GLP-1 5 mg

▎ GLP-1 struktūra

▎ GLP-1 pētījums

Kāds ir GLP-1 izpētes fons?

GLP-1 ir cilvēka glikagonam līdzīga peptīda-1 (GLP-1) analogs, kas pieder pie GLP-1 receptoru agonistu zāļu klases. GLP-1 ir dabiski sastopams hormons, ko pēc ēšanas izdala zarnu šūnas, kas veicina insulīna sekrēciju un kavē glikagona sekrēciju, lai regulētu glikozes līmeni asinīs. GLP-1 attīstība radās, veicot padziļinātu GLP-1 fizioloģisko funkciju izpēti. GLP-1 organismā ir īss pussabrukšanas periods, apmēram 1-2 minūtes, jo organismā to viegli noārda dipeptidilpeptidāzes-4 (DPP-4) enzīmi. Lai pārvarētu šo ierobežojumu, zinātnieki pārveidoja GLP-1 struktūru, ieviešot specifiskas aminoskābju aizvietošanas un pievienojot aizsarggrupas, lai uzlabotu tā rezistenci pret DPP-4 enzīmiem, tādējādi pagarinot tā darbības ilgumu organismā ^[1] . GLP-1 struktūrā alanīns 8. pozīcijā ir aizstāts ar α-aminoizosviestskābi (Aib), kas ne tikai uzlabo zāļu stabilitāti, bet arī pastiprina tās saistīšanās spēku ar GLP-1 receptoriem ^[2] . GLP-1 C-galam tiek pievienota unikāla taukskābju sānu ķēde, kas caur γ-glutamīnu ir savienota ar lizīna atlikumu, vēl vairāk pagarinot zāļu pussabrukšanas periodu un ļaujot to injicēt reizi nedēļā vai lietot iekšķīgi vienu reizi dienā ^[1] . GLP-1 sākotnēji tika izstrādāts, pamatojoties uz dabiskā GLP-1 izpēti un modifikācijām, lai nodrošinātu efektīvāku ārstēšanu pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu ^{[1, 2]} . Pateicoties šīm strukturālajām optimizācijām, GLP-1 ne tikai saglabā GLP-1 fizioloģisko aktivitāti, bet arī ievērojami uzlabo tā farmakokinētiskās īpašības, kļūstot par ilgstošas ​​darbības GLP-1 receptoru agonistu ar nozīmīgu klīnisku vērtību. GLP-1 izstrāde ir nozīmīgs sasniegums, kas piedāvā jaunas ārstēšanas iespējas pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu. Optimizējot dabiskā GLP-1 struktūru, tas pārvar tā īsā pussabrukšanas perioda ierobežojumu un uzlabo zāļu stabilitāti un darbības ilgumu.

Kāds ir GLP-1 darbības mehānisms?

GLP-1 ir ilgstošas ​​darbības glikagonam līdzīga peptīda-1 (GLP-1) receptoru agonists, un tā darbības mehānisms galvenokārt tiek panākts, izmantojot šādus aspektus:

Glikozes līmeņa regulēšana asinīs:

GLP-1 ir jauns GLP-1 receptoru agonists (GLP-1RA). Tās galvenais mehānisms ir ierobežot tieksmi pēc ēdiena, nomācot apetīti, mazinot priekšroku pārtikai ar augstu tauku saturu un modulējot hipotalāma barošanas centru, lai samazinātu pārtikas uzņemšanu. Tas arī palielina sāta sajūtu, aizkavē kuņģa iztukšošanos un samazina kuņģa-zarnu trakta motoriku, tādējādi panākot svara zudumu. Šis svara samazinājums uzlabo jutību pret insulīnu un palīdz regulēt glikozes līmeni asinīs ^[3] . GLP-1 izraisa svara zudumu grauzējiem, izmantojot sadalītus nervu ceļus. Pētījumi liecina, ka tas iedarbojas uz smadzeņu stumbru, starpsienas kodolu un hipotalāmu, bet nešķērso hematoencefālisko barjeru. Tā vietā tas mijiedarbojas ar smadzenēm caur apkambara orgāniem un kambaru proksimālajām zonām. GLP-1 aktivizē c-Fos desmit smadzeņu reģionos, tostarp aizmugurējos smadzeņu apgabalos, kas ir tieši mērķēti, un sekundārajos reģionos, piemēram, sānu parabrahiālajā kodolā, bez tiešas GLP-1R mijiedarbības. Automātiskās analīzes liecina, ka aktivācija ietver sānu parabrahiālo kodolu neironus, kas kontrolē ēdienreizes pārtraukšanu, tādējādi regulējot glikozes līmeni asinīs ^[4] .

Kuņģa-zarnu trakta regulēšana:

GLP-1 iedarbojas uz GLP-1 receptoriem zarnās, izmantojot vagusa nerva ceļu, lai modulētu kuņģa-zarnu trakta kustīgumu. Tas nomāc antrālās kontrakcijas, pastiprina pīlora sfinktera spriedzi un paildzina barības aizturi kuņģī, aizkavējot iekļūšanu divpadsmitpirkstu zarnā un novēršot glikozes līmeņa paaugstināšanos pēc ēšanas, tādējādi nodrošinot stabilāku līmeni ^[5] . Turklāt GLP-1 ietekmē centrālos GLP-1 receptorus, īpaši hipotalāma loka un paraventrikulārajos kodolos. Tas inhibē apetīti stimulējošus faktorus, piemēram, neiropeptīdu Y (NPY) un ar agouti saistīto proteīnu (AgRP), vienlaikus aktivizējot proopiomelanokortīna (POMC) neironus, lai palielinātu alfa-melanocītus stimulējošā hormona (α-MSH) sekrēciju ^[5] . Šīs darbības izraisa sāta sajūtu, samazina izsalkumu un samazina pārtikas uzņemšanu, palīdzot kontrolēt svaru un netieši uzlabot glikozes līmeni asinīs.

Sirds un asinsvadu aizsardzība:

GLP-1 veicina slāpekļa oksīda (NO) un citu vazodilatatoru izdalīšanos no asinsvadu endotēlija šūnām, uzlabojot vazodilatāciju un asins plūsmu. Tas arī kavē iekaisumu un oksidatīvo stresu, samazinot endotēlija bojājumus un aterosklerozes risku. Ierobežojot apetīti un pārtikas uzņemšanu, tas palīdz zaudēt svaru, uzlabo lipīdu diabētu, pazemina triglicerīdu un zema blīvuma lipoproteīnu holesterīna (ZBL-C) līmeni un paaugstina augsta blīvuma lipoproteīnu holesterīna (ABL-C) līmeni. Turklāt tas var uzlabot asinsspiedienu, modulējot nieru hemodinamiku un neiroendokrīno funkciju, samazinot hipertensijas risku un sirds un asinsvadu slimību riska faktorus ^[6] .

GLP-1 un WAT transkripcijas regulēšana par LPTP konvertēšanu un LPTP aktivizēšanu.

Avots: PubMed ^[13]

Galvenie eksperimenti un pētījumi

Runājot par ķīmiskās struktūras izstrādi un optimizāciju, GLP-1 projektēšanas laikā tika pieņemta atgriezeniskas saistīšanās ar albumīnu metode, lai pagarinātu zāļu darbības ilgumu. Nosakot optimālo taukskābju un linkeru kombināciju, tika maksimāli palielināta saistīšanās spēja ar albumīnu, vienlaikus saglabājot GLP-1 receptoru (GLP-1R) efektivitāti (Knudsen LB, 2019).

Runājot par zāļu lietošanu, GLP-1 ir izcils svara zaudēšanas efekts. GLP-1 ir glikagonam līdzīgs peptīda-1 receptoru agonists (GLP-1 RA) ar ilgu eliminācijas pusperiodu, kas ļauj veikt iknedēļas subkutānu injekciju. Tās svara zaudēšanas efekts ir ievērojams. Pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu (T2DM) iknedēļas subkutānas GLP-1 injekcijas šķiet efektīvākas svara zaudēšanai nekā citas iknedēļas GLP-1RA. II fāzes devas noteikšanas pētījumā pacientiem ar aptaukošanos bez T2DM GLP-1 subkutāna injekcija vienreiz dienā bija efektīvāka svara zaudēšanai nekā placebo un 3,0 mg liraglutīda reizi dienā. GLP-1 izraisītais svara zudums šajā pētījumā pārsniedza Eiropas Zāļu aģentūras (EMA) un ASV Pārtikas un zāļu pārvaldes (FDA) noteikto pretaptaukošanās zāļu standartu, neradot drošības problēmas, norādot, ka vienreiz dienā subkutāna GLP-1 injekcija var kļūt par svara zaudēšanas līdzekli nākotnē ^[7] .

GLP-1 var uzlabot sirds darbību un tiek izmantots sirds un asinsvadu slimību ārstēšanai. Tika paziņoti STEP-HFpEF izmēģinājuma rezultāti, kurā lielas devas pretdiabēta glikagonam līdzīgā peptīda 1 agonists GLP-1 būtiski uzlaboja sirds mazspējas simptomus ar saglabātu izsviedes frakciju (HFpEF) un samazināja N-termināla pro-B tipa nātrijurētisko peptīdu (NT-proBNP) līmeni. Pētījumā tika pārbaudīta akūtas GLP-1 ārstēšanas ietekme uz izolētām cilvēka labā priekškambaru trabekulām un konstatēts, ka GLP-1 vairāk nekā trīs reizes palielināja cilvēka priekškambaru trabekulu spriegumu atkarībā no devas, nepalielinot aritmiju tendenci. Šis efekts, visticamāk, ir saistīts ar palielinātu sarkoplazmatiskā tīkla Ca2+ uzņemšanu. Lielu devu GLP-1 terapija sirds mazspējas pacientiem var uzlabot priekškambaru darbību un tādējādi atvieglot simptomus ^[8] .

GLP-1 tiek pētīts bezalkoholiskā steatohepatīta (NASH) ārstēšanai. Tās racionālais dizains ir devis lielu ieguldījumu glikozes līmeņa asinīs kontroles, svara, asinsspiediena, lipīdu, β-šūnu funkcijas un sirds un asinsvadu sistēmas uzlabošanā pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu. Turklāt perorālas GLP-1 formulas izstrāde var sniegt papildu priekšrocības pacientiem attiecībā uz atbilstību ārstēšanai ^[9] .

GLP-1 svara zaudēšanas ietekmes atšķirības dažādās populācijās

Svara zaudēšanas ietekme pieaugušajiem ar esošām sirds un asinsvadu slimībām, lieko svaru vai aptaukošanos bez diabēta: 

SELECT kardiovaskulāro iznākumu pētījumā GLP-1 samazināja galvenos nevēlamos kardiovaskulāros notikumus (MACE) par 20% 17 604 pieaugušajiem ar esošām sirds un asinsvadu slimībām, lieko svaru vai aptaukošanos un kuriem nav diabēta ^[10] . Šajā iepriekš noteiktajā analīzē pētnieki pētīja GLP-1 ietekmi uz svaru, antropometriskajiem rezultātiem, drošību un panesamību pēc sākotnējā ķermeņa masas indeksa (ĶMI). Pacientiem, kuri saņēma GLP-1, novēroja ilgstošu svara zudumu 65 nedēļu laikā, kas saglabājās līdz 4 gadiem. 208. nedēļā GLP-1 izraisīja ievērojami lielāku vidējo svara samazināšanos (-10,2%), vidukļa apkārtmēru (-7,7 cm) un vidukļa un augstuma attiecību (-6,9%), salīdzinot ar placebo (-1,5%, -1,3 cm un -1,0%); visi salīdzinājumi bija statistiski nozīmīgi. GLP-1 bija saistīts ar mazāku nopietnu blakusparādību skaitu katrai ĶMI kategorijai (<30, 30 līdz <35, 35 līdz <40 un ≥40 kg/m²), GLP-1 bija mazāks nopietnu blakusparādību biežums (notikumi uz 100 persongadiem: 43,23, 451,50 s. 50,48, 49,66, 52,73 un 60,85, lietojot GLP-1).

Svara zaudēšanas ietekme cilvēkiem ar aptaukošanos vai lieko svaru bez diabēta:  

Sistemātiskā pārskatā tika novērtēta GLP-1 efektivitāte un drošība personām ar aptaukošanos vai lieko svaru bez diabēta ^[11] . Šajā pārskatā tika sintezēti vairāku klīnisko pētījumu rezultāti, uzsverot GLP-1 ietekmi uz svara zudumu, vielmaiņas parametriem un vispārējiem veselības rezultātiem. Rezultāti liecināja, ka GLP-1 bija saistīts ar ievērojamu svara zudumu un ar aptaukošanos saistīto veselības rādītāju uzlabošanos, kas liecina par tā potenciālu kā vērtīgu ārstēšanas iespēju pacientiem ar aptaukošanos. 

Svara zaudēšanas ietekme pacientiem, kas nav diabēta slimnieki (pierādījumi no vairākiem RCT): 

Četros randomizētos kontrolētos pētījumos (RCT), iesaistot pacientus ar sākotnējo svaru 96–105 kg, katru nedēļu tika novērtēti 2,4 mg subkutānas GLP-1 plus dzīvesveida iejaukšanās (konsultācijas, diēta, fiziskā aktivitāte) svara zaudēšanai ^[12] . Viens RCT pacientiem bez cukura diabēta (N = 1961) ziņoja par vidējo svara zudumu par 15% (15 kg), salīdzinot ar 2% (3 kg), lietojot placebo pēc 68 nedēļām (statistiski nozīmīgi). Pacientu īpatsvars, kuri panāca ≥5% svara zudumu, bija 86% pret 32% (ārstēšanai nepieciešamais skaits [NNT] = 2), un ≥10% svara zudums bija 69% pret 12% (NNT = 2). Svara zudums sasniedza aptuveni 60 nedēļas. Kuņģa-zarnu trakta nevēlamās blakusparādības (AE) radās 74% pret 48% (skaits, kas nepieciešams, lai kaitētu [NNH] = 3). Ārstēšanas pārtraukšana nevēlamo blakusparādību dēļ bija 7% pret 3% (NNH = 25). Līdzīgi rezultāti tika novēroti citā RCT ar intensīvu dzīvesveida iejaukšanos (N = 611): GLP-1 izraisīja 16% (17 kg) pret 6% (6 kg) svara zudumu. Devas izpētes RCT pacientiem bez cukura diabēta (N = 1210) iknedēļas 2,4 mg GLP-1, 1,0 mg GLP-1 vai placebo deva vidējo svara zudumu par 10%, 7% un 3% pēc 68 nedēļām. Proporcijas, kas panāca ≥5% svara zudumu, bija 69% (2,4 mg), 57% (1,0 mg) un 29% (placebo). 2,4 mg un 1,0 mg NNT = 9. AE profili bija līdzīgi dažādām devām. Svara uzturēšanas RCT (N = 803) dalībnieki bez diabēta saņēma 2,4 mg GLP-1 katru nedēļu 20 nedēļas, pēc tam tika randomizēti, lai turpinātu GLP-1 vai pārietu uz placebo. Pēc 48 nedēļām GLP-1 lietotāji, kuri turpināja lietot, zaudēja 8%, salīdzinot ar placebo lietotāju pieaugumu par 7%. 

Rezumējot, GLP-1 ir GLP-1 receptoru agonists ar vairāku domēnu lietojuma vērtību. Cukura diabēta ārstēšanā tas saistās ar GLP-1 receptoriem, lai veicinātu insulīna sekrēciju un kavētu glikagona izdalīšanos, efektīvi kontrolējot glikozes līmeni asinīs un nodrošinot nozīmīgu ārstēšanas iespēju pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu. Aptaukošanās ārstēšanas jomā GLP-1 var ievērojami samazināt enerģijas patēriņu, izmantojot tādus mehānismus kā centrālā apetītes nomākšana un aizkavēta kuņģa iztukšošanās, palīdzot pacientiem ar aptaukošanos zaudēt svaru un uzlabot vielmaiņas stāvokli. Turklāt GLP-1 parāda potenciālas pielietojuma perspektīvas sirds un asinsvadu slimību profilaksē un ārstēšanā, un tā kardiovaskulāro riska faktoru uzlabošana piedāvā jaunu pieeju kardiovaskulāro notikumu biežuma samazināšanai. GLP-1 parādīšanās ne tikai bagātina saistīto slimību ārstēšanas metodes, bet arī rada jaunas cerības uzlabot pacientu dzīves kvalitāti un veselību.

Par Autoru

Visus iepriekš minētos materiālus pēta, rediģē un apkopo Cocer Peptides.

Zinātniskā žurnāla autors

Hegners P ir Rēgensburgas universitātes pētnieks. Viņa darbs aptver ķīmiju, sirds un asinsvadu sistēmu un kardioloģiju. Ķīmijā viņš pēta reakcijas, kas saistītas ar sirds un asinsvadu veselību. Sirds un asinsvadu sistēmas pētījumos viņš pārbauda sirds un asinsvadu funkcijas, meklējot terapeitisku ieskatu. Viņa kardioloģijas pētījumi koncentrējas uz sirds slimību profilaksi, diagnostiku un ārstēšanu.

Hegnera ieguldījums ir nozīmīgs. Viņa ķīmiskās atziņas ir veicinājušas jaunu sirds un asinsvadu zāļu izstrādi. Viņa darbs pie sirds un asinsvadu mehānismiem ir uzlabojis izpratni par sirds un asinsvadu slimībām. Klīniski viņa pētījumi ir uzlabojuši sirds slimību pārvaldību, paaugstinot pacientu aprūpes standartus. Kopumā Hegnera daudznozaru pieeja bagātina sirds un asinsvadu medicīnu, piedāvājot cerību uz samazinātu slimību slogu un labākiem pacientu rezultātiem. Hegners P ir norādīts atsaucē uz atsauci [8].

▎ Attiecīgie citāti

[1] Memon A, Tehrim M, Kumari B. GLP-1: jauna rītausma diabēta slimniekiem[J]. Pakistānas Medicīnas asociācijas žurnāls, 2023,73(3):721.DOI:10.47391/JPMA.7558.

[2] Ma H, Huang W, Wang X u.c. Strukturāls ieskats GLP-1R aktivizēšanā ar mazas molekulas agonista [J] palīdzību. Cell Research, 2020, 30(12):1140-1142.DOI:10.1038/s41422-020-0384-8.

[3] Kim HS, Jung C H. Oral GLP-1, pirmais norīts glikagonam līdzīgā peptīda-1 receptoru agonists: vai tā varētu būt burvju lode 2. tipa cukura diabēta gadījumā?[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2021, 22(18).DOI:10.3390/ijms22189936.

[4] Gabery S, Salinas CG, Paulsen SJ u.c. GLP-1 samazina ķermeņa svaru grauzējiem, izmantojot sadalītus nervu ceļus [J]. Jci Insight, 2020, 5(6).DOI:10.1172/jci.insight.133429.

[5] Katsurada K, Yada T. No zarnām un smadzenēm iegūta glikagonam līdzīgā peptīda-1 un tā receptoru agonista neironu ietekme [J]. Journal of diabetes Investigation, 2016,7:64-69.DOI:10.1111/jdi.12464.

[6] Ryan DH, Lingvay I, Colhoun HM u.c. GLP-1 ietekme uz kardiovaskulāriem rezultātiem cilvēkiem ar lieko svaru vai aptaukošanos (SELECT) Pamatojums un dizains[J]. American Heart Journal, 2020,229:61-69.DOI:10.1016/j.ahj.2020.07.008.

[7] Christou GA, Katsiki N, Blundell J, et al. GLP-1 kā daudzsološs līdzeklis pret aptaukošanos [J]. Obesity Reviews, 2019, 20(6):805-815.DOI:10.1111/obr.12839.

[8] Hegners P, Seits S, Šopka S u.c. GLP-1 uzlabo kontraktilās funkcijas izolētā cilvēka ātrijā [J]. European Heart Journal, 2024,45.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.3729.

[9] Knudsen LB, Lau J. Liraglutīda un GLP-1 [J] atklāšana un attīstība. Endokrinoloģijas robežas, 2019,10.DOI:10.3389/fendo.2019.00155.

[10] Ryan DH, Lingvay I, Deanfield J u.c. GLP-1 ilgtermiņa svara zuduma ietekme aptaukošanās gadījumā bez diabēta SELECT pētījumā [J]. Dabas medicīna, 2024,30(7):2049-2057.DOI:10.1038/s41591-024-02996-7.

[11] Alanazi M, Alshahrani JA, Aljaberi AS u.c. GLP-1 ietekme cilvēkiem ar aptaukošanos vai lieko svaru bez diabēta [J]. Cureus Journal of Medical Science, 2024,16(8).DOI:10.7759/cureus.67889.

[12] Ojeniran M, Dube B, Peidža A u.c. GLP-1 svara zudumam[J]. Kanādas ģimenes ārsts, 2021,67(11):842.DOI:10.46747/cfp.6711842.

[13] Papakonstantinou I, Tsioufis K, Katsi V. Spotlight on the Mechanism of Action of GLP-1[J]. Current Issues in Molecular Biology, 2024,46(12):14514-14541.DOI:10.3390/cimb46120872.

VISI IZSTRĀDĀJUMI UN PRODUKTU INFORMĀCIJA ŠAJĀ Tīmekļa vietnē IR TIKAI INFORMĀCIJAS IZPLATĪŠANAS UN IZGLĪTĪBAS NOLŪKĀ.  

Šajā tīmekļa vietnē sniegtie produkti ir paredzēti tikai in vitro pētījumiem. In vitro pētījumi (latīņu: *glāzē*, kas nozīmē stikla traukos) tiek veikti ārpus cilvēka ķermeņa. Šie produkti nav farmaceitiski izstrādājumi, tos nav apstiprinājusi ASV Pārtikas un zāļu pārvalde (FDA), un tos nedrīkst izmantot, lai novērstu, ārstētu vai izārstētu jebkādu medicīnisku stāvokli, slimības vai kaites. Ar likumu ir stingri aizliegts jebkādā veidā ievadīt šos produktus cilvēka vai dzīvnieka organismā.