GLP-1 5mg

▎ GLP-1 Yapısı

▎ GLP-1 Araştırması

GLP-1'in araştırma geçmişi nedir?

GLP-1, GLP-1 reseptör agonisti ilaçları sınıfına ait olan bir insan glukagon benzeri peptid-1 (GLP-1) analoğudur. GLP-1, yemekten sonra bağırsak hücreleri tarafından salgılanan, insülin sekresyonunu teşvik eden ve kan şekeri seviyelerini düzenlemek için glukagon sekresyonunu inhibe eden, doğal olarak oluşan bir hormondur. GLP-1'in gelişimi, GLP-1'in fizyolojik fonksiyonları üzerine yapılan derinlemesine araştırmalardan kaynaklanmıştır. GLP-1'in vücutta dipeptidil peptidaz-4 (DPP-4) enzimleri tarafından kolayca parçalanması nedeniyle vücutta yaklaşık 1-2 dakika gibi kısa bir yarı ömrü vardır. Bu sınırlamanın üstesinden gelmek için bilim adamları, GLP-1'in yapısını değiştirdiler, spesifik amino asit ikameleri eklediler ve DPP-4 enzimlerine karşı direncini arttırmak için koruyucu gruplar eklediler, böylece vücuttaki etki süresini uzattılar ^[1] . GLP-1'in yapısında, 8. pozisyondaki alaninin yerini a-aminoizobütirik asit (Aib) alır; bu, yalnızca ilacın stabilitesini geliştirmekle kalmaz, aynı zamanda GLP-1 reseptörleri ile bağlanma kuvvetini de arttırır ^[2] . GLP-1'in C terminaline, γ-glutamin yoluyla bir lizin kalıntısına bağlanan benzersiz bir yağ asidi yan zinciri eklenir, bu da ilacın yarı ömrünü daha da uzatır ve haftada bir kez enjekte edilmesine veya günde bir kez ağızdan alınmasına olanak tanır ^[1] . GLP-1 başlangıçta, tip 2 diyabetli hastalar için daha etkili bir tedavi sağlamayı amaçlayan doğal GLP-1'in araştırılması ve modifikasyonuna dayanarak geliştirildi ^{[1, 2]} . Bu yapısal optimizasyonlar sayesinde GLP-1, yalnızca GLP-1'in fizyolojik aktivitesini korumakla kalmaz, aynı zamanda farmakokinetik özelliklerini de önemli ölçüde geliştirerek önemli klinik değeri olan uzun etkili bir GLP-1 reseptörü agonisti haline gelir. GLP-1'in geliştirilmesi, tip 2 diyabetli hastalara yeni tedavi seçenekleri getiren önemli bir başarıdır. Doğal GLP-1'in yapısını optimize ederek, kısa yarılanma ömrü sınırlamasının üstesinden gelir ve ilacın stabilitesini ve etki süresini iyileştirir.

GLP-1'in etki mekanizması nedir?

GLP-1, uzun etkili bir glukagon benzeri peptid-1 (GLP-1) reseptör agonistidir ve etki mekanizması temel olarak aşağıdaki yönlerden elde edilir:

Kan şekeri regülasyonu:

GLP-1 yeni bir GLP-1 reseptör agonistidir (GLP-1RA). Birincil mekanizması, iştahı engelleyerek, yüksek yağlı yiyeceklere olan tercihi azaltarak ve hipotalamik beslenme merkezini yiyecek alımını azaltacak şekilde modüle ederek yiyecek isteklerini engellemektir. Ayrıca tokluğu arttırır, mide boşalmasını geciktirir ve gastrointestinal motiliteyi azaltarak kilo kaybına neden olur. Bu kilo kaybı insülin duyarlılığını arttırır ve kan şekeri seviyelerinin düzenlenmesine yardımcı olur ^[3] . GLP-1, dağıtılmış sinir yolları yoluyla kemirgenlerde kilo kaybına neden olur. Çalışmalar beyin sapı, septal çekirdek ve hipotalamus üzerinde etkili olduğunu ancak kan-beyin bariyerini geçmediğini gösteriyor. Bunun yerine, beyinle çevresel organlar ve ventriküler-proksimal alanlar aracılığıyla etkileşime girer. GLP-1, doğrudan hedeflenen arka beyin alanları ve doğrudan GLP-1R etkileşimi olmayan lateral parabrakiyal çekirdek gibi ikincil bölgeler dahil olmak üzere on beyin bölgesinde c-Fos'u aktive eder. Otomatik analizler, aktivasyonun, yemeğin sonlandırılmasını kontrol eden ve dolayısıyla kan şekerini düzenleyen lateral parabrakiyal çekirdek nöronlarını içerdiğini ileri sürmektedir ^[4] .

Gastrointestinal düzenleme:

GLP-1, gastrointestinal motiliteyi modüle etmek için vagus sinir yolunu kullanarak bağırsaktaki GLP-1 reseptörleri üzerinde etki gösterir. Antral kasılmaları baskılar, pilor sfinkterinin gerginliğini artırır ve midede gıda tutulumunu uzatarak duodenal girişi geciktirir ve yemek sonrası kan glukozunda ani artışları önleyerek daha stabil seviyelere yol açar ^[5] . Ek olarak GLP-1, özellikle hipotalamik arkuat ve paraventriküler çekirdeklerdeki merkezi GLP-1 reseptörlerini etkiler. Alfa-melanosit uyarıcı hormon (a-MSH) salgılanmasını artırmak için proopiomelanokortin (POMC) nöronlarını aktive ederken, nöropeptit Y (NPY) ve agouti ile ilişkili protein (AgRP) gibi iştah uyarıcı faktörleri inhibe eder ^[5] . Bu eylemler tokluğu teşvik eder, açlığı azaltır ve gıda alımını azaltarak kilo yönetimine yardımcı olur ve dolaylı olarak kan şekeri kontrolünü iyileştirir.

Kardiyovasküler koruma:

GLP-1, nitrik oksit (NO) ve diğer vazodilatörlerin vasküler endotelyal hücrelerden salınmasını teşvik ederek vazodilatasyonu ve kan akışını artırır. Aynı zamanda inflamasyonu ve oksidatif stresi de engelleyerek endotel hasarını ve ateroskleroz riskini azaltır. İştahı ve yiyecek alımını azaltarak kilo kaybına yardımcı olur, lipid diyabeti iyileştirir, trigliseritleri ve düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterolü (LDL-C) düşürür ve yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterolü (HDL-C) yükseltir. Ayrıca böbrek hemodinamisini ve nöroendokrin fonksiyonunu modüle ederek, hipertansiyon riskini azaltarak ve kardiyovasküler hastalık risk faktörlerini azaltarak kan basıncına fayda sağlayabilir ^. .

GLP-1 ve WAT'ın BAT'a dönüşümü ve BAT aktivasyonunun transkripsiyonel düzenlenmesi.

Kaynak: PubMed ^[13]

Anahtar deneyler ve araştırmalar

Kimyasal yapı tasarımı ve optimizasyonu açısından, GLP-1'in tasarımı sırasında, ilacın etki süresini uzatmak için albümine tersinir bağlanma yöntemi benimsendi. Yağ asitleri ve bağlayıcıların optimal kombinasyonunun belirlenmesiyle, GLP-1 reseptörü (GLP-1R) üzerindeki etkinlik korunurken albümine bağlanma kapasitesi maksimuma çıkarıldı (Knudsen LB, 2019).

İlaç uygulaması açısından GLP-1 üstün kilo verme etkilerine sahiptir. GLP-1, haftalık deri altı enjeksiyona izin veren, uzun eliminasyon yarı ömrüne sahip bir glukagon benzeri peptid-1 reseptör agonistidir (GLP-1 RA). Kilo verme etkisi dikkat çekicidir. Tip 2 diyabetli (T2DM) hastalarda haftalık subkutan GLP-1 enjeksiyonu, kilo kaybı açısından diğer haftalık GLP-1RA'lara göre daha etkili görünmektedir. Tip 2 diyabeti olmayan obez hastalar için yapılan bir faz II doz bulma çalışmasında, günde bir kez subkutan GLP-1 enjeksiyonu, kilo kaybı açısından plaseboya ve günde bir kez 3.0 mg liraglutide göre daha etkiliydi. Bu çalışmada GLP-1'in neden olduğu kilo kaybı, Avrupa İlaç Ajansı (EMA) ve ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) tarafından belirlenen anti-obezite ilaçları standardını hiçbir güvenlik sorunu olmadan aşmıştır; bu, GLP-1'in günde bir kez deri altı enjeksiyonunun gelecekte bir kilo verme ilacı olma potansiyeline sahip olduğunu göstermektedir ^[7] .

GLP-1 kalp fonksiyonunu iyileştirebilir ve kardiyovasküler hastalıkların tedavisinde kullanılır. Yüksek doz antidiyabetik glukagon benzeri peptit 1 agonisti GLP-1'in, korunmuş ejeksiyon fraksiyonu (HFpEF) ve azaltılmış N-terminal pro-B tipi natriüretik peptit (NT-proBNP) seviyeleri ile kalp yetmezliği semptomlarını önemli ölçüde iyileştirdiği STEP-HFpEF çalışmasının sonuçları açıklandı. Çalışma, akut GLP-1 tedavisinin izole insan sağ atriyal trabekülleri üzerindeki etkisini test etti ve GLP-1'in, aritmi eğilimini artırmadan, insan atriyal trabeküllerinin gerilimini doza bağlı olarak üç kattan fazla arttırdığını buldu. Bu etki büyük olasılıkla artan sarkoplazmik retikulum Ca2+ alımından kaynaklanmaktadır. Kalp yetmezliği hastalarında yüksek doz GLP-1 tedavisi atriyal fonksiyonu iyileştirebilir ve böylece semptomları hafifletebilir ^[8] .

GLP-1, alkolsüz steatohepatitin (NASH) tedavisi için araştırılmaktadır. Akılcı tasarımı, tip 2 diyabetli hastalarda kan şekeri kontrolünün, ağırlığının, kan basıncının, lipitlerin, β hücre fonksiyonunun ve kardiyovasküler sistemin iyileştirilmesine büyük katkılarda bulunmuştur. Ayrıca, GLP-1'in oral formülasyonunun geliştirilmesi, tedaviye uyum açısından hastalara ek faydalar sunabilir ^[9] .

Popülasyonlar Arasında GLP-1'in Kilo Verme Etkilerindeki Farklılıklar

Mevcut Kardiyovasküler Hastalığı, Fazla Kilosu veya Diyabeti Olmayan Obezitesi Olan Erişkinlerde Kilo Kaybının Etkileri: 

SELECT kardiyovasküler sonuçlar çalışmasında GLP-1, mevcut kardiyovasküler hastalığı, fazla kilosu veya obezitesi olan ve diyabeti olmayan 17.604 yetişkinde majör olumsuz kardiyovasküler olayları (MACE) %20 oranında azalttı ^[10] . Bu önceden belirlenmiş analizde araştırmacılar, GLP-1'in ağırlık, antropometrik sonuçlar, güvenlik ve tolere edilebilirlik üzerindeki etkilerini temel vücut kitle indeksine (BMI) göre incelediler. GLP-1 alan hastalar, 65 hafta boyunca, 4 yıla kadar devam eden sürekli kilo kaybı yaşadılar. 208. haftada GLP-1, plaseboya (sırasıyla -%1,5, -1,3 cm ve -%1,0) kıyasla ağırlıkta (-%10,2), bel çevresinde (-7,7 cm) ve bel-boy oranında (-%6,9) anlamlı derecede daha büyük ortalama azalmalara yol açtı; tüm karşılaştırmalar istatistiksel olarak anlamlıydı. Erkeklerde ve kadınlarda, tüm etnik kökenlerde, vücut tiplerinde ve bölgelerde klinik olarak anlamlı kilo kaybı meydana geldi. GLP-1 daha az ciddi yan etkiyle ilişkilendirildi olaylar Her BMI kategorisi için (<30, 30 ila <35, 35 ila <40 ve ≥40 kg/m²), GLP-1 daha düşük ciddi olumsuz olay oranlarına sahipti (100 kişi-yılı başına olaylar: 43,23, 43,54, 51,07 ve 47,06'ya karşı 50,48, 49,66, Plasebo için 52.73 ve 60.85) GLP-1, azalan BMI kategorileriyle birlikte artan çalışma ürünü bırakma oranlarıyla bağlantılıydı. SELECT çalışmasında GLP-1, 208 haftada plaseboya kıyasla önemli klinik kilo kaybı ve antropometrik iyileşmeler sağladı ve kilo kaybı 4 yıl boyunca devam etti.

Diyabeti Olmayan Obez veya Aşırı Kilolu Bireylerde Kilo Kaybının Etkileri:  

Sistematik bir inceleme, diyabeti olmayan obez veya aşırı kilolu bireylerde GLP-1'in etkinliğini ve güvenliğini değerlendirdi ^[11] . Bu inceleme, GLP-1'in kilo kaybı, metabolik parametreler ve genel sağlık sonuçları üzerindeki etkisini vurgulayarak çok sayıda klinik çalışmanın sonuçlarını sentezledi. Bulgular, GLP-1'in önemli kilo kaybı ve obezite ile ilgili sağlık ölçümlerindeki iyileşmelerle ilişkili olduğunu ve bunun obez hastalar için değerli bir tedavi seçeneği olma potansiyelini ortaya koyduğunu gösterdi. 

Diyabetik Olmayan Hastalarda Kilo Kaybının Etkileri (Birden Fazla RKÇ'den Elde Edilen Kanıtlar): 

Başlangıç ​​ağırlığı 96-105 kg olan hastaları kapsayan dört randomize kontrollü çalışma (RKÇ), haftalık 2,4 mg subkutan GLP-1 artı kilo kaybı için yaşam tarzı müdahalelerini (danışmanlık, diyet, fiziksel aktivite) değerlendirdi ^[12] . Diyabetik olmayan hastalarda (N = 1.961) yapılan bir RKÇ, 68 hafta sonra plaseboyla ortalama %15 (15 kg) ve %2 (3 kg) kilo kaybı bildirdi (istatistiksel olarak anlamlı). ≥%5 kilo kaybına ulaşan hastaların oranı %86'ya karşı %32 (tedavi için gereken sayı [NNT] = 2) ve ≥%10 kilo kaybı %69'a karşı %12 (NNT = 2) idi. Kilo kaybı ~60 haftada platoya ulaştı. Gastrointestinal advers olaylar (AE'ler) %74'e karşı %48'de meydana geldi (zarar vermek için gereken sayı [NNH] = 3). AE'lere bağlı olarak tedavinin durdurulması %7'ye karşın %3'tür (NNH = 25). Yoğun yaşam tarzı müdahalesi içeren başka bir RKÇ'de de benzer sonuçlar gözlemlendi (N = 611): GLP-1 %16 (17 kg) ve %6 (6 kg) kilo kaybına neden oldu. Diyabetik olmayan hastalarda (N = 1.210) yapılan bir doz araştırma RCT'sinde, haftalık 2,4 mg GLP-1, 1,0 mg GLP-1 veya plasebo, 68 hafta sonra ortalama %10, %7 ve %3'lük kilo kaybı sağladı. ≥%5 kilo kaybına ulaşan oranlar %69 (2,4 mg), %57 (1,0 mg) ve %29 (plasebo) idi. 2,4 mg ve 1,0 mg için NNT = 9. AE profilleri dozlar arasında benzerdi. Kilo bakımıyla ilgili bir RKÇ'de (N = 803), diyabetik olmayan katılımcılar 20 hafta boyunca haftada bir 2,4 mg GLP-1 aldılar, ardından GLP-1'e devam etmek veya plaseboya geçmek üzere randomize edildiler. 48 hafta sonra devam eden GLP-1 kullanıcıları %8 kaybederken, plasebo kullanıcıları %7 kazandı. 

Özet olarak GLP-1, çok alanlı uygulama değeri olan bir GLP-1 reseptör agonistidir. Diyabet tedavisinde GLP-1 reseptörlerine bağlanarak insülin sekresyonunu teşvik eder ve glukagon salınımını inhibe eder, kan şekeri seviyelerini etkili bir şekilde kontrol eder ve tip 2 diyabetli hastalar için önemli bir tedavi seçeneği sunar. Obezite tedavisi alanında GLP-1, merkezi iştah bastırma ve gecikmiş mide boşalması gibi mekanizmalar yoluyla enerji alımını önemli ölçüde azaltabilir, obez hastaların kilo vermesine ve metabolik durumlarının iyileşmesine yardımcı olabilir. Ek olarak GLP-1, kardiyovasküler hastalıkların önlenmesi ve tedavisinde potansiyel uygulama umutlarını gösterir ve kardiyovasküler risk faktörlerinin iyileştirilmesi, kardiyovasküler olayların görülme sıklığının azaltılmasına yönelik yeni bir yaklaşım sunar. GLP-1'in ortaya çıkışı, yalnızca ilgili hastalıklara yönelik tedavi yöntemlerini zenginleştirmekle kalmıyor, aynı zamanda hastaların yaşam kalitesinin ve sağlığının iyileştirilmesine yönelik yeni umutlar da getiriyor.

Yazar Hakkında

Yukarıda belirtilen materyallerin tümü Cocer Peptides tarafından araştırılmış, düzenlenmiş ve derlenmiştir.

Bilimsel Dergi Yazarı

Hegner P, Regensburg Üniversitesi'nde araştırmacıdır. Çalışmaları Kimya, Kardiyovasküler Sistem ve Kardiyoloji alanlarını kapsamaktadır. Kimya bölümünde kardiyovasküler sağlıkla bağlantılı reaksiyonları araştırıyor. Kardiyovasküler Sistem çalışmalarında kalp ve damar fonksiyonlarını araştırarak terapötik içgörüler arıyor. Kardiyoloji araştırması kalp hastalığının önlenmesi, teşhisi ve tedavisine odaklanmaktadır.

Hegner'in katkıları önemlidir. Onun kimyasal içgörüleri yeni kardiyovasküler ilaç gelişimini teşvik etti. Kalp ve damar mekanizmaları üzerine yaptığı çalışmalar, kardiyovasküler hastalıkların anlaşılmasını geliştirmiştir. Klinik olarak yaptığı araştırma, kalp hastalığı yönetimini iyileştirerek hasta bakımı standartlarını yükseltti. Genel olarak Hegner'in multidisipliner yaklaşımı kardiyovasküler tıbbı zenginleştiriyor, hastalık yükünün azalması ve hasta sonuçlarının daha iyi olması için umut sunuyor. Hegner P, alıntının referansında listelenmiştir [8].

▎ İlgili Alıntılar

[1] Memon A, Tehrim M, Kumari B. GLP-1: şeker hastaları için yeni şafak[J]. Pakistan Tabipler Birliği Dergisi, 2023,73(3):721.DOI:10.47391/JPMA.7558.

[2] Ma H, Huang W, Wang X, ve diğerleri. Küçük bir molekül agonisti[J] tarafından GLP-1R'nin aktivasyonuna ilişkin yapısal bilgiler. Hücre Araştırması, 2020,30(12):1140-1142.DOI:10.1038/s41422-020-0384-8.

[3] Kim HS, Jung CH. Oral GLP-1, İlk Sindirilebilir Glukagon Benzeri Peptit-1 Reseptör Agonist: Tip 2 diyabet için Sihirli Bir Kurşun Olabilir mi?[J]. Uluslararası Moleküler Bilimler Dergisi, 2021,22(18).DOI:10.3390/ijms22189936.

[4] Gabery S, Salinas CG, Paulsen SJ, ve diğerleri. GLP-1, dağıtılmış sinir yolları[J] yoluyla kemirgenlerde vücut ağırlığını azaltır. Jci Insight, 2020,5(6).DOI:10.1172/jci.insight.133429.

[5] Katsurada K, Yada T. Bağırsak ve beyinden türetilen glukagon benzeri peptid-1 ve reseptör agonisti [J]'nin sinirsel etkileri. Diyabet Araştırmaları Dergisi, 2016,7:64-69.DOI:10.1111/jdi.12464.

[6] Ryan DH, Lingvay I, Colhoun HM, ve diğerleri. GLP-1'in Fazla Kilolu veya Obeziteli Kişilerde Kardiyovasküler Sonuçlar Üzerindeki Etkileri (SELECT) mantığı ve tasarımı[J]. American Heart Journal, 2020,229:61-69.DOI:10.1016/j.ahj.2020.07.008.

[7] Christou GA, Katsiki N, Blundell J, ve diğerleri. Gelecek vaat eden bir antiobezite ilacı olarak GLP-1[J]. Obezite İncelemeleri, 2019,20(6):805-815.DOI:10.1111/obr.12839.

[8] Hegner P, Seitz S, Schopka S, ve diğerleri. GLP-1, izole edilmiş insan atriyumunda[J] kasılma fonksiyonunu iyileştirir. Avrupa Kalp Dergisi, 2024,45.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.3729.

[9] Knudsen LB, Lau J. Liraglutide ve GLP-1[J'nin Keşfi ve Geliştirilmesi. Endokrinolojide Sınırlar, 2019,10.DOI:10.3389/fendo.2019.00155.

[10] Ryan DH, Lingvay I, Deanfield J, ve diğerleri. SELECT çalışmasında[J] diyabetsiz obezitede GLP-1'in uzun vadeli kilo kaybı etkileri. Nature Medicine, 2024,30(7):2049-2057.DOI:10.1038/s41591-024-02996-7.

[11] Alanazi M, Alshahrani JA, Aljaberi AS, ve ark. Diyabeti Olmayan Obezite veya Fazla Kilolu Bireylerde GLP-1'in Etkisi[J]. Cureus Tıp Bilimleri Dergisi, 2024,16(8).DOI:10.7759/cureus.67889.

[12] Ojeniran M, Dube B, Paige A, ve diğerleri. Kilo kaybı için GLP-1[J]. Kanada Aile Hekimi, 2021,67(11):842.DOI:10.46747/cfp.6711842.

[13] Papakonstantinou I, Tsioufis K, Katsi V. GLP-1[J'nin Etki Mekanizmasına Bakış. Moleküler Biyolojide Güncel Sorunlar, 2024,46(12):14514-14541.DOI:10.3390/cimb46120872.

BU WEB SİTESİNDE VERİLEN TÜM MAKALELER VE ÜRÜN BİLGİLERİ YALNIZCA BİLGİ YAYINLAMA VE EĞİTİM AMAÇLIDIR.  

Bu web sitesinde sunulan ürünler yalnızca in vitro araştırmalara yöneliktir. İn vitro araştırmalar (Latince: *camda*, cam eşyalarda anlamına gelir) insan vücudu dışında gerçekleştirilir. Bu ürünler farmasötik değildir, ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) tarafından onaylanmamıştır ve herhangi bir tıbbi durumu, hastalığı veya rahatsızlığı önlemek, tedavi etmek veya iyileştirmek için kullanılmamalıdır. Bu ürünlerin herhangi bir biçimde insan veya hayvan vücuduna sokulması kanunen kesinlikle yasaktır.