GLP-1 5 mg

▎ GLP-1 struktuur

▎ GLP-1 uuring

Mis on GLP-1 uurimistöö taust?

GLP-1 on inimese glükagoonilaadse peptiid-1 (GLP-1) analoog, mis kuulub GLP-1 retseptori agonistide ravimite klassi. GLP-1 on soolerakkude poolt pärast söömist eritatav looduslikult esinev hormoon, mis soodustab insuliini sekretsiooni ja pärsib glükagooni sekretsiooni, et reguleerida vere glükoosisisaldust. GLP-1 väljatöötamine sai alguse GLP-1 füsioloogiliste funktsioonide süvauuringutest. GLP-1 poolväärtusaeg organismis on lühike, umbes 1-2 minutit, kuna see laguneb organismis kergesti dipeptidüülpeptidaas-4 (DPP-4) ensüümide toimel. Selle piirangu ületamiseks muutsid teadlased GLP-1 struktuuri, lisades spetsiifilisi aminohapete asendusi ja lisades kaitserühmi, et suurendada selle resistentsust DPP-4 ensüümide suhtes, pikendades seeläbi selle toime kestust kehas ^[1] . GLP-1 struktuuris on asendis 8 olev alaniin asendatud α-aminoisovõihappega (Aib), mis mitte ainult ei paranda ravimi stabiilsust, vaid suurendab ka selle seostumisjõudu GLP-1 retseptoritega ^[2] . GLP-1 C-otsa lisatakse unikaalne rasvhappe kõrvalahel, mis on γ-glutamiini kaudu ühendatud lüsiinijäägiga, pikendades veelgi ravimi poolväärtusaega ja võimaldades seda süstida kord nädalas või võtta suu kaudu üks kord päevas ^[1] . GLP-1 töötati algselt välja loodusliku GLP-1 uuringute ja modifikatsioonide põhjal, eesmärgiga pakkuda tõhusamat ravi II tüüpi diabeediga patsientidele ^{[1, 2]} . Nende struktuuriliste optimeerimiste abil ei säilita GLP-1 mitte ainult GLP-1 füsioloogilist aktiivsust, vaid parandab oluliselt ka selle farmakokineetilisi omadusi, muutudes pikaajaliselt toimivaks GLP-1 retseptori agonistiks, millel on oluline kliiniline väärtus. GLP-1 väljatöötamine on märkimisväärne saavutus, mis toob 2. tüüpi diabeediga patsientidele uusi ravivõimalusi. Optimeerides loodusliku GLP-1 struktuuri, ületab see selle lühikese poolväärtusaja piirangu ning parandab ravimi stabiilsust ja toime kestust.

Mis on GLP-1 toimemehhanism?

GLP-1 on pika toimeajaga glükagoonilaadse peptiid-1 (GLP-1) retseptori agonist ja selle toimemehhanism saavutatakse peamiselt järgmiste aspektide kaudu:

Vere glükoosisisalduse reguleerimine:

GLP-1 on uus GLP-1 retseptori agonist (GLP-1RA). Selle peamine mehhanism on piirata söögiisu, pärssides söögiisu, vähendades rasvarikka toidu eelistamist ja moduleerides hüpotalamuse toitumiskeskust, et vähendada toidutarbimist. Samuti suurendab see küllastustunnet, aeglustab mao tühjenemist ja vähendab seedetrakti motoorikat, saavutades seeläbi kaalulanguse. See kaalulangus suurendab insuliinitundlikkust ja aitab reguleerida vere glükoosisisaldust ^[3] . GLP-1 kutsub närilistel esile kaalulanguse hajutatud närviradade kaudu. Uuringud näitavad, et see toimib ajutüvele, vaheseina tuumale ja hüpotalamusele, kuid ei läbi hematoentsefaalbarjääri. Selle asemel suhtleb see ajuga ümber vatsakeste elundite ja ventrikulaarsete proksimaalsete piirkondade. GLP-1 aktiveerib c-Fos kümnes ajupiirkonnas, sealhulgas otse suunatud tagaaju piirkondades ja sekundaarsetes piirkondades, nagu külgmine parabrahhiaalne tuum ilma otsese GLP-1R interaktsioonita. Automaatsed analüüsid näitavad, et aktiveerimine hõlmab külgmisi parabrahhiaalseid tuuma neuroneid, mis kontrollivad söögi lõpetamist, reguleerides seega vere glükoosisisaldust ^[4] .

Seedetrakti regulatsioon:

GLP-1 toimib GLP-1 retseptoritele soolestikus, kasutades vaguse närvirada, et moduleerida seedetrakti motoorikat. See pärsib antraalseid kokkutõmbeid, tugevdab püloorse sulgurlihase pinget ja pikendab mao toidupeetust, lükates edasi kaksteistsõrmiksoole sisenemist ja takistades söögijärgseid veresuhkru hüppeid, mis viib stabiilsema tasemeni ^[5] . Lisaks mõjutab GLP-1 keskseid GLP-1 retseptoreid, eriti hüpotalamuse kaarekujulistes ja paraventrikulaarsetes tuumades. See pärsib söögiisu stimuleerivaid tegureid, nagu neuropeptiid Y (NPY) ja agoutiga seotud valk (AgRP), aktiveerides samal ajal proopiomelanokortiini (POMC) neuroneid, et suurendada alfa-melanotsüüte stimuleeriva hormooni (α-MSH) sekretsiooni ^[5] . Need toimingud tekitavad täiskõhutunde, vähendavad nälga ja vähendavad toidutarbimist, aidates kaasa kehakaalu kontrollile ja kaudselt parandades veresuhkru kontrolli.

Südame-veresoonkonna kaitse:

GLP-1 soodustab lämmastikoksiidi (NO) ja teiste vasodilataatorite vabanemist veresoonte endoteelirakkudest, suurendades vasodilatatsiooni ja verevoolu. Samuti pärsib see põletikku ja oksüdatiivset stressi, vähendades endoteeli kahjustusi ja ateroskleroosi riski. Söögiisu ja toidutarbimist piirates aitab see kaalust alla võtta, parandab lipiidide diabeeti, alandab triglütseriide ja madala tihedusega lipoproteiini kolesterooli (LDL-C) ning tõstab kõrge tihedusega lipoproteiini kolesterooli (HDL-C). Lisaks võib see aidata vererõhku, moduleerides neerude hemodünaamikat ja neuroendokriinset funktsiooni, alandades hüpertensiooni riski ja vähendades südame-veresoonkonna haiguste riskitegureid ^[6] .

GLP-1 ja WAT-i PVT-ks muundamise ja BAT-i aktiveerimise transkriptsiooniregulatsioon.

Allikas: PubMed ^[13]

Peamised katsed ja uuringud

Keemilise struktuuri kujundamise ja optimeerimise osas võeti GLP-1 kavandamisel kasutusele albumiiniga pöörduva seondumise meetod, et pikendada ravimi toime kestust. Rasvhapete ja linkerite optimaalse kombinatsiooni määramisega maksimeeriti albumiiniga seondumise võime, säilitades samal ajal efektiivsuse GLP-1 retseptoril (GLP-1R) (Knudsen LB, 2019).

Ravimi kasutamise osas on GLP-1-l parem kaalulangusefekt. GLP-1 on glükagoonisarnane peptiid-1 retseptori agonist (GLP-1 RA), millel on pikk eliminatsiooni poolväärtusaeg, mis võimaldab iganädalast subkutaanset süstimist. Selle kaalulangusefekt on märkimisväärne. 2. tüüpi diabeediga (T2DM) patsientidel näib iganädalane GLP-1 subkutaanne süstimine kehakaalu langetamiseks tõhusam kui teised iganädalased GLP-1RA-d. II faasi annuse määramise uuringus rasvunud patsientidel, kellel ei olnud T2DM-i, oli GLP-1 üks kord päevas subkutaanne süstimine kehakaalu langetamisel tõhusam kui platseebo ja üks kord päevas manustatav 3,0 mg liraglutiidi. GLP-1 põhjustatud kaalulangus ületas selles uuringus Euroopa Ravimiameti (EMA) ja USA Toidu- ja Ravimiameti (FDA) rasvumisvastaste ravimite standardit, ilma ohutusprobleemideta, mis näitab, et GLP-1 üks kord päevas subkutaanne süstimine võib olla tulevikus kaalulangetav ravim ^[7] .

GLP-1 võib parandada südamefunktsiooni ja seda kasutatakse südame-veresoonkonna haiguste raviks. Teatati STEP-HFpEF uuringu tulemused, mille käigus suures annuses antidiabeetiline glükagoonilaadse peptiidi 1 agonist GLP-1 parandas oluliselt südamepuudulikkuse sümptomeid säilinud väljutusfraktsiooniga (HFpEF) ja vähendas N-terminaalse pro-B-tüüpi natriureetilise peptiidi (NT-proBNP) taset. Uuringus testiti ägeda GLP-1 ravi mõju isoleeritud inimese parema kodade trabeekulitele ja leiti, et GLP-1 suurendas inimese kodade trabeekulite pinget annusest sõltuval viisil rohkem kui kolm korda, suurendamata kalduvust arütmiate tekkeks. See toime on tõenäoliselt tingitud sarkoplasmaatilise retikulumi Ca2+ omastamise suurenemisest. Suurte annustega GLP-1 ravi südamepuudulikkusega patsientidel võib parandada kodade funktsiooni ja seega leevendada sümptomeid ^[8] .

GLP-1 uuritakse mittealkohoolse steatohepatiidi (NASH) raviks. Selle ratsionaalne disain on andnud suure panuse veresuhkru kontrolli, kehakaalu, vererõhu, lipiidide, β-rakkude funktsiooni ja kardiovaskulaarsüsteemi parandamisse II tüüpi diabeediga patsientidel. Lisaks võib GLP-1 suukaudse preparaadi väljatöötamine pakkuda patsientidele täiendavat kasu ravi järgimise osas ^[9] .

GLP-1 kaalulangusefektide erinevused populatsioonide lõikes

Kehakaalu langetamise tagajärjed olemasoleva südame-veresoonkonna haigusega, ülekaalulisuse või rasvumisega ilma diabeedita täiskasvanutel: 

SELECT kardiovaskulaarsete tulemuste uuringus vähendas GLP-1 kardiovaskulaarseid kõrvaltoimeid (MACE) 20% võrra 17 604 täiskasvanul, kellel oli südame-veresoonkonna haigus, ülekaalulisus või rasvumine ja kellel ei olnud diabeeti ^[10] . Selles eelnevalt määratletud analüüsis uurisid teadlased GLP-1 mõju kehakaalule, antropomeetrilistele tulemustele, ohutusele ja talutavusele algtaseme kehamassiindeksi (KMI) alusel. GLP-1 saanud patsientidel esines püsiv kaalulangus 65 nädala jooksul, mis püsis kuni 4 aastat. 208. nädalal põhjustas GLP-1 märkimisväärselt suurema keskmise kehakaalu (-10,2%), vööümbermõõdu (-7,7 cm) ja vöö- ja pikkuse suhte (-6,9%) vähenemise võrreldes platseeboga (vastavalt -1,5%, -1,3 cm ja -1,0%); kõik võrdlused olid statistiliselt olulised. GLP-1 seostati vähem tõsiste kõrvalnähtudega Iga KMI kategooria puhul (<30, 30 kuni <35, 35 kuni <40 ja ≥40 kg/m²) oli GLP-1 tõsiste kõrvalnähtude esinemissagedus väiksem (sündmused 100 inimaasta kohta: 43,23, 451,70 s. 50,48, 49,66, 52,73 ja 60,85 platseebo puhul, seostati GLP-1 suurenenud katkestamissagedusega, mis tõusis koos KMI kategooriate vähenemisega.

Kaalukaotuse tagajärjed rasvunud või ülekaalulistel inimestel, kellel ei ole diabeeti:  

Süstemaatilises ülevaates hinnati GLP-1 efektiivsust ja ohutust rasvunud või ülekaalulistel inimestel, kellel ei olnud diabeeti ^[11] . Selles ülevaates sünteesiti mitmete kliiniliste uuringute tulemused, rõhutades GLP-1 mõju kehakaalu langusele, metaboolsetele parameetritele ja üldistele tervisenäitajatele. Leiud näitasid, et GLP-1 seostati olulise kaalukaotuse ja rasvumisega seotud tervisenäitajate paranemisega, mis viitab selle potentsiaalile rasvunud patsientide väärtusliku ravivõimalusena. 

Kaalukaotuse mõju mittediabeetilistel patsientidel (tõendid mitmest RCT-st): 

Neljas randomiseeritud kontrollitud uuringus (RCT), milles osalesid 96–105 kg algkaaluga patsiendid, hinnati kehakaalu langetamiseks iganädalast 2,4 mg subkutaanset GLP-1 pluss elustiili sekkumist (nõustamine, dieet, füüsiline aktiivsus) ^[12] . Ühel mittediabeetilistel patsientidel (N = 1961) läbiviidud uuringus täheldati 68 nädala möödumist platseeboga 15% (15 kg) ja 2% (3 kg) keskmisest kaalukaotusest (statistiliselt oluline). Patsientide osakaal, kes saavutasid ≥5% kaalukaotuse, oli 86% vs. 32% (raviks vajalik arv [NNT] = 2) ja ≥10% kaalukaotus oli 69% vs. 12% (NNT = 2). Kaalulangus saavutati umbes 60 nädala pärast. Seedetrakti kõrvaltoimeid (AE) esines 74% vs. 48% (kahju tekitamiseks vajalik arv [NNH] = 3). Kõrvaltoimete tõttu katkestati 7% vs 3% (NNH = 25). Sarnaseid tulemusi täheldati ka teises RCT-s intensiivse elustiili sekkumisega (N = 611): GLP-1 kutsus esile 16% (17 kg) vs 6% (6 kg) kaalukaotuse. Mittediabeetiliste patsientide (N = 1210) annuste uurimisel andis iganädalane 2,4 mg GLP-1, 1,0 mg GLP-1 või platseebo keskmine kaalulangus 68 nädala pärast 10%, 7% ja 3%. Proportsioonid, mis saavutasid ≥5% kaalukaotuse, olid 69% (2,4 mg), 57% (1,0 mg) ja 29% (platseebo). 2,4 mg vs. 1,0 mg puhul NNT = 9. AE profiilid olid annuste lõikes sarnased. Kaalu säilitamise uuringus (N = 803) said diabeedita osalejad 20 nädala jooksul 2,4 mg GLP-1 nädalas, seejärel randomiseeriti GLP-1 jätkama või platseebole minema. 48 nädala pärast kaotasid GLP-1 jätkanud kasutajad 8%, platseebo kasutajad aga 7%. 

Kokkuvõttes on GLP-1 GLP-1 retseptori agonist, millel on mitme domeeni rakendusväärtus. Diabeedi ravis seondub see GLP-1 retseptoritega, et soodustada insuliini sekretsiooni ja pärssida glükagooni vabanemist, kontrollides tõhusalt vere glükoosisisaldust ja pakkudes olulist ravivõimalust II tüüpi diabeediga patsientidele. Rasvumise ravi valdkonnas võib GLP-1 oluliselt vähendada energiatarbimist selliste mehhanismide kaudu nagu tsentraalne söögiisu pärssimine ja mao tühjenemise aeglustumine, aidates rasvunud patsientidel kaalust alla võtta ja parandada nende metaboolset seisundit. Lisaks näitab GLP-1 potentsiaalseid kasutusvõimalusi südame-veresoonkonna haiguste ennetamisel ja ravil ning selle kardiovaskulaarsete riskitegurite parandamine pakub uut lähenemisviisi kardiovaskulaarsete sündmuste esinemissageduse vähendamiseks. GLP-1 esilekerkimine mitte ainult ei rikasta sellega seotud haiguste ravimeetodeid, vaid annab ka uut lootust patsientide elukvaliteedi ja tervise parandamiseks.

Autori kohta

Kõik ülalmainitud materjalid on uurinud, toimetanud ja koostanud Cocer Peptides.

Teadusajakirja autor

Hegner P on Regensburgi ülikooli teadlane. Tema töö hõlmab keemiat, kardiovaskulaarsüsteemi ja kardioloogiat. Keemias uurib ta reaktsioone, mis on seotud südame-veresoonkonna tervisega. Kardiovaskulaarsüsteemi uuringutes uurib ta südame ja veresoonte funktsioone, otsides terapeutilisi teadmisi. Tema kardioloogiaalane uurimus keskendub südamehaiguste ennetamisele, diagnoosimisele ja ravile.

Hegneri panus on märkimisväärne. Tema keemilised teadmised on innustanud uute kardiovaskulaarsete ravimite väljatöötamist. Tema töö südame- ja veresoonkonna mehhanismide alal on aidanud paremini mõista südame-veresoonkonna haigusi. Kliiniliselt on tema uuringud parandanud südamehaiguste juhtimist, tõstes patsientide hoolduse standardeid. Üldiselt rikastab Hegneri multidistsiplinaarne lähenemine südame-veresoonkonna meditsiini, pakkudes lootust haiguskoormuse vähendamisele ja patsientide parematele tulemustele. Hegner P on loetletud tsitaadi viites [8].

▎ Asjakohased tsitaadid

[1] Memon A, Tehrim M, Kumari B. GLP-1: uus koit diabeetikutele[J]. Pakistani meditsiiniliidu ajakiri, 2023, 73 (3): 721.DOI: 10.47391/JPMA.7558.

[2] Ma H, Huang W, Wang X jt. Struktuursed ülevaated GLP-1R aktiveerimisest väikese molekuli agonisti [J] poolt. Cell Research, 2020, 30(12):1140-1142.DOI:10.1038/s41422-020-0384-8.

[3] Kim HS, Jung C H. Suukaudne GLP-1, esimene allaneelatav glükagoonitaoline peptiid-1 retseptori agonist: kas see võib olla 2. tüüpi diabeedi võlukupp?[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2021, 22(18).DOI: 10.3390/ijms22189936.

[4] Gabery S, Salinas CG, Paulsen SJ jt. GLP-1 vähendab näriliste kehakaalu hajutatud närviradade kaudu [J]. Jci Insight, 2020, 5(6).DOI:10.1172/jci.insight.133429.

[5] Katsurada K, Yada T. Soolest ja ajust pärineva glükagoonitaolise peptiidi-1 ja selle retseptori agonisti mõju närvisüsteemile [J]. Journal of diabetes Investigation, 2016, 7:64-69.DOI:10.1111/jdi.12464.

[6] Ryan DH, Lingvay I, Colhoun HM jt. GLP-1 mõju kardiovaskulaarsetele tulemustele ülekaaluliste või rasvunud inimeste (SELECT) põhjendus ja ülesehitus[J]. American Heart Journal, 2020,229:61-69.DOI:10.1016/j.ahj.2020.07.008.

[7] Christou GA, Katsiki N, Blundell J jt. GLP-1 kui paljulubav rasvumisvastane ravim [J]. Obesity Reviews, 2019, 20(6):805-815.DOI:10.1111/obr.12839.

[8] Hegner P, Seitz S, Schopka S jt. GLP-1 parandab kontraktiilset funktsiooni inimese isoleeritud aatriumis [J]. European Heart Journal, 2024,45.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.3729.

[9] Knudsen LB, Lau J. Liraglutiidi ja GLP-1 avastamine ja arendamine[J]. Endokrinoloogia piirid, 2019,10.DOI:10.3389/fendo.2019.00155.

[10] Ryan DH, Lingvay I, Deanfield J jt. GLP-1 pikaajalised kaalulangusefektid rasvumise korral ilma diabeedita SELECT uuringus [J]. Nature Medicine, 2024,30(7):2049-2057.DOI:10.1038/s41591-024-02996-7.

[11] Alanazi M, Alshahrani JA, Aljaberi AS jt. GLP-1 mõju rasvumise või ülekaaluga inimestele ilma diabeedita [J]. Cureus Journal of Medical Science, 2024,16(8).DOI:10.7759/cureus.67889.

[12] Ojeniran M, Dube B, Paige A jt. GLP-1 kehakaalu langetamiseks[J]. Kanada perearst, 2021,67(11):842.DOI:10.46747/cfp.6711842.

[13] Papakonstantinou I, Tsioufis K, Katsi V. GLP-1 [J] toimemehhanismi tähelepanu keskpunktis. Current Issues in Molecular Biology, 2024,46(12):14514-14541.DOI:10.3390/cimb46120872.

KÕIK SELLEL VEEBISAIDIL ESITATUD ARTIKLID JA TOOTETEAVE ON AINULT TEABE LEVITAMISEKS JA HARIDUSEL.  

Sellel veebisaidil pakutavad tooted on mõeldud eranditult in vitro uuringuteks. In vitro uuringud (ladina keeles *klaasis*, mis tähendab klaasnõudes) tehakse väljaspool inimkeha. Need tooted ei ole ravimid, neid ei ole heaks kiitnud USA Toidu- ja Ravimiamet (FDA) ning neid ei tohi kasutada mis tahes haigusseisundi, haiguse või vaevuse ennetamiseks, raviks ega ravimiseks. Seadusega on rangelt keelatud viia neid tooteid inim- või loomakehasse mis tahes kujul.