GLP-1 5 мг

▎ Структура GLP-1

▎ Дослідження GLP-1

Яка основа дослідження GLP-1?

GLP-1 є аналогом людського глюкагоноподібного пептиду-1 (GLP-1), що належить до класу агоністів рецепторів GLP-1. GLP-1 є природним гормоном, що виділяється клітинами кишечника після їжі, який сприяє секреції інсуліну та пригнічує секрецію глюкагону для регулювання рівня глюкози в крові. Розробка GLP-1 почалася в результаті поглиблених досліджень фізіологічних функцій GLP-1. GLP-1 має короткий період напіврозпаду в організмі, приблизно 1-2 хвилини, оскільки він легко розкладається ферментами дипептидилпептидази-4 (DPP-4) в організмі. Щоб подолати це обмеження, вчені модифікували структуру GLP-1, ввівши специфічні амінокислотні заміни та додавши захисні групи для підвищення його стійкості до ферментів DPP-4, таким чином подовжуючи тривалість його дії в організмі ^[1] . У структурі GLP-1 аланін у положенні 8 замінено на α-аміноізомасляну кислоту (Aib), що не тільки покращує стабільність препарату, але й посилює його силу зв’язування з рецепторами GLP-1 ^[2] . Унікальний бічний ланцюг жирної кислоти додається до С-кінця GLP-1, який з’єднаний із залишком лізину через γ-глутамін, що додатково подовжує період напіврозпаду препарату та дозволяє вводити його один раз на тиждень або приймати перорально один раз на день ^[1] . GLP-1 спочатку був розроблений на основі досліджень і модифікації природного GLP-1 з метою забезпечення більш ефективного лікування пацієнтів з діабетом 2 типу ^{[1, 2]} . Завдяки цій структурній оптимізації GLP-1 не тільки зберігає фізіологічну активність GLP-1, але й значно покращує його фармакокінетичні властивості, ставши агоністом рецептора GLP-1 тривалої дії, що має важливе клінічне значення. Розробка GLP-1 є значним досягненням, що приносить нові можливості лікування для пацієнтів з діабетом 2 типу. Оптимізуючи структуру природного GLP-1, він долає обмеження його короткого періоду напіврозпаду та покращує стабільність препарату та тривалість дії.

Який механізм дії GLP-1?

GLP-1 є агоністом рецептора глюкагоноподібного пептиду-1 (GLP-1) тривалої дії, і його механізм дії в основному досягається за допомогою таких аспектів:

Регуляція рівня глюкози в крові:

GLP-1 є новим агоністом рецептора GLP-1 (GLP-1RA). Його основний механізм полягає в стримуванні тяги до їжі шляхом пригнічення апетиту, зменшення переваги їжі з високим вмістом жиру та модуляції гіпоталамічного центру живлення для зменшення споживання їжі. Це також підвищує ситість, затримує випорожнення шлунка та зменшує моторику шлунково-кишкового тракту, що сприяє зниженню ваги. Це зниження ваги підвищує чутливість до інсуліну та допомагає регулювати рівень глюкози в крові ^[3] . GLP-1 викликає втрату ваги у гризунів через розподілені нейронні шляхи. Дослідження показують, що він діє на стовбур мозку, перегородкове ядро ​​та гіпоталамус, але не долає гематоенцефалічний бар’єр. Натомість він взаємодіє з мозком через навколошлуночкові органи та проксимальні ділянки шлуночків. GLP-1 активує c-Fos у десяти областях мозку, включаючи області заднього мозку, на які безпосередньо націлено, і вторинні області, такі як латеральне парабрахіальне ядро, без прямої взаємодії GLP-1R. Автоматичні аналізи показують, що активація залучає нейрони бічного парабрахіального ядра, які контролюють припинення прийому їжі, таким чином регулюючи рівень глюкози в крові ^[4] .

Шлунково-кишкова регуляція:

GLP-1 діє на рецептори GLP-1 у кишечнику, використовуючи шлях блукаючого нерва для модуляції моторики шлунково-кишкового тракту. Він пригнічує антральні скорочення, посилює напругу пілоричного сфінктера та подовжує затримку їжі в шлунку, затримуючи входження в дванадцятипалу кишку та запобігаючи постпрандіальним стрибкам глюкози в крові, що призводить до більш стабільних рівнів ^[5] . Крім того, GLP-1 впливає на центральні рецептори GLP-1, особливо в аркуатних і паравентрикулярних ядрах гіпоталамуса. Він пригнічує фактори, що стимулюють апетит, такі як нейропептид Y (NPY) і білок, пов’язаний з агуті (AgRP), одночасно активуючи нейрони проопіомеланокортину (POMC) для посилення секреції альфа-меланоцитстимулюючого гормону (α-MSH) ^[5] . Ці дії викликають насичення, зменшують відчуття голоду та споживання їжі, сприяючи контролю ваги та опосередковано покращуючи контроль рівня глюкози в крові.

Захист серцево-судинної системи:

GLP-1 сприяє вивільненню оксиду азоту (NO) та інших вазодилататорів із ендотеліальних клітин судин, посилюючи вазодилатацію та кровотік. Він також пригнічує запалення та окислювальний стрес, зменшуючи пошкодження ендотелію та ризик атеросклерозу. Стримуючи апетит і споживання їжі, він сприяє втраті ваги, покращує ліпідний діабет, знижує рівень тригліцеридів і холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ХС-ЛПНЩ) і підвищує рівень холестерину ліпопротеїнів високої щільності (ХС-ЛПВЩ). Крім того, це може сприяти артеріальному тиску шляхом модуляції гемодинаміки нирок і нейроендокринної функції, зниження ризику гіпертонії та факторів ризику серцево-судинних захворювань ^[6] .

GLP-1 і транскрипційна регуляція перетворення WAT в BAT і активація BAT.

Джерело: PubMed ^[13]

Ключові експерименти та дослідження

З точки зору дизайну та оптимізації хімічної структури, під час розробки GLP-1 був прийнятий метод оборотного зв’язування з альбуміном, щоб подовжити тривалість дії препарату. Завдяки визначенню оптимальної комбінації жирних кислот і лінкерів здатність до зв’язування з альбуміном була максимально збільшена при збереженні ефективності щодо рецептора GLP-1 (GLP-1R) (Knudsen LB, 2019).

З точки зору застосування препарату, GLP-1 має кращий ефект зниження ваги. GLP-1 є агоністом рецептора глюкагоноподібного пептиду-1 (GLP-1 RA) з тривалим періодом напіввиведення, що дозволяє щотижневе введення підшкірно. Його ефект схуднення чудовий. У пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу (ЦД 2 типу) щотижнева підшкірна ін’єкція GLP-1 здається більш ефективною для зниження ваги, ніж інші щотижневі ін’єкції GLP-1RA. У фазі II дослідження визначення дози для пацієнтів із ожирінням без ЦД 2 підшкірна ін’єкція GLP-1 один раз на добу була більш ефективною для зниження ваги, ніж плацебо та 3,0 мг ліраглутиду один раз на день. Втрата ваги, спричинена GLP-1 у цьому дослідженні, перевищила стандарт для препаратів проти ожиріння, встановлений Європейським агентством з лікарських засобів (EMA) і Управлінням з контролю за продуктами й ліками США (FDA), без жодних проблем з безпекою, що вказує на те, що підшкірна ін’єкція GLP-1 один раз на день потенційно може стати майбутнім препаратом для зниження ваги ^[7]. .

GLP-1 може покращувати роботу серця і використовується для лікування серцево-судинних захворювань. Було оголошено результати дослідження STEP-HFpEF, у якому високі дози протидіабетичного агоніста глюкагоноподібного пептиду 1 GLP-1 значно покращили симптоми серцевої недостатності зі збереженою фракцією викиду (HFpEF) і зниженням рівня натрійуретичного пептиду N-кінцевого про-В типу (NT-proBNP). Дослідження перевіряло вплив гострого лікування GLP-1 на ізольовані трабекули правого передсердя людини та виявило, що GLP-1 збільшив напругу трабекул передсердь людини більш ніж у три рази залежно від дози, без збільшення схильності до аритмій. Цей ефект, швидше за все, зумовлений підвищеним поглинанням Са2+ саркоплазматичним ретикулумом. Лікування високими дозами GLP-1 у пацієнтів із серцевою недостатністю може покращити функцію передсердь і, таким чином, полегшити симптоми ^[8] .

GLP-1 вивчається для лікування неалкогольного стеатогепатиту (НАСГ). Його раціональний дизайн зробив великий внесок у покращення контролю рівня глюкози в крові, ваги, артеріального тиску, ліпідів, функції β-клітин і серцево-судинної системи у пацієнтів з діабетом 2 типу. Крім того, розробка пероральної форми GLP-1 може запропонувати додаткові переваги пацієнтам з точки зору дотримання режиму лікування ^[9] .

Відмінності в ефекті втрати ваги GLP-1 серед популяцій

Ефекти втрати ваги у дорослих із серцево-судинними захворюваннями, надмірною вагою або ожирінням без діабету: 

У дослідженні серцево-судинних наслідків SELECT GLP-1 зменшив серйозні несприятливі серцево-судинні події (MACE) на 20% у 17 604 дорослих із наявними серцево-судинними захворюваннями, надмірною вагою або ожирінням і без діабету ^[10] . У цьому попередньо визначеному аналізі дослідники досліджували вплив GLP-1 на вагу, антропометричні результати, безпеку та переносимість за базовим індексом маси тіла (ІМТ). Пацієнти, які отримували GLP-1, спостерігали стійку втрату ваги протягом 65 тижнів, що зберігалася до 4 років. Через 208 тижнів GLP-1 призвело до значно більшого середнього зменшення ваги (-10,2%), окружності талії (-7,7 см) і співвідношення талії до зросту (-6,9%) порівняно з плацебо (-1,5%, -1,3 см і -1,0% відповідно; усі порівняння були статистично значущими. Клінічно значуща втрата ваги спостерігалася у чоловіків і жінок, усіх етнічних груп, GLP-1 асоціювався з меншою кількістю серйозних побічних ефектів. Для кожної категорії ІМТ (<30, 30 до <35, 35 до <40 і ≥40 кг/м⊃2); порівняно з 50,48, 49,66, 52,73 і 60,85 для плацебо).

Ефекти втрати ваги в осіб із ожирінням або надмірною вагою без діабету:  

У систематичному огляді оцінювали ефективність і безпеку GLP-1 у осіб із ожирінням або надмірною вагою без діабету ^[11] . У цьому огляді узагальнено результати багатьох клінічних випробувань, які підкреслюють вплив GLP-1 на втрату ваги, метаболічні параметри та загальний стан здоров’я. Результати показали, що GLP-1 був пов’язаний зі значною втратою ваги та покращенням показників здоров’я, пов’язаних із ожирінням, що свідчить про його потенціал як цінного варіанту лікування пацієнтів із ожирінням. 

Ефекти втрати ваги у пацієнтів без діабету (докази кількох РКД): 

Чотири рандомізовані контрольовані дослідження (РКВ) за участю пацієнтів із вихідною вагою 96–105 кг оцінювали щотижневе введення 2,4 мг підшкірно GLP-1 плюс зміни способу життя (консультації, дієта, фізична активність) для зниження ваги ^[12] . В одному РКД за участю пацієнтів без цукрового діабету (N = 1961) повідомлялося про середню втрату ваги на 15% (15 кг) проти 2% (3 кг) у групі плацебо через 68 тижнів (статистично значуще). Частка пацієнтів, які досягли втрати ваги ≥5%, становила 86% проти 32% (кількість, необхідна для лікування [NNT] = 2), а втрата ваги ≥10% становила 69% проти 12% (NNT = 2). Втрата ваги досягла плато приблизно через 60 тижнів. Шлунково-кишкові побічні явища (ПД) виникли у 74% проти 48% (кількість, необхідна для заподіяння шкоди [NNH] = 3). Припинення лікування через побічні ефекти становило 7% проти 3% (NNH = 25). Подібні результати спостерігалися в іншому РКД з інтенсивним втручанням у спосіб життя (N = 611): GLP-1 викликав 16% (17 кг) втрати ваги проти 6% (6 кг). У дослідженні РКД із визначенням дози у пацієнтів без діабету (N = 1210) щотижневий прийом 2,4 мг GLP-1, 1,0 мг GLP-1 або плацебо призводив до середньої втрати ваги на 10%, 7% і 3% через 68 тижнів. Пропорції, які досягли ≥5% втрати ваги, становили 69% (2,4 мг), 57% (1,0 мг) і 29% (плацебо). Для 2,4 мг проти 1,0 мг, NNT = 9. Профілі AE були подібними для різних доз. У РКВ для підтримки ваги (N = 803) учасники без діабету отримували 2,4 мг GLP-1 щотижня протягом 20 тижнів, потім були рандомізовані для продовження GLP-1 або переходу на плацебо. Через 48 тижнів користувачі GLP-1, які продовжували приймати GLP-1, втратили 8%, тоді як користувачі плацебо набрали 7%. 

Підводячи підсумок, GLP-1 є агоністом рецептора GLP-1 із застосуванням у багатьох доменах. При лікуванні діабету він зв’язується з рецепторами GLP-1, сприяючи секреції інсуліну та пригнічуючи вивільнення глюкагону, ефективно контролюючи рівень глюкози в крові та забезпечуючи важливий варіант лікування для пацієнтів із діабетом 2 типу. У сфері лікування ожиріння GLP-1 може значно зменшити споживання енергії за допомогою таких механізмів, як центральне пригнічення апетиту та затримка випорожнення шлунка, допомагаючи пацієнтам із ожирінням схуднути та покращити їхній метаболічний статус. Крім того, GLP-1 демонструє потенційні перспективи застосування в профілактиці та лікуванні серцево-судинних захворювань, а його покращення серцево-судинних факторів ризику пропонує новий підхід до зниження частоти серцево-судинних подій. Поява GLP-1 не тільки збагачує методи лікування супутніх захворювань, але й дає нову надію на покращення якості життя та здоров’я пацієнтів.

Про автора

Всі вищезазначені матеріали досліджено, відредаговано та зібрано компанією Cocer Peptides.

Науковий журнал Автор

Гегнер П — дослідник Регенсбурзького університету. Його робота охоплює хімію, серцево-судинну систему та кардіологію. У хімії він досліджує реакції, пов’язані зі здоров’ям серцево-судинної системи. У дослідженнях серцево-судинної системи він досліджує функції серця та судин, шукаючи терапевтичних ідей. Його кардіологічні дослідження зосереджені на профілактиці, діагностиці та лікуванні захворювань серця.

Внесок Хегнера є значним. Його хімічні знання сприяли розробці нових серцево-судинних ліків. Його робота з механізмів серця та судин покращила розуміння серцево-судинних захворювань. Клінічно його дослідження покращили лікування серцевих захворювань, підвищивши стандарти догляду за пацієнтами. Загалом, мультидисциплінарний підхід Хегнера збагачує серцево-судинну медицину, пропонуючи надію на зменшення тягаря захворювань і кращі результати для пацієнтів. Hegner P вказано в посиланні на цитування [8].

▎ Релевантні цитати

[1] Мемон А, Техрім М, Кумарі Б. GLP-1: новий світанок для діабетиків [J]. Журнал Пакистанської медичної асоціації, 2023,73(3):721.DOI:10.47391/JPMA.7558.

[2] Ma H, Huang W, Wang X та ін. Структурне розуміння активації GLP-1R маломолекулярним агоністом [J]. Дослідження клітин, 2020, 30 (12): 1140-1142. DOI: 10.1038/s41422-020-0384-8.

[3] Kim HS, Jung CH. Пероральний GLP-1, перший агоніст рецептора глюкагоноподібного пептиду-1, який можна вживати всередину: чи може це бути чарівною кулею для діабету 2 типу? [J]. Міжнародний журнал молекулярних наук, 2021, 22 (18).DOI:10.3390/ijms22189936.

[4] Gabery S, Salinas CG, Paulsen SJ та ін. GLP-1 знижує масу тіла у гризунів через розподілені нейронні шляхи [J]. Jci Insight, 2020, 5(6).DOI:10.1172/jci.insight.133429.

[5] Кацурада К., Яда Т. Нервові ефекти глюкагоноподібного пептиду-1, отриманого з кишечника та мозку, та його агоніста рецептора [J]. Journal of diabetes Investigation, 2016, 7:64-69.DOI:10.1111/jdi.12464.

[6] Ryan DH, Lingvay I, Colhoun HM та ін. Вплив GLP-1 на серцево-судинні результати у людей із надмірною вагою або ожирінням (SELECT) обґрунтування та дизайн [J]. American Heart Journal, 2020, 229:61-69.DOI:10.1016/j.ahj.2020.07.008.

[7] Christou GA, Katsiki N, Blundell J, et al. GLP-1 як перспективний препарат проти ожиріння [J]. Огляди ожиріння, 2019, 20 (6): 805-815. DOI: 10.1111/obr.12839.

[8] Hegner P, Seitz S, Schopka S та ін. GLP-1 покращує скорочувальну функцію ізольованого передсердя людини [J]. European Heart Journal, 2024, 45.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.3729.

[9] Knudsen LB, Lau J. Відкриття та розвиток ліраглутиду та GLP-1[J]. Frontiers in Endocrinology, 2019,10.DOI:10.3389/fendo.2019.00155.

[10] Ryan DH, Lingvay I, Deanfield J та ін. Довгостроковий вплив GLP-1 на втрату ваги при ожирінні без діабету в дослідженні SELECT [J]. Nature Medicine, 2024,30(7):2049-2057.DOI:10.1038/s41591-024-02996-7.

[11] Alanazi M, Alshahrani JA, Aljaberi AS та ін. Вплив GLP-1 на осіб з ожирінням або надмірною вагою без діабету [J]. Cureus Journal of Medical Science, 2024,16(8).DOI:10.7759/cureus.67889.

[12] Оженіран М., Дубе Б., Пейдж А та ін. GLP-1 для схуднення [J]. Канадський сімейний лікар, 2021, 67(11):842.DOI:10.46747/cfp.6711842.

[13] Papakonstantinou I, Tsioufis K, Katsi V. Spotlight on the Mechanism of Action of GLP-1[J]. Актуальні проблеми молекулярної біології, 2024,46(12):14514-14541.DOI:10.3390/cimb46120872.

УСІ СТАТТІ ТА ІНФОРМАЦІЯ ПРО ПРОДУКТИ, НАДАНІ НА ЦЬОМУ ВЕБ-САЙТІ, ПРИЗНАЧЕНІ ВИКЛЮЧНО ДЛЯ ПОШИРЕННЯ ІНФОРМАЦІЇ ТА НАВЧАЛЬНИХ ЦІЛЕЙ.  

Продукти, представлені на цьому веб-сайті, призначені виключно для досліджень in vitro. Дослідження in vitro (лат. *in glass*, що означає в скляному посуді) проводяться поза людським тілом. Ці продукти не є фармацевтичними препаратами, не були схвалені Управлінням з контролю за якістю харчових продуктів і медикаментів США (FDA) і не повинні використовуватися для профілактики, лікування або лікування будь-яких захворювань, хвороб чи недуг. Законом суворо заборонено введення цих продуктів в організм людини або тварини в будь-якому вигляді.