetic niini, nga nahimong usa ka dugay nga paglihok nga GLP-1 receptor agonist nga hinungdanon nga klinikal nga kantidad. Ang pag-uswag sa GLP-1 usa ka hinungdanon nga kalampusan, nga nagdala bag-ong mga kapilian sa pagtambal alang sa mga pasyente nga adunay type 2 diabetes. Pinaagi sa pag-optimize sa istruktura sa natural nga GLP-1, nabuntog niini ang limitasyon sa mubo nga katunga sa kinabuhi niini ug gipauswag ang kalig-on ug gidugayon sa paglihok sa tambal.
Unsa ang mekanismo sa paglihok sa GLP-1?
Ang GLP-1 usa ka long-acting glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonist, ug ang mekanismo sa paglihok niini kasagarang makab-ot pinaagi sa mosunod nga mga aspeto:
Regulasyon sa glucose sa dugo:
Ang GLP-1 usa ka nobela nga GLP-1 receptor agonist (GLP-1RA). Ang panguna nga mekanismo niini mao ang pagpugong sa mga pangandoy sa pagkaon pinaagi sa pagpugong sa gana, pagkunhod sa gusto sa mga pagkaon nga taas ang tambok, ug pag-modulate sa hypothalamic feeding center aron makunhuran ang pag-inom sa pagkaon. Kini usab nagdugang sa pagkabusog, paglangan sa paghubas sa tiyan, ug pagkunhod sa gastrointestinal motility, sa ingon makab-ot ang pagkawala sa timbang. Kini nga pagkunhod sa timbang makapauswag sa pagkasensitibo sa insulin ug makatabang sa pagkontrolar sa lebel sa glucose sa dugo [3] . Ang GLP-1 nag-aghat sa pagkawala sa timbang sa mga ilaga pinaagi sa gipang-apod-apod nga mga agianan sa neural. Gipakita sa mga pagtuon nga kini naglihok sa brainstem, septal nucleus, ug hypothalamus apan dili makatabok sa blood-brain barrier. Hinunoa, kini makig-uban sa utok pinaagi sa circumventricular organs ug ventricular-proximal nga mga dapit. Gi-aktibo sa GLP-1 ang c-Fos sa napulo ka mga rehiyon sa utok, lakip ang mga lugar sa hindbrain nga direkta nga gipunting ug mga sekondaryang rehiyon sama sa lateral parabrachial nucleus nga wala direkta nga interaksyon sa GLP-1R. Ang awtomatikong pag-analisar nagsugyot nga ang pagpaaktibo naglakip sa lateral parabrachial nucleus neuron nga nagkontrol sa pagtapos sa pagkaon, sa ingon nag-regulate sa glucose sa dugo [4] .
Regulasyon sa gastrointestinal:
Ang GLP-1 naglihok sa GLP-1 nga mga receptor sa gut, gamit ang vagus nerve pathway aron mabag-o ang gastrointestinal motility. Gipugngan niini ang mga kontraksyon sa antral, gipalig-on ang tensyon sa pyloric sphincter, ug gipalugwayan ang pagpabilin sa pagkaon sa tiyan, gilangan ang pagsulod sa duodenal ug gipugngan ang mga pagtaas sa glucose sa dugo pagkahuman nangaon, nga mosangput sa mas lig-on nga lebel [5] . Dugang pa, ang GLP-1 nakaapekto sa sentral nga GLP-1 nga mga receptor, labi na sa hypothalamic arcuate ug paraventricular nuclei. Gipugngan niini ang mga hinungdan nga makapadasig sa gana sama sa neuropeptide Y (NPY) ug protina nga may kalabotan sa agouti (AgRP), samtang gi-aktibo ang mga neuron nga proopiomelanocortin (POMC) aron mapausbaw ang pagtago sa alpha-melanocyte-stimulating hormone (α-MSH) [5] . Kini nga mga aksyon makapabusog, makapamenos sa kagutom, ug makapakunhod sa pag-inom sa pagkaon, nagtabang sa pagdumala sa timbang ug dili direkta nga nagpauswag sa pagkontrol sa glucose sa dugo.
Panalipod sa Cardiovascular:
Gipasiugda sa GLP-1 ang pagpagawas sa nitric oxide (NO) ug uban pang mga vasodilator gikan sa mga vascular endothelial cells, pagpaayo sa vasodilation ug pag-agos sa dugo. Gipugngan usab niini ang panghubag ug stress sa oxidative, pagkunhod sa kadaot sa endothelial ug peligro sa atherosclerosis. Pinaagi sa pagpugong sa gana sa pagkaon ug pag-inom sa pagkaon, makatabang kini sa pagpamenos sa timbang, pagpaayo sa lipid diabetes, pagpaubos sa triglycerides ug low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C), ug pagpataas sa high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C). Dugang pa, kini mahimong makabenepisyo sa presyon sa dugo pinaagi sa pag-modulate sa renal hemodynamics ug neuroendocrine function, pagpaubos sa risgo sa hypertension ug pagkunhod sa risgo sa cardiovascular disease [6] .
GLP-1 ug transcriptional regulation sa WAT ngadto sa BAT conversion ug BAT activation.
Tinubdan: PubMed [13]
Pangunang mga eksperimento ug panukiduki
Sa mga termino sa disenyo ug pag-optimize sa istruktura sa kemikal, sa panahon sa laraw sa GLP-1, usa ka pamaagi sa mabalik nga pagbugkos sa albumin ang gisagop aron mapalugwayan ang gidugayon sa paglihok sa tambal. Pinaagi sa pagtino sa kamalaumon nga kombinasyon sa mga fatty acid ug mga linker, ang kapasidad sa pagbugkos sa albumin gipa-maximize samtang gipadayon ang pagka-epektibo sa GLP-1 receptor (GLP-1R) (Knudsen LB, 2019).
Sa termino sa paggamit sa tambal, ang GLP-1 adunay labaw nga mga epekto sa pagkawala sa timbang. Ang GLP-1 usa ka glucagon-like peptide-1 receptor agonist (GLP-1 RA) nga adunay taas nga elimination half-life, nga gitugotan kada semana nga subcutaneous injection. Talagsaon ang epekto niini sa pagkawala sa timbang. Sa mga pasyente nga adunay type 2 diabetes (T2DM), ang senemana nga subcutaneous injection sa GLP-1 ingon og mas epektibo alang sa pagkawala sa timbang kaysa ubang mga senemana nga GLP-1RA. Sa usa ka hugna nga pagsulay sa pagpangita sa dosis alang sa mga sobra nga katambok nga mga pasyente nga wala’y T2DM, usa ka adlaw-adlaw nga subcutaneous nga pagpa-inject sa GLP-1 mas epektibo alang sa pagkawala sa timbang kaysa sa placebo ug kausa sa usa ka adlaw nga 3.0mg liraglutide. Ang pagkawala sa timbang nga gipahinabo sa GLP-1 sa kini nga pagtuon milabaw sa sumbanan alang sa mga tambal nga anti-obesity nga gitakda sa European Medicines Agency (EMA) ug sa US Food and Drug Administration (FDA), nga wala’y mga isyu sa kaluwasan, nga nagpakita nga kausa-adlaw nga subcutaneous injection sa GLP-1 adunay potensyal nga mahimong usa ka umaabot nga tambal sa pagkawala sa timbang [7] .
Ang GLP-1 makapauswag sa function sa kasingkasing ug gigamit alang sa pagtambal sa mga sakit sa cardiovascular. Gipahibalo ang mga resulta sa pagsulay sa STEP-HFpEF, diin ang taas nga dosis nga antidiabetic nga glucagon-like peptide 1 agonist GLP-1 labi nga nagpauswag sa mga simtomas sa pagkapakyas sa kasingkasing nga adunay gipreserbar nga ejection fraction (HFpEF) ug pagkunhod sa lebel sa N-terminal pro-B-type natriuretic peptide (NT-proBNP). Gisulayan sa pagtuon ang epekto sa acute GLP-1 nga pagtambal sa nahilit nga human right atrial trabeculae ug nakit-an nga ang GLP-1 nagdugang sa tensyon sa human atrial trabeculae nga labaw sa tulo ka beses sa usa ka paagi nga nagsalig sa dosis, nga wala nagdugang ang kalagmitan sa mga arrhythmias. Kini nga epekto lagmit tungod sa pagdugang sa sarcoplasmic reticulum Ca2+ uptake. Ang taas nga dosis nga GLP-1 nga pagtambal sa mga pasyente nga napakyas sa kasingkasing makapauswag sa function sa atrial ug sa ingon makapahupay sa mga sintomas [8] .
Ang GLP-1 gitun-an alang sa pagtambal sa non-alcoholic steatohepatitis (NASH). Ang makatarunganon nga disenyo niini nakahatag ug dakong kontribusyon sa pagpausbaw sa pagkontrol sa glucose sa dugo, gibug-aton, presyon sa dugo, lipid, β-cell function, ug sa cardiovascular system sa mga pasyente nga adunay type 2 diabetes. Dugang pa, ang pag-uswag sa usa ka oral nga pormulasyon sa GLP-1 mahimong maghatag dugang nga mga benepisyo sa mga pasyente sa mga termino sa pagsunod sa pagtambal [9] .
Mga Kalainan sa Mga Epekto sa Pagbug-at sa Timbang sa GLP-1 Sa tibuok Populasyon
Mga Epekto sa Pagbug-at sa Timbang sa mga Hingkod nga adunay Naglungtad nga Sakit sa Cardiovascular, Sobra sa Timbang o Katambok nga Wala’y Diabetes:
Sa SELECT cardiovascular outcomes trial, ang GLP-1 mipamenos sa major adverse cardiovascular events (MACE) sa 20% sa 17,604 ka hamtong nga adunay sakit nga cardiovascular, sobra sa timbang o obesity, ug walay diabetes [10] . Niini nga pre-specified analysis, gisusi sa mga tigdukiduki ang mga epekto sa GLP-1 sa gibug-aton, anthropometric nga resulta, kaluwasan, ug pagkamatugtanon pinaagi sa baseline body mass index (BMI). Ang mga pasyente nga nakadawat GLP-1 nakasinati og padayon nga pagkawala sa timbang sulod sa 65 ka semana, nga nagpadayon hangtod sa 4 ka tuig. Sa 208 ka semana, ang GLP-1 misangpot sa mas dako nga mean nga pagkunhod sa gibug-aton (-10.2%), hawak sa sirkumperensiya (-7.7 cm), ug waist-to-taas nga ratio (-6.9%) kumpara sa placebo (-1.5%, -1.3 cm, ug -1.0%, sa tinagsa; ang tanan nga pagtandi sa tanan nga mga istatistikal nga pagkawala sa timbang, mga babaye ug mga klinikal nga pagtandi nahitabo sa tanan nga mga istatistika nga mahinungdanon. Ang mga tipo sa lawas, ug mga rehiyon gilangkit sa mas gamay nga grabe nga dili maayo nga mga panghitabo Alang sa matag kategorya sa BMI (<30, 30 hangtod <35, 35 hangtod <40, ug ≥40 kg / m²), ang GLP-1 adunay mas ubos nga grabe nga dili maayo nga mga rate sa panghitabo (mga panghitabo matag 100 ka tawo-ka tuig: 43.7,43,43. kumpara sa 50.48, 49.66, 52.73, ug 60.85 alang sa placebo).
Mga Epekto sa Pagwala sa Timbang sa Tambok o Sobra sa Timbang nga mga Indibidwal nga walay diabetes:
Ang usa ka sistematikong pagrepaso nagsusi sa kaepektibo ug kaluwasan sa GLP-1 sa tambok o sobra sa timbang nga mga tawo nga walay diabetes [11] . Kini nga pagrepaso nag-synthesize sa mga resulta gikan sa daghang mga klinikal nga pagsulay, nga nagpasiugda sa epekto sa GLP-1 sa pagkawala sa timbang, metabolic parameters, ug kinatibuk-ang resulta sa panglawas. Gipakita sa mga nahibal-an nga ang GLP-1 adunay kalabotan sa hinungdanon nga pagkawala sa timbang ug mga pag-uswag sa mga sukatan sa kahimsog nga may kalabotan sa katambok, nga nagsugyot sa potensyal niini ingon usa ka hinungdanon nga kapilian sa pagtambal alang sa mga tambal nga pasyente.
Mga Epekto sa Pagwala sa Timbang sa mga Pasyente nga Dili Diabetic (Ebidensya gikan sa Daghang RCT):
Upat ka randomized controlled trials (RCTs) nga naglambigit sa mga pasyente nga adunay baseline nga gibug-aton sa 96-105 kg nga gi-evaluate kada semana 2.4 mg subcutaneous GLP-1 plus lifestyle interventions (pagtambag, pagkaon, pisikal nga kalihokan) alang sa pagkawala sa timbang [12] . Usa ka RCT sa non-diabetic nga mga pasyente (N = 1,961) nagtaho sa usa ka mean nga pagkawala sa timbang nga 15% (15 kg) kumpara sa 2% (3 kg) nga adunay placebo human sa 68 ka semana (statistiko nga mahinungdanon). Ang proporsyon sa mga pasyente nga nakab-ot ang ≥5% nga pagkawala sa timbang mao ang 86% kumpara sa 32% (gidaghanon nga gikinahanglan sa pagtambal [NNT] = 2), ug ≥10% ang pagkawala sa timbang mao ang 69% kumpara sa 12% (NNT = 2). Ang pagkawala sa timbang mius-os sa ~60 ka semana. Gastrointestinal adverse events (AEs) nahitabo sa 74% kumpara sa 48% (gidaghanon nga gikinahanglan aron makadaot [NNH] = 3). Ang paghunong tungod sa AEs mao ang 7% kumpara sa 3% (NNH = 25). Ang susamang mga resulta naobserbahan sa laing RCT nga adunay intensive lifestyle intervention (N = 611): GLP-1 nag-aghat sa 16% (17 kg) kumpara sa 6% (6 kg) nga pagkawala sa timbang. Sa usa ka dose-exploration RCT sa non-diabetic nga mga pasyente (N = 1,210), kada semana 2.4 mg GLP-1, 1.0 mg GLP-1, o placebo miresulta sa kasagarang pagkawala sa timbang nga 10%, 7%, ug 3% human sa 68 ka semana. Ang mga proporsyon nga nakab-ot ang ≥5% nga pagkawala sa timbang mao ang 69% (2.4 mg), 57% (1.0 mg), ug 29% (placebo). Alang sa 2.4 mg kumpara sa 1.0 mg, NNT = 9. Ang mga profile sa AE parehas sa mga dosis. Sa usa ka RCT sa pagmentinar sa timbang (N = 803), ang mga partisipante nga dili diabetes nakadawat og 2.4 mg GLP-1 kada semana sulod sa 20 ka semana, dayon gi-randomize aron ipadayon ang GLP-1 o mobalhin sa placebo. Pagkahuman sa 48 ka semana, ang nagpadayon nga GLP-1 nga tiggamit nawad-an og 8% kumpara sa mga tiggamit sa placebo nga nakakuha og 7%.
Sa katingbanan, ang GLP-1 usa ka agonist nga receptor sa GLP-1 nga adunay kantidad nga aplikasyon sa multi-domain. Sa pagtambal sa diabetes, kini nagbugkos sa mga GLP-1 nga mga receptor aron mapauswag ang pagtago sa insulin ug pugngan ang pagpagawas sa glucagon, epektibo nga pagkontrol sa lebel sa glucose sa dugo ug paghatag usa ka hinungdanon nga kapilian sa pagtambal alang sa mga pasyente nga adunay type 2 diabetes. Sa natad sa pagtambal sa hilabihang katambok, ang GLP-1 mahimo’g makunhuran ang pag-inom sa enerhiya pinaagi sa mga mekanismo sama sa pagpugong sa sentral nga gana ug nalangan nga paghaw-as sa tiyan, pagtabang sa mga pasyente nga sobra ka tambok nga mawad-an sa timbang ug mapaayo ang ilang kahimtang sa metaboliko. Dugang pa, ang GLP-1 nagpakita sa potensyal nga mga prospect sa aplikasyon sa paglikay ug pagtambal sa mga sakit sa cardiovascular, ug ang pag-uswag sa mga hinungdan sa risgo sa cardiovascular nagtanyag usa ka bag-ong pamaagi sa pagkunhod sa insidente sa mga panghitabo sa cardiovascular. Ang pagtungha sa GLP-1 dili lamang nagpauswag sa mga pamaagi sa pagtambal alang sa mga may kalabotan nga sakit apan nagdala usab bag-ong paglaum alang sa pagpauswag sa kalidad sa kinabuhi ug kahimsog sa mga pasyente.
Mahitungod sa Awtor
Ang nahisgotan sa ibabaw nga mga materyales kay tanan gisiksik, gi-edit ug gihugpong sa Cocer Peptides.
Awtor sa Scientific Journal
Si Hegner P usa ka tigdukiduki sa Unibersidad sa Regensburg. Ang iyang trabaho naglangkob sa Chemistry, Cardiovascular System, ug Cardiology. Sa Chemistry, gisusi niya ang mga reaksyon nga nahigot sa kahimsog sa cardiovascular. Sa mga pagtuon sa Cardiovascular System, gisusi niya ang mga function sa kasingkasing ug sudlanan, nangita mga panabut sa terapyutik. Ang iyang panukiduki sa Cardiology nagpunting sa pagpugong sa sakit sa kasingkasing, pagdayagnos, ug pagtambal.
Importante ang mga kontribusyon ni Hegner. Ang iyang kemikal nga mga panan-aw nakapadasig sa bag-ong pagpalambo sa tambal sa cardiovascular. Ang iyang trabaho sa mga mekanismo sa kasingkasing ug mga sudlanan nakapauswag sa pagsabut sa mga sakit sa cardiovascular. Sa klinika, ang iyang panukiduki nakapauswag sa pagdumala sa sakit sa kasingkasing, nagpataas sa mga sumbanan sa pag-atiman sa pasyente. Sa kinatibuk-an, ang multidisciplinary nga pamaagi ni Hegner nagpalambo sa cardiovascular nga tambal, nga naghatag paglaum alang sa pagkunhod sa mga palas-anon sa sakit ug mas maayo nga resulta sa pasyente. Si Hegner P gilista sa reperensiya sa citation [8].
