GLP-1 5 mg

▎ Struktura GLP-1

▎ Kërkim GLP-1

Cili është sfondi i kërkimit të GLP-1?

GLP-1 është një analog i peptidit-1 (GLP-1), i ngjashëm me glukagonin e njeriut, që i përket klasës së barnave agoniste të receptorit GLP-1. GLP-1 është një hormon natyral i sekretuar nga qelizat e zorrëve pas ngrënies, i cili nxit sekretimin e insulinës dhe pengon sekretimin e glukagonit për të rregulluar nivelet e glukozës në gjak. Zhvillimi i GLP-1 filloi nga kërkimet e thelluara mbi funksionet fiziologjike të GLP-1. GLP-1 ka një gjysmë jetë të shkurtër në trup, rreth 1-2 minuta, pasi degradohet lehtësisht nga enzimat dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) në trup. Për të kapërcyer këtë kufizim, shkencëtarët modifikuan strukturën e GLP-1, duke futur zëvendësime specifike të aminoacideve dhe duke shtuar grupe mbrojtëse për të rritur rezistencën e tij ndaj enzimave DPP-4, duke zgjatur kështu kohëzgjatjen e veprimit të tij në trup ^[1] . Në strukturën e GLP-1, alanina në pozicionin 8 zëvendësohet nga acidi α-aminoizobutirik (Aib), i cili jo vetëm që përmirëson stabilitetin e ilaçit, por gjithashtu rrit forcën e tij lidhëse me receptorët GLP-1 ^[2] . Një zinxhir unik anësor i acidit yndyror shtohet në fundin C të GLP-1, i cili lidhet me një mbetje lizine nëpërmjet γ-glutaminës, duke zgjatur më tej gjysmën e jetës së ilaçit dhe duke e lejuar atë të injektohet një herë në javë ose të merret nga goja një herë në ditë ^[1] . GLP-1 u zhvillua fillimisht në bazë të hulumtimit dhe modifikimit të GLP-1 natyral, duke synuar të sigurojë një trajtim më efektiv për pacientët me diabet të tipit 2 ^{[1, 2]} . Nëpërmjet këtyre optimizimeve strukturore, GLP-1 jo vetëm që ruan aktivitetin fiziologjik të GLP-1, por gjithashtu përmirëson ndjeshëm vetitë e tij farmakokinetike, duke u bërë një agonist i receptorit GLP-1 me veprim të gjatë me vlerë të rëndësishme klinike. Zhvillimi i GLP-1 është një arritje e rëndësishme, duke sjellë mundësi të reja trajtimi për pacientët me diabet të tipit 2. Duke optimizuar strukturën e GLP-1 natyrale, ai kapërcen kufizimin e gjysmë-jetës së tij të shkurtër dhe përmirëson qëndrueshmërinë dhe kohëzgjatjen e veprimit të ilaçit.

Cili është mekanizmi i veprimit të GLP-1?

GLP-1 është një agonist i receptorit të peptidit-1 (GLP-1) me veprim të gjatë të ngjashëm me glukagonin dhe mekanizmi i tij i veprimit arrihet kryesisht nëpërmjet aspekteve të mëposhtme:

Rregullimi i glukozës në gjak:

GLP-1 është një agonist i ri i receptorit GLP-1 (GLP-1RA). Mekanizmi i tij kryesor është të frenojë dëshirat për ushqim duke frenuar oreksin, duke reduktuar preferencën për ushqime me yndyrë të lartë dhe duke rregulluar qendrën e ushqyerjes hipotalamike për të ulur marrjen e ushqimit. Ai gjithashtu rrit ngopjen, vonon zbrazjen e stomakut dhe redukton lëvizshmërinë gastrointestinale, duke arritur kështu humbjen e peshës. Ky reduktim i peshës rrit ndjeshmërinë ndaj insulinës dhe ndihmon në rregullimin e niveleve të glukozës në gjak ^[3] . GLP-1 shkakton humbje peshe tek brejtësit përmes rrugëve nervore të shpërndara. Studimet tregojnë se ai vepron në trungun e trurit, bërthamën septale dhe hipotalamusin, por nuk e kalon barrierën gjak-tru. Në vend të kësaj, ai ndërvepron me trurin përmes organeve rrethventrikulare dhe zonave ventrikulare-proksimale. GLP-1 aktivizon c-Fos në dhjetë rajone të trurit, duke përfshirë zonat e trurit të pasmë të synuara drejtpërdrejt dhe rajonet dytësore si bërthama parabrakiale anësore pa ndërveprim të drejtpërdrejtë GLP-1R. Analizat automatike sugjerojnë se aktivizimi përfshin neuronet anësore të bërthamës parabrakiale që kontrollojnë përfundimin e vaktit, duke rregulluar kështu glukozën në gjak ^[4] .

Rregullimi gastrointestinal:

GLP-1 vepron në receptorët GLP-1 në zorrë, duke përdorur rrugën e nervit vagus për të modifikuar lëvizshmërinë gastrointestinale. Ai shtyp kontraktimet antral, forcon tensionin e sfinkterit pilorik dhe zgjat mbajtjen e ushqimit në stomak, duke vonuar hyrjen duodenale dhe duke parandaluar rritjen e glukozës në gjak pas ngrënies, duke çuar në nivele më të qëndrueshme ^[5] . Për më tepër, GLP-1 ndikon në receptorët qendrorë të GLP-1, veçanërisht në bërthamat e harkut hipotalamik dhe paraventrikular. Ai pengon faktorët stimulues të oreksit si neuropeptidi Y (NPY) dhe proteina e lidhur me agouti (AgRP), ndërsa aktivizon neuronet e proopiomelanokortinës (POMC) për të rritur sekretimin e hormonit stimulues alfa-melanocit (α-MSH) ^[5] . Këto veprime nxisin ngopjen, zvogëlojnë urinë dhe pakësojnë marrjen e ushqimit, duke ndihmuar në menaxhimin e peshës dhe duke përmirësuar indirekt kontrollin e glukozës në gjak.

Mbrojtja kardiovaskulare:

GLP-1 promovon çlirimin e oksidit nitrik (NO) dhe vazodilatorëve të tjerë nga qelizat endoteliale vaskulare, duke rritur vazodilatimin dhe rrjedhjen e gjakut. Ai gjithashtu frenon inflamacionin dhe stresin oksidativ, duke reduktuar dëmtimin e endotelit dhe rrezikun e aterosklerozës. Duke frenuar oreksin dhe marrjen e ushqimit, ndihmon në humbjen e peshës, përmirëson diabetin lipidik, ul trigliceridet dhe kolesterolin e lipoproteinave me densitet të ulët (LDL-C) dhe rrit kolesterolin lipoproteinash me densitet të lartë (HDL-C). Për më tepër, mund të përfitojë nga presioni i gjakut duke moduluar hemodinamikën renale dhe funksionin neuroendokrin, duke ulur rrezikun e hipertensionit dhe duke reduktuar faktorët e rrezikut të sëmundjeve kardiovaskulare ^[6] .

GLP-1 dhe rregullimi transkriptues i konvertimit WAT në BAT dhe aktivizimi i BAT.

Burimi: PubMed ^[13]

Eksperimentet dhe kërkimet kryesore

Për sa i përket dizajnit dhe optimizimit të strukturës kimike, gjatë projektimit të GLP-1, u miratua një metodë e lidhjes së kthyeshme me albuminën për të zgjatur kohëzgjatjen e veprimit të ilaçit. Duke përcaktuar kombinimin optimal të acideve yndyrore dhe lidhësve, kapaciteti i lidhjes me albuminën u maksimizua duke ruajtur efikasitetin në receptorin GLP-1 (GLP-1R) (Knudsen LB, 2019).

Për sa i përket aplikimit të drogës, GLP-1 ka efekte superiore për humbje peshe. GLP-1 është një agonist i receptorit të peptidit-1 të ngjashëm me glukagonin (GLP-1 RA) me një gjysmë jetë të gjatë eliminimi, duke lejuar injeksione javore nënlëkurore. Efekti i tij i humbjes së peshës është i jashtëzakonshëm. Në pacientët me diabet të tipit 2 (T2DM), injeksioni javor nënlëkuror i GLP-1 duket më efektiv për humbje peshe sesa GLP-1RA të tjera javore. Në një provë të fazës II të gjetjes së dozës për pacientët obezë pa T2DM, injeksioni nënlëkuror një herë në ditë i GLP-1 ishte më efektiv për humbje peshe sesa placebo dhe 3,0 mg liraglutide një herë në ditë. Humbja e peshës e shkaktuar nga GLP-1 në këtë studim ka tejkaluar standardin për barnat kundër obezitetit të vendosur nga Agjencia Evropiane e Barnave (EMA) dhe Administrata e Ushqimit dhe Barnave të SHBA (FDA), pa probleme sigurie, duke treguar se injeksioni nënlëkuror një herë në ditë i GLP-1 ka potencialin të jetë një ilaç për humbje peshe në të ardhmen ^[7] .

GLP-1 mund të përmirësojë funksionin e zemrës dhe përdoret për trajtimin e sëmundjeve kardiovaskulare. U shpallën rezultatet e provës STEP-HFpEF, në të cilën agonisti GLP-1 me doza të larta antidiabetike të ngjashme me peptidin 1, GLP-1, përmirësoi ndjeshëm simptomat e dështimit të zemrës me fraksionin e ejeksionit të ruajtur (HFpEF) dhe reduktoi nivelet e peptideve natriuretike të tipit N-terminal pro-B (NT-proBNP). Studimi testoi efektin e trajtimit akut GLP-1 në trabekulat e izoluara të atriumit të djathtë të njeriut dhe zbuloi se GLP-1 rriti tensionin e trabekulave atriale njerëzore me më shumë se tre herë në një mënyrë të varur nga doza, pa rritur tendencën për aritmi. Ky efekt ka shumë të ngjarë për shkak të rritjes së marrjes së Ca2+ nga rrjeti sarkoplazmatik. Trajtimi me dozë të lartë GLP-1 në pacientët me dështim të zemrës mund të përmirësojë funksionin atrial dhe në këtë mënyrë të lehtësojë simptomat ^[8] .

GLP-1 është duke u studiuar për trajtimin e steatohepatitit joalkoolik (NASH). Dizajni i tij racional ka dhënë një kontribut të madh në përmirësimin e kontrollit të glukozës në gjak, peshës, presionit të gjakut, lipideve, funksionit të qelizave β dhe sistemit kardiovaskular në pacientët me diabet të tipit 2. Për më tepër, zhvillimi i një formulimi oral të GLP-1 mund të ofrojë përfitime shtesë për pacientët në aspektin e pajtueshmërisë së trajtimit ^[9] .

Dallimet në Efektet e GLP-1 në humbjen e peshës nëpër popullata

Efektet e humbjes së peshës tek të rriturit me sëmundje ekzistuese kardiovaskulare, mbipeshë ose obezitet pa diabet: 

Në provën e rezultateve kardiovaskulare SELECT, GLP-1 reduktoi ngjarjet kryesore të padëshiruara kardiovaskulare (MACE) me 20% në 17,604 të rritur me sëmundje ekzistuese kardiovaskulare, mbipeshë ose obezitet dhe pa diabet ^[10] . Në këtë analizë të paracaktuar, studiuesit ekzaminuan efektet e GLP-1 në peshë, rezultatet antropometrike, sigurinë dhe tolerueshmërinë sipas indeksit bazë të masës trupore (BMI). Pacientët që marrin GLP-1 përjetuan humbje të qëndrueshme në peshë gjatë 65 javëve, e cila zgjat deri në 4 vjet. Në javën e 208-të, GLP-1 çoi në ulje të konsiderueshme mesatare të peshës (-10,2%), perimetrit të belit (-7,7 cm) dhe raportit të belit ndaj gjatësisë (-6,9%) krahasuar me placebo (-1,5%, -1,3 cm dhe -1,0%, respektivisht; të gjitha krahasimet ishin statistikisht të rëndësishme për humbjen e peshës në të gjitha femrat. etnitë, llojet e trupit dhe rajonet GLP-1 u shoqëruan me më pak ngjarje të padëshiruara serioze për çdo kategori BMI (<30, 30 deri në <35, 35 deri në <40 dhe ≥40 kg/m²), GLP-1 kishte norma më të ulëta të ngjarjeve të padëshiruara (ngjarje për 100, 3,4, 3.2 dhe 3.2). 47.06 kundrejt 50.48, 49.66, 52.73 dhe 60.85 për placebo-n u lidh me rritjen e shkallës së ndërprerjes së produktit të provës, e cila u rrit me uljen e kategorive të BMI-së, GLP-1 shkaktoi një përmirësim të dukshëm të humbjes së peshës me 2 javë dhe me një ulje të konsiderueshme të peshës. 4 vjet.

Efektet e humbjes së peshës tek individët obezë ose mbipeshë pa diabet:  

Një rishikim sistematik vlerësoi efikasitetin dhe sigurinë e GLP-1 tek individët obezë ose mbipeshë pa diabet ^[11] . Ky rishikim sintetizoi rezultate nga prova të shumta klinike, duke theksuar ndikimin e GLP-1 në humbjen e peshës, parametrat metabolikë dhe rezultatet e përgjithshme shëndetësore. Gjetjet treguan se GLP-1 u shoqërua me humbje të konsiderueshme në peshë dhe përmirësime në matjet shëndetësore të lidhura me obezitetin, duke sugjeruar potencialin e tij si një opsion i vlefshëm trajtimi për pacientët obezë. 

Efektet e humbjes së peshës në pacientët jo diabetikë (dëshmi nga shumë RCT): 

Katër prova të kontrolluara të rastësishme (RCT) që përfshijnë pacientë me peshë fillestare prej 96-105 kg, vlerësuan 2.4 mg GLP-1 nënlëkurore javore plus ndërhyrjet e stilit të jetesës (këshillim, dietë, aktivitet fizik) për humbje peshe ^[12] . Një RCT në pacientët jo diabetikë (N = 1,961) raportoi një humbje peshe mesatare prej 15% (15 kg) kundrejt 2% (3 kg) me placebo pas 68 javësh (statistikisht domethënëse). Përqindja e pacientëve që arritën humbje peshe ≥5% ishte 86% kundrejt 32% (numri i nevojshëm për të trajtuar [NNT] = 2) dhe ≥10% humbje peshe ishte 69% kundrejt 12% (NNT = 2). Humbja e peshës u ul në ~ 60 javë. Ngjarjet anësore gastrointestinale (AE) ndodhën në 74% kundrejt 48% (numri i nevojshëm për të dëmtuar [NNH] = 3). Ndërprerja për shkak të AE-ve ishte 7% kundrejt 3% (NNH = 25). Rezultate të ngjashme u vunë re në një tjetër RCT me ndërhyrje intensive në stilin e jetës (N = 611): GLP-1 nxiti 16% (17 kg) kundrejt 6% (6 kg) humbje peshe. Në një RCT të eksplorimit të dozës në pacientët jo diabetikë (N = 1210), 2,4 mg GLP-1, 1,0 mg GLP-1, ose placebo javore dhanë humbje peshe mesatare prej 10%, 7% dhe 3% pas 68 javësh. Përqindjet që arritën humbje peshe ≥5% ishin 69% (2.4 mg), 57% (1.0 mg) dhe 29% (placebo). Për 2,4 mg kundrejt 1,0 mg, NNT = 9. Profilet e AE ishin të ngjashme në të gjitha dozat. Në një RCT për mbajtjen e peshës (N = 803), pjesëmarrësit jo diabetikë morën 2.4 mg GLP-1 në javë për 20 javë, më pas u randomizuan për të vazhduar GLP-1 ose për të kaluar në placebo. Pas 48 javësh, përdoruesit e vazhdueshëm të GLP-1 humbën 8% kundrejt përdoruesve të placebo që fituan 7%. 

Në përmbledhje, GLP-1 është një agonist i receptorit GLP-1 me vlerë aplikimi në shumë domene. Në trajtimin e diabetit, ai lidhet me receptorët GLP-1 për të nxitur sekretimin e insulinës dhe për të penguar çlirimin e glukagonit, duke kontrolluar në mënyrë efektive nivelet e glukozës në gjak dhe duke ofruar një mundësi të rëndësishme trajtimi për pacientët me diabet të tipit 2. Në fushën e trajtimit të obezitetit, GLP-1 mund të reduktojë ndjeshëm marrjen e energjisë përmes mekanizmave të tillë si shtypja e oreksit qendror dhe zbrazja e vonuar e stomakut, duke ndihmuar pacientët obezë të humbin peshë dhe të përmirësojnë statusin e tyre metabolik. Për më tepër, GLP-1 tregon perspektiva të mundshme aplikimi në parandalimin dhe trajtimin e sëmundjeve kardiovaskulare, dhe përmirësimi i faktorëve të rrezikut kardiovaskular ofron një qasje të re për reduktimin e incidencës së ngjarjeve kardiovaskulare. Shfaqja e GLP-1 jo vetëm që pasuron metodat e trajtimit për sëmundjet e lidhura me to, por gjithashtu sjell shpresë të re për përmirësimin e cilësisë së jetës dhe shëndetit të pacientëve.

Rreth Autorit

Materialet e sipërpërmendura janë të gjitha të hulumtuara, redaktuar dhe përpiluar nga Cocer Peptides.

Autor i Revistës Shkencore

Hegner P është një studiues në Universitetin e Regensburgut. Puna e tij përfshin kiminë, sistemin kardiovaskular dhe kardiologjinë. Në Kimi, ai eksploron reagimet e lidhura me shëndetin kardiovaskular. Në studimet e sistemit kardiovaskular, ai heton funksionet e zemrës dhe enëve të gjakut, duke kërkuar njohuri terapeutike. Hulumtimi i tij i Kardiologjisë fokusohet në parandalimin, diagnostikimin dhe trajtimin e sëmundjeve të zemrës.

Kontributet e Hegnerit janë të rëndësishme. Vështrimet e tij kimike kanë nxitur zhvillimin e ilaçeve të reja kardiovaskulare. Puna e tij mbi mekanizmat e zemrës dhe enëve të gjakut ka përmirësuar kuptimin e sëmundjeve kardiovaskulare. Klinikisht, hulumtimi i tij ka përmirësuar menaxhimin e sëmundjeve të zemrës, duke rritur standardet e kujdesit ndaj pacientit. Në përgjithësi, qasja multidisiplinare e Hegner-it pasuron mjekësinë kardiovaskulare, duke ofruar shpresë për reduktimin e barrës së sëmundjeve dhe rezultate më të mira të pacientëve. Hegner P është renditur në referencën e citimit [8].

▎ Citimet përkatëse

[1] Memon A, Tehrim M, Kumari B. GLP-1: agim i ri për diabetikët[J]. Gazeta e Shoqatës Mjekësore të Pakistanit, 2023,73(3):721.DOI:10.47391/JPMA.7558.

[2] Ma H, Huang W, Wang X, etj. Vështrime strukturore në aktivizimin e GLP-1R nga një agonist i vogël molekulë [J]. Cell Research, 2020,30(12):1140-1142.DOI:10.1038/s41422-020-0384-8.

[3] Kim HS, Jung C H. GLP-1 orale, agonisti i parë i receptorit të glukagonit të ngjashëm me Peptid-1: A mund të jetë një plumb magjik për diabetin e tipit 2?[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2021,22(18).DOI:10.3390/ijms22189936.

[4] Gabery S, Salinas CG, Paulsen SJ, et al. GLP-1 ul peshën trupore te brejtësit nëpërmjet rrugëve nervore të shpërndara [J]. Jci Insight, 2020,5(6).DOI:10.1172/jci.insight.133429.

[5] Katsurada K, Yada T. Efektet nervore të peptidit-1 të ngjashëm me glukagonin me prejardhje nga zorrët dhe truri dhe agonisti i receptorit të tij [J]. Journal of Diabetes Investigation, 2016,7:64-69.DOI:10.1111/jdi.12464.

[6] Ryan DH, Lingvay I, Colhoun HM, etj. Efektet e GLP-1 në rezultatet kardiovaskulare te njerëzit me mbipeshë ose obezitet (SELECT) arsyetimi dhe dizajni[J]. American Heart Journal, 2020,229:61-69.DOI:10.1016/j.ahj.2020.07.008.

[7] Christou GA, Katsiki N, Blundell J, et al. GLP-1 si një ilaç premtues kundër obezitetit [J]. Rishikimet e mbipeshes, 2019, 20 (6): 805-815. DOI: 10.1111/obr.12839.

[8] Hegner P, Seitz S, Schopka S, et al. GLP-1 përmirëson funksionin kontraktues në atriumin e izoluar të njeriut [J]. European Heart Journal, 2024,45.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.3729.

[9] Knudsen LB, Lau J. Zbulimi dhe Zhvillimi i Liraglutide dhe GLP-1[J]. Kufijtë në Endokrinologji, 2019,10.DOI:10.3389/fendo.2019.00155.

[10] Ryan DH, Lingvay I, Deanfield J, et al. Efektet afatgjata të humbjes së peshës të GLP-1 në obezitetin pa diabet në provën SELECT[J]. Mjekësia e natyrës, 2024,30(7):2049-2057.DOI:10.1038/s41591-024-02996-7.

[11] Alanazi M, Alshahrani JA, Aljaberi AS, etj. Efekti i GLP-1 tek individët me obezitet ose mbipeshë pa diabet [J]. Cureus Journal of Medical Science, 2024,16(8).DOI:10.7759/cureus.67889.

[12] Ojeniran M, Dube B, Paige A, etj. GLP-1 për humbje peshe [J]. Mjeku i familjes kanadeze, 2021,67(11):842.DOI:10.46747/cfp.6711842.

[13] Papakonstantinou I, Tsioufis K, Katsi V. Spotlight mbi Mekanizmin e Veprimit të GLP-1[J]. Çështjet aktuale në biologjinë molekulare, 2024,46(12):14514-14541.DOI:10.3390/cimb46120872.

TË GJITHË ARTIKUJT DHE INFORMACIONET E PRODUKTIT TË SIGURUARA NË KËTË FAQ FAQE JANË VETËM PËR SHPËRNDARJE TË INFORMACIONIT DHE QËLLIME EDUKIMORE.  

Produktet e ofruara në këtë faqe interneti janë të destinuara ekskluzivisht për kërkime in vitro. Hulumtimi in vitro (latinisht: *në gotë*, që do të thotë në enë qelqi) kryhet jashtë trupit të njeriut. Këto produkte nuk janë farmaceutikë, nuk janë miratuar nga Administrata e Ushqimit dhe Barnave e SHBA (FDA) dhe nuk duhet të përdoren për të parandaluar, trajtuar ose kuruar ndonjë gjendje, sëmundje ose sëmundje. Është rreptësisht e ndaluar me ligj futja e këtyre produkteve në trupin e njeriut ose të kafshëve në çfarëdo forme.