GLP-1 5mg

▎ GLP-1 구조

출처: 퍼브켐

순서: His-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys (Aeea-Aeea-γ-glu-octadecanedioic)-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Arg-Gly-Arg-Gly-OH 분자식 187C2HN2O291​45: 59 분자량: 4114g/mol CAS 번호: 910463-68-2 PubChem CID: 56843331 동의어: 리벨수스; 오젬픽; 웨고비

▎ GLP-1 연구

GLP-1의 연구 배경은 무엇입니까?

GLP-1은 GLP-1 수용체 작용제 약물 계열에 속하는 인간 글루카곤 유사 펩타이드-1(GLP-1) 유사체입니다. GLP-1은 식사 후 장세포에서 자연적으로 분비되는 호르몬으로 인슐린 분비를 촉진하고 글루카곤 분비를 억제해 혈당 수치를 조절한다. GLP-1의 개발은 GLP-1의 생리적 기능에 대한 심층적인 연구에서 시작되었습니다. GLP-1은 체내에서 디펩티딜 펩티다제-4(DPP-4) 효소에 의해 쉽게 분해되기 때문에 체내 반감기가 약 1~2분으로 짧습니다. 이러한 한계를 극복하기 위해 과학자들은 GLP-1의 구조를 변형하여 특정 아미노산 치환을 도입하고 보호 그룹을 추가하여 DPP-4 효소에 대한 저항성을 강화함으로써 체내 작용 기간을 연장했습니다 ^[1] . GLP-1의 구조 중 8번 위치의 알라닌이 α-아미노이소부티르산(Aib)으로 대체되어 약물의 안정성을 향상시킬 뿐만 아니라 GLP-1 수용체와의 결합력도 향상시킵니다 ^[2] . GLP-1의 C-말단에 독특한 지방산 측쇄가 추가되어 γ-글루타민을 통해 라이신 잔기와 연결되어 약물의 반감기를 더욱 연장하고 주 1회 주사 또는 1일 1회 경구 복용할 수 있습니다 ^[1] . GLP-1은 처음에는 제2형 당뇨병 환자에게 보다 효과적인 치료법을 제공하는 것을 목표로 천연 GLP-1의 연구와 변형을 기반으로 개발되었습니다 ^{[1, 2]} . 이러한 구조적 최적화를 통해 GLP-1은 GLP-1의 생리학적 활성을 유지할 뿐만 아니라 약동학적 특성을 크게 향상시켜 중요한 임상적 가치를 지닌 장기간 지속되는 GLP-1 수용체 작용제가 됩니다. GLP-1의 개발은 제2형 당뇨병 환자에게 새로운 치료 옵션을 제공하는 중요한 성과입니다. 천연 GLP-1의 구조를 최적화해 짧은 반감기의 한계를 극복하고, 약물의 안정성과 작용시간을 향상시킨다.

 

GLP-1의 작용 메커니즘은 무엇입니까?

GLP-1은 오랫동안 작용하는 글루카곤 유사 펩타이드-1(GLP-1) 수용체 작용제이며, 그 작용 메커니즘은 주로 다음 측면을 통해 달성됩니다.

혈당 조절:

GLP-1은 새로운 GLP-1 수용체 작용제(GLP-1RA)입니다. 주요 메커니즘은 식욕을 억제하고 고지방 음식에 대한 선호도를 줄이며 시상하부 섭식 센터를 조절하여 음식 섭취를 줄임으로써 음식에 대한 갈망을 억제하는 것입니다. 또한 포만감을 증가시키고 위 배출을 지연시키며 위장 운동성을 감소시켜 체중 감량을 달성합니다. 이러한 체중 감소는 인슐린 민감성을 향상시키고 혈당 수치를 조절하는 데 도움이 됩니다 ^[3] . GLP-1은 분산된 신경 경로를 통해 설치류의 체중 감소를 유도합니다. 연구에 따르면 뇌간, 중격핵 및 시상하부에 작용하지만 혈액뇌관문을 통과하지 못하는 것으로 나타났습니다. 대신, 뇌실 주위 기관과 심실 근위 영역을 통해 뇌와 상호 작용합니다. GLP-1은 직접적인 GLP-1R 상호작용 없이 직접 표적화된 후뇌 영역과 외측 상완핵과 같은 2차 영역을 포함하여 10개의 뇌 영역에서 c-Fos를 활성화합니다. 자동 분석은 활성화가 식사 종료를 제어하여 혈당을 조절하는 외측 상완핵 뉴런과 관련되어 있음을 시사합니다 ^[4] .

위장 조절:

GLP-1은 위장 운동성을 조절하기 위해 미주 신경 경로를 사용하여 장의 GLP-1 수용체에 작용합니다. 이는 유문 수축을 억제하고 유문 괄약근 긴장을 강화하며 위 음식 체류를 연장하고 십이지장 진입을 지연시키며 식후 혈당 스파이크를 방지하여 보다 안정적인 수준으로 이어집니다 ^[5] . 추가적으로, GLP-1은 중앙 GLP-1 수용체, 특히 시상하부 궁상핵과 뇌실방핵에 영향을 미칩니다. 이는 신경펩티드 Y(NPY) 및 아구티 관련 단백질(AgRP)과 같은 식욕 자극 인자를 억제하는 동시에 프로피오멜라노코르틴(POMC) 뉴런을 활성화하여 알파 멜라닌 세포 자극 호르몬(α-MSH) 분비를 증가 ^. 시킵니다 이러한 작용은 포만감을 유발하고, 배고픔을 감소시키며, 음식 섭취를 감소시켜 체중 관리에 도움을 주고 간접적으로 혈당 조절을 향상시킵니다.

심혈관 보호:

GLP-1은 혈관 내피 세포에서 산화질소(NO) 및 기타 혈관 확장제의 방출을 촉진하여 혈관 확장과 혈류를 향상시킵니다. 또한 염증과 산화 스트레스를 억제하여 내피 손상과 죽상경화증 위험을 줄입니다. 식욕과 음식섭취를 억제함으로써 체중감소에 도움을 주고, 지질당뇨병을 개선하며, 중성지방과 저밀도지단백콜레스테롤(LDL-C)을 낮추고, 고밀도지단백콜레스테롤(HDL-C)을 높여줍니다. 또한 신장 혈역학 및 신경 내분비 기능을 조절하고 고혈압 위험을 낮추며 심혈관 질환 위험 요소를 줄여 혈압에 도움이 될 수 있습니다 ^. .

 

 

GLP-1 및 WAT에서 BAT로의 전환 및 BAT 활성화의 전사 조절.

출처: PubMed ^[13]

주요 실험 및 연구

화학 구조 설계 및 최적화 측면에서 GLP-1 설계 시 알부민에 가역적으로 결합하는 방법을 채택하여 약물의 작용 지속 시간을 연장했습니다. 지방산과 링커의 최적 조합을 결정함으로써 GLP-1 수용체(GLP-1R)에 대한 효능을 유지하면서 알부민에 대한 결합력을 극대화했다(Knudsen LB, 2019).

약물 적용 측면에서 GLP-1은 체중 감량 효과가 뛰어납니다. GLP-1은 글루카곤 유사 펩타이드-1 수용체 작용제(GLP-1 RA)로 제거 반감기가 길어 매주 피하 주사가 가능하다. 체중 감량 효과는 놀랍습니다. 제2형 당뇨병(T2DM) 환자의 경우 매주 GLP-1을 피하 주사하는 것이 다른 주간 GLP-1RA보다 체중 감량에 더 효과적인 것으로 보입니다. T2DM이 없는 비만 환자를 대상으로 한 제2상 용량 찾기 시험에서, GLP-1의 1일 1회 피하 주사는 위약 및 1일 1회 리라글루타이드 3.0mg보다 체중 감소에 더 효과적이었습니다. 이번 연구에서 GLP-1에 의한 체중 감소는 유럽의약청(EMA)과 미국 식품의약국(FDA)이 정한 항비만약 기준을 초과했으며 안전성 문제도 없어 GLP-1을 1일 1회 피하주사하는 것이 미래의 체중 감량 약물이 될 가능성이 있음을 시사했다 ^. .

GLP-1은 심장 기능을 향상시킬 수 있으며 심혈관 질환 치료에 사용됩니다. 고용량 항당뇨병제 글루카곤 유사 펩타이드 1 작용제 GLP-1이 박출률 보존(HFpEF)으로 심부전 증상을 유의하게 개선하고 N말단 프로-B형 나트륨 이뇨 펩타이드(NT-proBNP) 수치를 감소시키는 STEP-HFpEF 시험 결과가 발표됐다. 이 연구에서는 분리된 인간 우심방 소주에 대한 급성 GLP-1 치료 효과를 테스트한 결과, GLP-1이 부정맥 경향을 증가시키지 않으면서 용량 의존적으로 인간 심방 소주 긴장을 3배 이상 증가시키는 것으로 나타났습니다. 이 효과는 근형질세망의 Ca2+ 흡수 증가로 인한 것일 가능성이 높습니다. 심부전 환자의 고용량 GLP-1 치료는 심방 기능을 향상시켜 증상을 완화시킬 수 있습니다 ^[8] .

GLP-1은 비알코올성 지방간염(NASH) 치료를 위해 연구되고 있습니다. 합리적인 설계로 제2형 당뇨병 환자의 혈당조절, 체중, 혈압, 지질, 베타세포 기능 및 심혈관계 개선에 큰 기여를 했습니다. 더욱이, GLP-1 경구 제제의 개발은 치료 순응도 측면에서 환자에게 추가적인 이점을 제공할 수 있습니다 ^. .

인구 집단에 따른 GLP-1의 체중 감소 효과의 차이

기존 심혈관 질환, 당뇨병이 없는 과체중 또는 비만이 있는 성인의 체중 감소 효과: 

SELECT 심혈관 결과 시험에서 GLP-1은 기존 심혈관 질환, 과체중 또는 비만, 당뇨병이 없는 성인 17,604명을 대상으로 주요 심혈관 부작용(MACE)을 20% 감소시켰습니다 ^[10] . 이 사전 지정된 분석에서 연구자들은 GLP-1이 체중, 인체 측정 결과, 안전성 및 기준 체질량 지수(BMI)에 따른 내약성에 미치는 영향을 조사했습니다. GLP-1을 투여받은 환자들은 65주 동안 지속적인 체중 감소를 경험했으며, 이는 최대 4년까지 지속되었습니다. 208주차에 GLP-1은 위약(-1.5%, -1.3cm, -1.0%)에 비해 체중(-10.2%), 허리 둘레(-7.7cm), 허리-신장 비율(-6.9%)에서 훨씬 더 큰 평균 감소를 가져왔습니다. 모든 비교는 통계적으로 유의했습니다. 남성과 여성, 모든 인종, 신체 유형 및 지역에서 임상적으로 의미 있는 체중 감소가 발생했습니다. GLP-1은 각 BMI 범주(<30, 30~<35, 35~<40, ≥40kg/m⊃2)에 대해 GLP-1은 심각한 부작용 발생률이 더 낮았습니다(100인-년당 사건: 43.23, 43.54, 51.07, 47.06 대 50.48, 49.66, 52.73, 위약의 경우 60.85) GLP-1은 BMI 범주가 감소함에 따라 증가한 시험 제품 중단율과 관련이 있었습니다. SELECT 시험에서 GLP-1은 208주차에 위약에 비해 상당한 임상적 체중 감소 및 인체 측정적 개선을 유도했으며 체중 감소는 4년 동안 지속되었습니다.

당뇨병이 없는 비만 또는 과체중 개인의 체중 감소 효과:  

체계적인 검토에서는 당뇨병이 없는 비만 또는 과체중 개인을 대상으로 GLP-1의 효능과 안전성을 평가했습니다 ^[11] . 이 검토는 체중 감소, 대사 매개변수 및 전반적인 건강 결과에 대한 GLP-1의 영향을 강조하는 여러 임상 시험의 결과를 종합했습니다. 연구 결과에 따르면 GLP-1은 상당한 체중 감소 및 비만 관련 건강 지표의 개선과 관련이 있으며, 이는 비만 환자를 위한 귀중한 치료 옵션으로서의 잠재력을 시사합니다. 

비당뇨병 환자의 체중 감소 효과(다중 RCT의 증거): 

기본 체중이 96~105kg인 환자를 대상으로 한 4개의 무작위 대조 시험(RCT)에서는 체중 감량을 위해 매주 2.4mg 피하 GLP-1과 생활 방식 중재(상담, 식이 요법, 신체 활동)를 평가했습니다 ^[12] . 비당뇨병 환자(N = 1,961)를 대상으로 한 한 RCT에서는 68주 후 평균 체중 감소가 15%(15kg)인 반면 위약군에서는 2%(3kg)인 것으로 보고되었습니다(통계적으로 유의함). 5% 이상 체중 감량을 달성한 환자의 비율은 86% 대 32%(치료에 필요한 수[NNT] = 2)였으며, 10% 이상 체중 감량을 달성한 환자의 비율은 69% 대 12%(NNT = 2)였습니다. 체중 감소는 ~60주에 정체되었습니다. 위장관 부작용(AE)은 74% 대 48%로 발생했습니다(해를 입히는 데 필요한 수[NNH] = 3). AE로 인한 중단은 7% 대 3%였습니다(NNH = 25). 집중적인 생활 습관 중재(N = 611)를 사용한 또 다른 RCT에서도 유사한 결과가 관찰되었습니다. GLP-1은 16%(17kg) 대 6%(6kg)의 체중 감소를 유도했습니다. 비당뇨병 환자(N = 1,210)를 대상으로 한 용량 탐색 RCT에서 매주 2.4mg GLP-1, 1.0mg GLP-1 또는 위약을 투여한 결과 68주 후 평균 체중 감소가 10%, 7%, 3% 나타났습니다. 5% 이상의 체중 감량을 달성한 비율은 69%(2.4mg), 57%(1.0mg), 29%(위약)였습니다. 2.4mg 대 1.0mg의 경우 NNT = 9입니다. AE 프로필은 용량 전반에 걸쳐 유사했습니다. 체중 유지 RCT(N = 803)에서 비당뇨병 참가자는 20주 동안 매주 2.4mg의 GLP-1을 투여받은 후 무작위로 배정되어 GLP-1을 계속하거나 위약으로 전환했습니다. 48주 후, 계속 GLP-1 사용자는 8% 손실을 입은 반면, 위약 사용자는 7%를 얻었습니다. 

요약하면, GLP-1은 다중 도메인 적용 가치를 지닌 GLP-1 수용체 작용제입니다. 당뇨병 치료에서 GLP-1 수용체에 결합하여 인슐린 분비를 촉진하고 글루카곤 방출을 억제하여 혈당 수치를 효과적으로 조절하고 제2형 당뇨병 환자에게 중요한 치료 옵션을 제공합니다. 비만 치료 분야에서 GLP-1은 중추 식욕 억제, 위 배출 지연 등의 메커니즘을 통해 에너지 섭취를 크게 줄여 비만 환자의 체중 감량과 대사 상태 개선에 도움을 줄 수 있다. 또한, GLP-1은 심혈관 질환의 예방 및 치료에 잠재적인 응용 가능성을 보여주며, 심혈관 위험 요인의 개선은 심혈관 사건 발생률을 줄이는 새로운 접근 방식을 제공합니다. GLP-1의 출현은 관련 질환의 치료방법을 풍부하게 해줄 뿐만 아니라, 환자의 삶의 질과 건강을 향상시킬 수 있는 새로운 희망을 가져다 줍니다.

 

저자 소개

위에서 언급한 자료는 모두 Cocer Peptides에서 연구, 편집 및 편집한 것입니다.

과학 저널 저자

Hegner P는 레겐스부르크 대학교의 연구원입니다. 그의 연구 분야는 화학, 심혈관계, 심장학입니다. 화학에서 그는 심혈관 건강과 관련된 반응을 탐구합니다. 심혈관계 연구에서 그는 심장과 혈관 기능을 조사하여 치료적 통찰력을 추구합니다. 그의 심장학 연구는 심장병 예방, 진단 및 치료에 중점을 두고 있습니다.

Hegner의 기여는 상당합니다. 그의 화학적 통찰력은 새로운 심혈관 약물 개발에 박차를 가했습니다. 심장 및 혈관 메커니즘에 대한 그의 연구는 심혈관 질환에 대한 이해를 향상시켰습니다. 임상적으로 그의 연구는 심장병 관리를 개선하여 환자 치료 표준을 향상시켰습니다. 전반적으로 Hegner의 다학문적 접근 방식은 심혈관 의학을 강화하여 질병 부담을 줄이고 환자 결과를 개선할 수 있다는 희망을 제공합니다. Hegner P는 인용 문헌 [8]에 나와 있습니다.

▎ 관련 인용

[1] Memon A, Tehrim M, Kumari B. GLP-1: 당뇨병 환자를 위한 새로운 새벽[J]. 파키스탄 의학 협회 저널, 2023,73(3):721.DOI:10.47391/JPMA.7558.

[2] Ma H, Huang W, Wang X 등. 소분자 작용제에 의한 GLP-1R 활성화에 대한 구조적 통찰력[J]. 세포 연구, 2020,30(12):1140-1142.DOI:10.1038/s41422-020-0384-8.

[3] Kim HS, Jung C H. 경구 GLP-1, 최초의 섭취 가능한 글루카곤 유사 펩타이드-1 수용체 작용제: 제2형 당뇨병에 대한 마법의 총알이 될 수 있습니까?[J]. 국제 분자 과학 저널, 2021,22(18).DOI:10.3390/ijms22189936.

[4] Gabery S, Salinas CG, Paulsen SJ 등. GLP-1은 분산된 신경 경로를 통해 설치류의 체중을 낮춥니다[J]. Jci Insight, 2020,5(6).DOI:10.1172/jci.insight.133429.

[5] Katsurada K, Yada T. 장 및 뇌 유래 글루카곤 유사 펩타이드-1과 그 수용체 작용제의 신경 효과[J]. 당뇨병 조사 저널, 2016,7:64-69.DOI:10.1111/jdi.12464.

[6] Ryan DH, Lingvay I, Colhoun HM 등. 과체중 또는 비만인 사람의 심혈관 결과에 대한 GLP-1 효과(SELECT) 이론적 근거 및 설계[J]. 미국 심장 저널, 2020,229:61-69.DOI:10.1016/j.ahj.2020.07.008.

[7] Christou GA, Katsiki N, Blundell J, 등. GLP-1은 유망한 항비만 약물입니다[J]. 비만 리뷰, 2019,20(6):805-815.DOI:10.1111/obr.12839.

[8] Hegner P, Seitz S, Schopka S, 등. GLP-1은 고립된 인간 심방[J]의 수축 기능을 향상시킵니다. 유럽 ​​심장 저널, 2024,45.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.3729.

[9] Knudsen LB, Lau J. Lira글루타이드 및 GLP-1의 발견 및 개발[J]. 내분비학의 개척지, 2019,10.DOI:10.3389/fendo.2019.00155.

[10] Ryan DH, Lingvay I, Deanfield J 등. SELECT 시험에서 당뇨병이 없는 비만에 대한 GLP-1의 장기적인 체중 감소 효과[J]. 자연 의학, 2024,30(7):2049-2057.DOI:10.1038/s41591-024-02996-7.

[11] Alanazi M, Alshahrani JA, Aljaberi AS 등. 당뇨병이 없는 비만 또는 과체중 환자에서 GLP-1의 효과[J]. Cureus 의학 저널, 2024,16(8).DOI:10.7759/cureus.67889.

[12] Ojeniran M, Dube B, Paige A, 외. 체중 감량을 위한 GLP-1[J]. 캐나다 가정의, 2021,67(11):842.DOI:10.46747/cfp.6711842.

[13] Papakonstantinou I, Tsioufis K, Katsi V. GLP-1[J]의 작용 메커니즘에 대한 집중 조명. 분자 생물학의 최신 문제, 2024,46(12):14514-14541.DOI:10.3390/cimb46120872.

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