GLP-1 5mg

▎ Muundo wa GLP-1

▎ Utafiti wa GLP-1

Asili ya utafiti wa GLP-1 ni nini?

GLP-1 ni analog ya glucagon-kama peptide-1 (GLP-1) ya darasa la dawa za kipokezi za GLP-1. GLP-1 ni homoni ya asili inayotolewa na seli za matumbo baada ya kula, ambayo inakuza usiri wa insulini na kuzuia usiri wa glucagon ili kudhibiti viwango vya sukari ya damu. Ukuzaji wa GLP-1 ulitokana na utafiti wa kina juu ya kazi za kisaikolojia za GLP-1. GLP-1 ina nusu ya maisha mafupi mwilini, kama dakika 1-2, kwani inaharibiwa kwa urahisi na vimeng'enya vya dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) mwilini. Ili kuondokana na kikomo hiki, wanasayansi walirekebisha muundo wa GLP-1, wakianzisha vibadala maalum vya asidi ya amino na kuongeza vikundi vya kinga ili kuongeza upinzani wake kwa vimeng'enya vya DPP-4, na hivyo kuongeza muda wa utendaji wake mwilini ^[1] . Katika muundo wa GLP-1, alanini iliyo katika nafasi ya 8 inabadilishwa na asidi ya α-aminoisobutiriki (Aib), ambayo sio tu inaboresha uthabiti wa dawa lakini pia huongeza nguvu yake ya kumfunga na vipokezi vya GLP-1 ^[2] . Msururu wa pekee wa upande wa asidi ya mafuta huongezwa kwa C-terminus ya GLP-1, ambayo imeunganishwa na mabaki ya lysine kupitia γ-glutamine, na kuongeza zaidi nusu ya maisha ya dawa na kuiruhusu kudungwa mara moja kwa wiki au kuchukuliwa kwa mdomo mara moja kwa siku ^[1] . GLP-1 ilianzishwa awali kulingana na utafiti na marekebisho ya asili ya GLP-1, ikilenga kutoa matibabu yenye ufanisi zaidi kwa wagonjwa wenye ugonjwa wa kisukari cha aina ya 2 ^{[1, 2]} . Kupitia uboreshaji huu wa kimuundo, GLP-1 sio tu inabaki na shughuli za kisaikolojia za GLP-1 lakini pia inaboresha sana sifa zake za kifamasia, na kuwa agonist wa muda mrefu wa kipokezi cha GLP-1 cha thamani muhimu ya kliniki. Ukuzaji wa GLP-1 ni mafanikio makubwa, na kuleta chaguzi mpya za matibabu kwa wagonjwa walio na ugonjwa wa kisukari cha aina ya 2. Kwa kuboresha muundo wa GLP-1 asilia, inashinda kizuizi cha nusu ya maisha yake mafupi na inaboresha uthabiti wa dawa na muda wa hatua.

Je! ni utaratibu gani wa utekelezaji wa GLP-1?

GLP-1 ni kipokezi cha muda mrefu cha glucagon-kama peptide-1 (GLP-1), na utaratibu wake wa utendaji hupatikana hasa kupitia vipengele vifuatavyo:

Udhibiti wa sukari ya damu:

GLP-1 ni riwaya ya kipokezi cha GLP-1 (GLP-1RA). Utaratibu wake mkuu ni kupunguza matamanio ya chakula kwa kuzuia hamu ya kula, kupunguza upendeleo wa vyakula vyenye mafuta mengi, na kurekebisha kituo cha lishe cha hypothalamic ili kupunguza ulaji wa chakula. Pia huongeza shibe, huchelewesha utupu wa tumbo, na hupunguza motility ya utumbo, na hivyo kufikia kupoteza uzito. Upunguzaji huu wa uzito huongeza usikivu wa insulini na husaidia kudhibiti viwango vya glukosi kwenye damu ^[3] . GLP-1 hushawishi kupunguza uzito kwa panya kupitia njia za neva zilizosambazwa. Uchunguzi unaonyesha kuwa hufanya kazi kwenye shina la ubongo, kiini cha septali na hypothalamus lakini haivuki kizuizi cha damu na ubongo. Badala yake, inaingiliana na ubongo kupitia viungo vya circumventricular na maeneo ya ventricular-proximal. GLP-1 huwasha c-Fos katika maeneo kumi ya ubongo, ikijumuisha maeneo ya ubongo wa nyuma yanayolengwa moja kwa moja na maeneo ya upili kama vile kiini cha parabrachial bila mwingiliano wa moja kwa moja wa GLP-1R. Uchanganuzi wa kiotomatiki unapendekeza uanzishaji unahusisha niuroni za msingi za parabrachial kudhibiti usitishaji wa mlo, hivyo kudhibiti glukosi ya damu ^[4] .

Udhibiti wa njia ya utumbo:

GLP-1 hufanya kazi kwenye vipokezi vya GLP-1 kwenye utumbo, kwa kutumia njia ya neva ya vagus kurekebisha motility ya utumbo. Hukandamiza mikazo ya mshipa wa mshipa, huimarisha mvutano wa sphincter ya pyloric, na kuongeza muda wa uhifadhi wa chakula kwenye tumbo, kuchelewesha kuingia kwa njia ya utumbo mpana na kuzuia miindo ya glukosi baada ya kula, na hivyo kusababisha viwango thabiti zaidi ^[5] . Zaidi ya hayo, GLP-1 huathiri vipokezi vya kati vya GLP-1, hasa katika arcuate ya hypothalamic na nuclei ya paraventrikali. Huzuia mambo ya kuchochea hamu ya kula kama vile neuropeptide Y (NPY) na protini inayohusiana na agouti (AgRP), huku ikiamilisha niuroni za proopiomelanocortin (POMC) ili kuongeza utolewaji wa homoni ya kusisimua ya alpha-melanocyte (α-MSH) ^[5] . Vitendo hivi huleta shibe, kupunguza njaa, na kupunguza ulaji wa chakula, kusaidia kudhibiti uzito na kuboresha isivyo moja kwa moja udhibiti wa glukosi kwenye damu.

Ulinzi wa moyo na mishipa:

GLP-1 inakuza kutolewa kwa oksidi ya nitriki (NO) na vasodilators nyingine kutoka kwa seli za endothelial za mishipa, kuimarisha vasodilation na mtiririko wa damu. Pia huzuia kuvimba na matatizo ya oxidative, kupunguza uharibifu wa mwisho na hatari ya atherosclerosis. Kwa kuzuia hamu ya kula na ulaji wa chakula, inasaidia kupunguza uzito, inaboresha kisukari cha lipid, inapunguza triglycerides na cholesterol ya chini ya msongamano wa lipoprotein (LDL-C), na huongeza cholesterol ya lipoprotein ya juu (HDL-C). Zaidi ya hayo, inaweza kunufaisha shinikizo la damu kwa kurekebisha hemodynamics ya figo na utendakazi wa neuroendocrine, kupunguza hatari ya shinikizo la damu na kupunguza hatari za magonjwa ya moyo na mishipa ^[6] .

GLP-1 na udhibiti wa maandishi wa ubadilishaji wa WAT ​​hadi BAT na kuwezesha BAT.

Chanzo: PubMed ^[13]

Majaribio muhimu na utafiti

Kwa upande wa muundo na uboreshaji wa muundo wa kemikali, wakati wa muundo wa GLP-1, njia ya kumfunga albin ilipitishwa ili kuongeza muda wa hatua ya dawa. Kwa kubainisha mseto bora zaidi wa asidi ya mafuta na viunganishi, uwezo wa kumfunga albin ulikuzwa zaidi wakati wa kudumisha utendakazi kwenye kipokezi cha GLP-1 (GLP-1R) (Knudsen LB, 2019).

Kwa upande wa matumizi ya madawa ya kulevya, GLP-1 ina madhara bora ya kupoteza uzito. GLP-1 ni agonisti ya kipokezi cha glucagon-kama peptide-1 (GLP-1 RA) yenye nusu ya maisha ya kuondoa, ikiruhusu sindano ya kila wiki chini ya ngozi. Athari yake ya kupoteza uzito ni ya kushangaza. Kwa wagonjwa walio na ugonjwa wa kisukari cha aina ya 2 (T2DM), sindano ya kila wiki ya GLP-1 inaonekana kuwa na ufanisi zaidi kwa kupoteza uzito kuliko GLP-1RA nyingine za kila wiki. Katika jaribio la kutafuta kipimo cha awamu ya pili kwa wagonjwa wanene bila T2DM, sindano ya chini ya ngozi ya GLP-1 mara moja kwa siku ilikuwa na ufanisi zaidi kwa kupoteza uzito kuliko placebo na 3.0 mg ya liraglutide mara moja kwa siku. Kupungua kwa uzito kulikosababishwa na GLP-1 katika utafiti huu kulizidi kiwango cha dawa za kupunguza unene uliowekwa na Wakala wa Madawa wa Ulaya (EMA) na Utawala wa Chakula na Dawa wa Marekani (FDA), bila masuala ya usalama, ikionyesha kuwa sindano ya GLP-1 mara moja kwa siku ina uwezo wa kuwa dawa ya kupunguza uzito siku zijazo ^[7] .

GLP-1 inaweza kuboresha kazi ya moyo na hutumiwa kutibu magonjwa ya moyo na mishipa. Matokeo ya jaribio la STEP-HFpEF yalitangazwa, ambapo agonisti ya kiwango cha juu cha antidiabetic ya glucagon-kama peptide 1 GLP-1 iliboresha kwa kiasi kikubwa dalili za kushindwa kwa moyo na sehemu ya ejection iliyohifadhiwa (HFpEF) na kupunguza viwango vya N-terminal pro-B-aina ya natriuretic peptidi (NT-proBNP). Utafiti huo ulijaribu athari za matibabu ya papo hapo ya GLP-1 kwenye trabeculae ya pekee ya atrial ya haki ya binadamu na kugundua kuwa GLP-1 iliongeza mvutano wa trabeculae ya atiria ya binadamu kwa zaidi ya mara tatu kwa njia inayotegemea kipimo, bila kuongeza mwelekeo wa arrhythmias. Athari hii ina uwezekano mkubwa kutokana na kuongezeka kwa sarcoplasmic retikulamu Ca2+. Matibabu ya kiwango cha juu cha GLP-1 kwa wagonjwa wenye kushindwa kwa moyo inaweza kuboresha utendaji wa atiria na hivyo kupunguza dalili ^[8] .

GLP-1 inachunguzwa kwa ajili ya matibabu ya steatohepatitis isiyo ya kileo (NASH). Muundo wake wa kimantiki umetoa mchango mkubwa katika kuboresha udhibiti wa sukari kwenye damu, uzito, shinikizo la damu, lipids, utendakazi wa seli za beta, na mfumo wa moyo na mishipa kwa wagonjwa walio na kisukari cha aina ya 2. Zaidi ya hayo, uundaji wa uundaji wa mdomo wa GLP-1 unaweza kutoa faida za ziada kwa wagonjwa kulingana na kufuata matibabu ^[9] .

Tofauti za Madhara ya Kupunguza Uzito ya GLP-1 Katika Idadi ya Watu

Madhara ya Kupunguza Uzito kwa Watu Wazima Walio na Ugonjwa wa Moyo na Mishipa, Uzito kupita kiasi au Unene bila Kisukari: 

Katika jaribio la matokeo CHAGUA ya matokeo ya moyo na mishipa, GLP-1 ilipunguza matukio mabaya makubwa ya moyo na mishipa (MACE) kwa 20% katika watu wazima 17,604 waliokuwa na magonjwa ya moyo na mishipa yaliyopo, uzito kupita kiasi au unene kupita kiasi, na wasio na kisukari ^[10] . Katika uchanganuzi huu uliobainishwa awali, watafiti walichunguza athari za GLP-1 kwenye uzani, matokeo ya kianthropometriki, usalama, na uvumilivu kwa fahirisi ya msingi ya molekuli ya mwili (BMI). Wagonjwa wanaopokea GLP-1 walipata kupungua kwa uzito kwa wiki 65, kudumu hadi miaka 4. Katika wiki 208, GLP-1 ilisababisha kupunguzwa kwa uzito kwa kiasi kikubwa zaidi (-10.2%), mduara wa kiuno (-7.7 cm), na uwiano wa kiuno hadi urefu (-6.9%) ikilinganishwa na placebo (-1.5%, -1.3 cm, na -1.0%, mtawaliwa; ulinganisho wote ulikuwa wa kitakwimu na upunguzaji muhimu wa kike kitakwimu, kliniki ya wanawake. aina za mwili, na maeneo ya GLP-1 ilihusishwa na matukio machache mabaya kwa kila aina ya BMI (<30, 30 hadi <35, 35 hadi <40, na ≥40 kg/m²), GLP-1 ilikuwa na viwango vya chini vya matukio mabaya (matukio kwa kila miaka 100 ya mtu-3, 42, 43. 47.06 dhidi ya 50.48, 49.66, 52.73, na 60.85 kwa placebo ilihusishwa na viwango vya uondoaji wa bidhaa za majaribio, ambavyo vilipanda na kupungua kwa kategoria za BMI Katika jaribio la CHAGUA, GLP-1 ilisababisha kupungua kwa uzito wa kliniki na uboreshaji wa kliniki wa miaka 208.

Madhara ya Kupunguza Uzito kwa Watu Wanene au Wazito kupita kiasi wasio na kisukari:  

Ukaguzi wa utaratibu ulitathmini ufanisi na usalama wa GLP-1 kwa watu wanene au wazito kupita kiasi wasio na kisukari ^[11] . Ukaguzi huu ulisanisi matokeo kutoka kwa majaribio mengi ya kimatibabu, yakiangazia athari za GLP-1 katika kupunguza uzito, vigezo vya kimetaboliki, na matokeo ya jumla ya afya. Matokeo yalionyesha kuwa GLP-1 ilihusishwa na kupungua kwa uzito mkubwa na uboreshaji wa vipimo vya afya vinavyohusiana na unene, na kupendekeza uwezekano wake kama chaguo muhimu la matibabu kwa wagonjwa wanene. 

Madhara ya Kupunguza Uzito kwa Wagonjwa Wasio na Kisukari (Ushahidi kutoka kwa RCTs Nyingi): 

Majaribio manne yaliyodhibitiwa bila mpangilio (RCTs) yanayohusisha wagonjwa walio na uzani wa msingi wa kilo 96-105 yaliyotathminiwa kila wiki 2.4 mg chini ya ngozi ya GLP-1 pamoja na afua za mtindo wa maisha (ushauri, lishe, shughuli za mwili) kwa kupoteza uzito ^[12] . RCT moja kwa wagonjwa wasio na kisukari (N = 1,961) iliripoti kupoteza uzito wa wastani wa 15% (kilo 15) dhidi ya 2% (kilo 3) na placebo baada ya wiki 68 (kitakwimu). Uwiano wa wagonjwa waliofikia ≥5% kupoteza uzito ulikuwa 86% dhidi ya 32% (idadi inahitajika kutibu [NNT] = 2), na ≥10% kupoteza uzito ilikuwa 69% dhidi ya 12% (NNT = 2). Kupunguza uzito kumeongezeka katika ~ wiki 60. Matukio mabaya ya utumbo (AEs) yalitokea katika 74% dhidi ya 48% (idadi inayohitajika ili kudhuru [NNH] = 3). Kukomesha kwa AEs ilikuwa 7% dhidi ya 3% (NNH = 25). Matokeo sawa yalizingatiwa katika RCT nyingine na uingiliaji mkubwa wa maisha (N = 611): GLP-1 ilisababisha 16% (17 kg) dhidi ya 6% (6 kg) kupoteza uzito. Katika uchunguzi wa kipimo cha RCT kwa wagonjwa wasio na kisukari (N = 1,210), kila wiki 2.4 mg GLP-1, 1.0 mg GLP-1, au placebo ilitoa kupunguza uzito wa 10%, 7%, na 3% baada ya wiki 68. Uwiano wa kufikia ≥5% kupunguza uzito ulikuwa 69% (2.4 mg), 57% (1.0 mg), na 29% (placebo). Kwa miligramu 2.4 dhidi ya 1.0 mg, NNT = 9. Wasifu wa AE ulikuwa sawa katika dozi. Katika RCT ya matengenezo ya uzito (N = 803), washiriki wasio na kisukari walipokea 2.4 mg GLP-1 kila wiki kwa wiki 20, kisha walikuwa randomized kuendelea GLP-1 au kubadili placebo. Baada ya wiki 48, watumiaji wanaoendelea wa GLP-1 walipoteza 8% dhidi ya watumiaji wa placebo na kupata 7%. 

Kwa muhtasari, GLP-1 ni kipokezi cha GLP-1 chenye thamani ya matumizi ya vikoa vingi. Katika matibabu ya ugonjwa wa kisukari, hufunga kwa vipokezi vya GLP-1 ili kukuza usiri wa insulini na kuzuia kutolewa kwa glucagon, kudhibiti ipasavyo viwango vya sukari ya damu na kutoa chaguo muhimu la matibabu kwa wagonjwa walio na ugonjwa wa kisukari cha aina ya 2. Katika uwanja wa matibabu ya ugonjwa wa kunona sana, GLP-1 inaweza kupunguza kwa kiasi kikubwa ulaji wa nishati kupitia mifumo kama vile kukandamiza hamu ya kula na kuchelewesha utupu wa tumbo, kusaidia wagonjwa wanene kupunguza uzito na kuboresha hali yao ya kimetaboliki. Zaidi ya hayo, GLP-1 inaonyesha uwezekano wa matumizi katika kuzuia na matibabu ya magonjwa ya moyo na mishipa, na uboreshaji wake wa mambo ya hatari ya moyo na mishipa hutoa mbinu mpya ya kupunguza matukio ya matukio ya moyo na mishipa. Kuibuka kwa GLP-1 sio tu kunaboresha mbinu za matibabu ya magonjwa yanayohusiana lakini pia huleta tumaini jipya la kuboresha ubora wa maisha na afya ya wagonjwa.

Kuhusu Mwandishi

Nyenzo zilizotajwa hapo juu zote zimefanyiwa utafiti, kuhaririwa na kukusanywa na Cocer Peptides.

Mwandishi wa Jarida la Sayansi

Hegner P ni mtafiti katika Chuo Kikuu cha Regensburg. Kazi yake inahusu Kemia, Mfumo wa Moyo na Mishipa, na Cardiology. Katika Kemia, anachunguza athari zinazohusiana na afya ya moyo na mishipa. Katika masomo ya Mfumo wa Moyo na Mishipa, yeye huchunguza kazi za moyo na mishipa, akitafuta maarifa ya matibabu. Utafiti wake wa Cardiology unazingatia kuzuia magonjwa ya moyo, utambuzi, na matibabu.

Michango ya Hegner ni muhimu. Maarifa yake ya kemikali yamechochea maendeleo mapya ya dawa za moyo na mishipa. Kazi yake juu ya mifumo ya moyo na mishipa imeongeza uelewa wa magonjwa ya moyo na mishipa. Kliniki, utafiti wake umeboresha udhibiti wa magonjwa ya moyo, na kuinua viwango vya utunzaji wa wagonjwa. Kwa ujumla, mbinu mbalimbali za Hegner huimarisha dawa ya moyo na mishipa, ikitoa matumaini ya kupunguza mizigo ya magonjwa na matokeo bora ya mgonjwa. Hegner P ameorodheshwa katika marejeleo ya dondoo [8].

▎ Manukuu Husika

[1] Memon A, Tehrim M, Kumari B. GLP-1: mapambazuko mapya kwa wagonjwa wa kisukari[J]. Journal of the Pakistan Medical Association, 2023,73(3):721.DOI:10.47391/JPMA.7558.

[2] Ma H, Huang W, Wang X, et al. Maarifa ya kimuundo katika kuwezesha GLP-1R na agonisti ndogo ya molekuli[J]. Utafiti wa Simu, 2020,30(12):1140-1142.DOI:10.1038/s41422-020-0384-8.

[3] Kim HS, Jung C H. Oral GLP-1, Glucagon-Kama Peptide-1 Kipokezi Kipokezi cha Kwanza cha Kumeza: Je, Inaweza Kuwa Risasi ya Kiajabu kwa kisukari cha Aina ya 2?[J]. Jarida la Kimataifa la Sayansi ya Molekuli, 2021,22(18).DOI:10.3390/ijms22189936.

[4] Gabery S, Salinas CG, Paulsen SJ, et al. GLP-1 hupunguza uzito wa mwili katika panya kupitia njia za neva zilizosambazwa[J]. Jci Insight, 2020,5(6).DOI:10.1172/jci.insight.133429.

[5] Katsurada K, Yada T. Athari za neva za glucagon-kama peptidi-1 inayotokana na utumbo na ubongo na kipokezi chake [J]. Jarida la Uchunguzi wa Kisukari, 2016,7:64-69.DOI:10.1111/jdi.12464.

[6] Ryan DH, Lingvay I, Colhoun HM, et al. Madhara ya GLP-1 kwa Matokeo ya Moyo na Mishipa kwa Watu Wenye Uzito Kupita Kiasi au Wanene (CHAGUA) mantiki na muundo[J]. American Heart Journal, 2020,229:61-69.DOI:10.1016/j.ahj.2020.07.008.

[7] Christou GA, Katsiki N, Blundell J, et al. GLP-1 kama dawa ya kuzuia unene kupita kiasi[J]. Ukaguzi wa Kunenepa, 2019,20(6):805-815.DOI:10.1111/obr.12839.

[8] Hegner P, Seitz S, Schopka S, et al. GLP-1 huboresha utendaji kazi wa contractile katika atiria ya binadamu iliyotengwa[J]. Jarida la Moyo wa Ulaya, 2024,45.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.3729.

[9] Knudsen LB, Lau J. Ugunduzi na Maendeleo ya Liraglutide na GLP-1[J]. Mipaka katika Endocrinology, 2019,10.DOI:10.3389/fendo.2019.00155.

[10] Ryan DH, Lingvay I, Deanfield J, et al. Madhara ya muda mrefu ya kupunguza uzito ya GLP-1 katika unene usio na kisukari katika jaribio la CHAGUA[J]. Dawa ya Asili, 2024,30(7):2049-2057.DOI:10.1038/s41591-024-02996-7.

[11] Alanazi M, Alshahrani JA, Aljaberi AS, et al. Madhara ya GLP-1 kwa Watu Wenye Kunenepa Kupindukia au Uzito Kupita Kiasi Bila Kisukari[J]. Cureus Journal of Medical Science, 2024,16(8).DOI:10.7759/cureus.67889.

[12] Ojeniran M, Dube B, Paige A, et al. GLP-1 kwa kupoteza uzito[J]. Daktari wa Familia wa Kanada, 2021,67(11):842.DOI:10.46747/cfp.6711842.

[13] Papakonstantinou I, Tsioufis K, Katsi V. Angazia Utaratibu wa Utekelezaji wa GLP-1[J]. Masuala ya Sasa katika Biolojia ya Molekuli, 2024,46(12):14514-14541.DOI:10.3390/cimb46120872.

MAKALA NA TAARIFA ZOTE ZA BIDHAA ZINAZOTOLEWA KWENYE TOVUTI HII NI KWA AJILI YA KUSAMBAZA HABARI NA MAKUSUDI YA ELIMU PEKEE.  

Bidhaa zinazotolewa kwenye tovuti hii zimekusudiwa kwa ajili ya utafiti wa vitro pekee. Utafiti wa in vitro (Kilatini: *in glass*, maana yake katika vyombo vya kioo) unafanywa nje ya mwili wa binadamu. Bidhaa hizi si za dawa, hazijaidhinishwa na Mamlaka ya Chakula na Dawa ya Marekani (FDA), na hazipaswi kutumiwa kuzuia, kutibu au kuponya hali yoyote ya matibabu, ugonjwa au maradhi. Ni marufuku kabisa na sheria kuingiza bidhaa hizi katika mwili wa binadamu au wanyama kwa namna yoyote.