GLP-1 5 mg

▎ Semaglutida Egitura

▎ Semaglutida Ikerketa

Zein da Semaglutideren ikerketa-aurrekaria?

Semaglutide gizakiaren glukagonaren antzeko peptido-1 (GLP-1) analogo bat da, GLP-1 hartzaileen agonisten sendagaien klasekoa. GLP-1 jan ondoren hesteetako zelulek jariatzen duten hormona naturala da, intsulina jariatzea sustatzen duena eta glukagonaren jariapena inhibitzen duena odoleko glukosa maila erregulatzeko. Semaglutidearen garapena GLP-1en funtzio fisiologikoei buruzko ikerketa sakonetik sortu zen. GLP-1ek erdi-bizitza laburra du gorputzean, 1-2 minutu ingurukoa, gorputzeko dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) entzimek erraz degradatzen baitute. Muga hori gainditzeko, zientzialariek GLP-1-en egitura aldatu zuten, aminoazidoen ordezkapen espezifikoak sartuz eta babes-taldeak gehituz, DPP-4 entzimekiko erresistentzia areagotzeko, eta horrela gorputzean duen ekintza iraupena luzatuz ^[1] . Semaglutidearen egituran, 8. posizioan dagoen alanina azido α-aminoisobutyric (Aib) ordezkatzen da, eta horrek sendagaiaren egonkortasuna hobetzen ez ezik, GLP-1 errezeptoreekin duen lotura indarra areagotzen du ^[2] . Gantz-azidoen albo-kate berezi bat gehitzen zaio Semaglutidearen C-muturra, γ-glutaminaren bidez lisina-hondar bati lotuta dagoena, sendagaiaren erdi-bizitza gehiago luzatuz eta astean behin injektatzeko edo egunean behin ahoz hartzeko aukera emanez ^[1] . Semaglutida GLP-1 naturalaren ikerketan eta aldaketan oinarrituta garatu zen hasieran, 2 motako diabetesa duten pazienteei tratamendu eraginkorragoa eskaintzeko asmoz ^{[1, 2]} . Egiturazko optimizazio horien bidez, Semaglutidek GLP-1-en jarduera fisiologikoa mantentzen ez ezik, bere propietate farmakokinetikoak nabarmen hobetzen ditu, balio kliniko garrantzitsua duen egintza luzeko GLP-1 hartzailearen agonista bihurtuz. Semaglutide garapena lorpen esanguratsua da, 2 motako diabetesa duten pazienteentzako tratamendu aukera berriak ekarriz. GLP-1 naturalaren egitura optimizatuz, bere erdi-bizitza laburraren muga gainditzen du eta sendagaiaren egonkortasuna eta ekintzaren iraupena hobetzen ditu.

Zein da Semaglutidearen ekintza-mekanismoa?

Semaglutida egintza luzeko glukagonaren antzeko peptido-1 (GLP-1) hartzaile agonista da, eta bere ekintza-mekanismoa alderdi hauen bidez lortzen da batez ere:

Odol glukosaren erregulazioa:

Semaglutide GLP-1 hartzaile agonista berri bat da (GLP-1RA). Bere mekanismo nagusia jateko gogoak murriztea da, gosea inhibituz, gantz handiko elikagaien lehentasuna murriztuz eta elikadura-zentro hipotalamikoa modulatzea elikagaien kontsumoa murrizteko. Gainera, asetasuna areagotzen du, urdaileko hustuketa atzeratzen du eta urdail-hesteetako mugikortasuna murrizten du, horrela pisua galtzea lortzen da. Pisuaren murrizketa honek intsulinarekiko sentikortasuna areagotzen du eta odoleko glukosa maila erregulatzen laguntzen du ^[3] . Semaglutidak karraskariei pisu galera eragiten die neurona-bide banatuen bidez. Ikerketek erakusten dute garun-enborrean, septal-nukleoan eta hipotalamoan eragiten duela, baina ez duela hemato-entzefaloaren hesia zeharkatzen. Horren ordez, burmuinarekin elkarreragin egiten du organo zirkunbentrikularren eta eremu bentrikular-proximalen bidez. Semaglutidek c-Fos aktibatzen du garuneko hamar eskualdetan, zuzenean zuzendutako atzeko garuneko eremuak eta bigarren mailako eskualdeak barne, alboko nukleo parabrakiala bezalako GLP-1R interakzio zuzenik gabe. Analisi automatikoek iradokitzen dute aktibazioa alboko nukleo parabrakialaren neuronek bazkariaren amaiera kontrolatzen dutela, eta horrela odol glukosa erregulatzen dute ^[4] .

Urdail-hesteetako erregulazioa:

Semaglutidak hesteetako GLP-1 errezeptoreetan jarduten du, nerbio bagoaren bidea erabiliz, urdail-hesteetako mugikortasuna modulatzeko. Uzkurdura antralak kentzen ditu, esfinter pilorikoaren tentsioa areagotzen du eta janari gastrikoaren atxikipena luzatzen du, duodenalaren sarrera atzeratuz eta odoleko glukosaren igoerak prebenitzen ditu, maila egonkorragoak lortuz ^[5] . Gainera, Semaglutidek GLP-1 errezeptore zentralean eragiten du, batez ere nukleo hipotalamo arkuatuetan eta parabentrikularretan. Gosea estimulatzen duten faktoreak inhibitzen ditu Y neuropeptidoa (NPY) eta agoutirekin erlazionatutako proteina (AgRP) bezalakoak, proopiomelanocortin (POMC) neuronak aktibatzen dituen bitartean, alfa-melanozitoak estimulatzen dituen hormona (α-MSH) jariapena sustatzeko ^[5] . Ekintza hauek asetasuna eragiten dute, gosea murrizten dute eta elikagaien kontsumoa murrizten dute, pisua kudeatzen laguntzen dute eta zeharka odoleko glukosaren kontrola hobetzen dute.

Babes kardiobaskularra:

Semaglutidak oxido nitrikoa (NO) eta beste basodilatatzaile batzuk askatzen ditu zelula endotelio baskularretatik, basodilatazioa eta odol-fluxua hobetuz. Hantura eta estres oxidatiboa ere inhibitzen ditu, kalte endoteliala eta aterosklerosi arriskua murrizten du. Gosea eta janaria hartzea murriztuz, pisua galtzen laguntzen du, lipidoen diabetesa hobetzen du, triglizeridoak eta dentsitate baxuko lipoproteinen kolesterola (LDL-C) murrizten ditu eta dentsitate handiko lipoproteinen kolesterola (HDL-C) igotzen du. Gainera, odol-presioari mesede egin diezaioke giltzurruneko hemodinamika eta funtzio neuroendokrinoa modulatuz, hipertentsio-arriskua murriztuz eta gaixotasun kardiobaskularren arrisku-faktoreak murriztuz ^[6] .

Semaglutida eta transkripzio erregulazioa WAT ​​BAT bihurtzea eta BAT aktibatzea.

Iturria: PubMed ^[13]

Esperimentuak eta ikerketa nagusiak

Egitura kimikoaren diseinuari eta optimizazioari dagokionez, GLP-1 diseinuan, albuminarekin lotzeko metodo itzulgarri bat onartu zen sendagaiaren ekintza-iraupena luzatzeko. Gantz-azidoen eta lokailuen konbinazio optimoa zehaztuz, albuminari lotzeko ahalmena maximizatu zen GLP-1 hartzailearen (GLP-1R) eraginkortasuna mantenduz (Knudsen LB, 2019).

Drogaren aplikazioari dagokionez, GLP-1ek pisu galera efektu handiagoak ditu. Semaglutide glukagonaren antzeko peptido-1 hartzaile agonista (GLP-1 RA) ezabatze-erdi-bizitza luzea da, astero larruazalpeko injekzioa ahalbidetzen duena. Bere pisua galtzearen eragina nabarmena da. 2 motako diabetesa duten pazienteetan (T2DM), astero GLP-1 larruazalpeko injekzioa eraginkorragoa dirudi pisua galtzeko asteko beste GLP-1RA batzuk baino. T2DMrik gabeko paziente obesoen II faseko dosia aurkitzeko saiakuntza batean, GLP-1 larruazalpeko injekzioa egunean behin plazeboa eta egunero 3,0 mg liraglutida baino eraginkorragoa izan zen pisua galtzeko. Ikerketa honetan GLP-1ek eragindako pisu galerak obesitatearen aurkako botiken estandarra gainditu zuen Europako Medikuntza Agentziak (EMA) eta AEBetako Elikagaien eta Drogen Administrazioak (FDA), segurtasun-arazorik gabe, eta GLP-1 egunean behin larruazalpeko injekzioak etorkizunean pisua galtzeko sendagaia izateko potentziala duela adierazten du ^[7] .

Semaglutidak bihotz-funtzioa hobe dezake eta gaixotasun kardiobaskularren tratamendurako erabiltzen da. STEP-HFpEF entseguaren emaitzak iragarri ziren, zeinetan dosi altuko glukagonaren antzeko peptido antidiabetikoko GLP-1 agonistak nabarmen hobetu zituen bihotz-gutxiegitasunaren sintomak eiekzio-frakzio kontserbatua (HFpEF) eta N-terminaleko pro-B motako peptido natriuretiko (NT-proBNP) mailak murriztu zituen. Azterketak GLP-1 tratamendu akutuak giza eskuineko aurikuletako trabekula isolatuetan duen eragina probatu du eta GLP-1ek giza aurikuletako trabekularen tentsioa hiru aldiz baino gehiago handitu duela ikusi du dosiaren araberako era batean, arritmiak izateko joera handitu gabe. Efektu hau litekeena da erretikulu sarkoplasmatikoaren Ca2+ hartze handiagoa izateagatik. GLP-1 dosi altuko tratamenduak bihotz-gutxiegitasuneko pazienteetan aurikulako funtzioa hobetu dezake eta, beraz, sintomak arin ditzake ^[8] .

Semaglutida esteatohepatitis ez-alkoholikoaren (NASH) tratamendurako aztertzen ari da. Bere diseinu arrazionalak ekarpen handiak egin ditu odoleko glukosaren kontrola, pisua, odol-presioa, lipidoak, β-zelulen funtzioa eta sistema kardiobaskularra hobetzeko 2 motako diabetesa duten pazienteetan. Gainera, GLP-1 ahozko formulazio bat garatzeak onura gehigarriak eskain diezazkieke pazienteei tratamendua betetzeari dagokionez ^[9] .

Semaglutidearen pisu galeraren efektu desberdintasunak populazioetan

Gaixotasun kardiobaskularra, gehiegizko pisua edo obesitatea duten helduengan pisu galeraren ondorioak diabetesa gabe: 

SELECT emaitza kardiobaskularren saiakeran, GLP-1ek % 20 murriztu zituen gaixotasun kardiobaskularrak, gehiegizko pisua edo obesitatea eta diabetesa ez zuten 17.604 ^helduengan . Aurrez zehaztutako analisi honetan, ikertzaileek GLP-1ek pisuan, emaitza antropometrikoetan, segurtasunean eta tolerantzian dituen ondorioak aztertu zituzten oinarrizko gorputz-masaren indizearen (GMI) arabera. GLP-1 jasotzen zuten pazienteek pisu galera iraunkorra izan zuten 65 astetan zehar, eta 4 urtera arte iraun zuten. 208 astean, GLP-1ek pisuaren batez besteko murrizketa nabarmen handiagoa ekarri zuen (-% 10,2), gerriaren zirkunferentzia (-7,7 cm) eta gerriaren eta altueraren ratioa (-% 6,9) plazeboarekin alderatuta (-% 1,5, -1,3 cm eta -1,0, hurrenez hurren; konparazio guztiak estatistikoki esanguratsuak izan ziren pisu galera eta emakumezkoen klinika guztietan). etniak, gorputz motak eta eskualdeak Semaglutida gertakari kaltegarri larri gutxiagorekin erlazionatu zen BMI kategoria bakoitzeko (<30, 30 eta <35, 35 eta <40 eta ≥40 kg/m²), GLP-1ek gertakari kaltegarri larriak txikiagoak izan ditu (gertaera 100, 4,5, 4,3, 3, 3, 3, 3. eta 47,06 vs. 50,48, 49,66, 52,73 eta 60,85 plazeborako). Semaglutida probako produktuaren eteteko tasekin lotu zen, eta BMI kategoriak murrizten zirenean, GLP-1ek pisu galera nabarmena eragin zuen eta pisu galera antropometrikoarekin alderatuta28. 4 urte.

Pisua galtzearen ondorioak diabetesa ez duten obesoetan edo gehiegizko pisuan dauden pertsonengan:  

Berrikuspen sistematiko batek GLP-1-en eraginkortasuna eta segurtasuna ebaluatu zituen diabetesarik gabeko obesitatea edo gehiegizko pisua duten pertsonengan ^[11] . Berrikuspen honek hainbat entsegu klinikoren emaitzak sintetizatu ditu, GLP-1ek pisu galeran, parametro metabolikoetan eta osasun-emaitza orokorrean duen eragina nabarmenduz. Aurkikuntzek adierazi zuten GLP-1 pisu galera esanguratsuarekin eta obesitatearekin lotutako osasun-neurrietan hobekuntzarekin lotuta zegoela, paziente obesoentzako tratamendu aukera baliotsu gisa duen potentziala iradokiz. 

Paziente ez-diabetikoetan pisu galeraren ondorioak (RCT anitzetatik datozen frogak): 

96-105 kg-ko oinarrizko pisua duten pazienteekin egindako lau ausazko kontrolatutako entsegu (RCT) astero 2,4 mg larruazalpeko GLP-1 gehi bizimoduaren esku-hartzeak (aholkularitza, dieta, jarduera fisikoa) pisua galtzeko balio zuten ^[12] . Diabetikorik gabeko pazienteen EKT batek (N = 1.961) batez besteko pisu-galera % 15eko (15 kg) eta % 2ko (3 kg) izan zuen plazeboarekin 68 aste igaro ondoren (estatistikoki esanguratsua). ≥% 5 pisu galera lortzen duten pazienteen proportzioa % 86 eta % 32 izan zen (tratatzeko behar den kopurua [NNT] = 2), eta ≥% 10 pisu galera % 69 vs. % 12 izan zen (NNT = 2). Pisu galera 60 astetan gelditu zen. Urdail-hesteetako gertakari kaltegarriak (EA) % 74an gertatu ziren eta % 48an (kaltetzeko behar den kopurua [NNH] = 3). AEak direla-eta etetea % 7 eta % 3 izan zen (NNH = 25). Antzeko emaitzak ikusi ziren bizimodu intentsiboko esku-hartzearekin (N = 611) beste RCT batean: GLP-1ek % 16 (17 kg) eta % 6 (6 kg) pisu galera eragin zuen. Diabetikorik gabeko pazienteetan (N = 1.210) dosi-esplorazioko RCT batean, astero 2,4 mg GLP-1, 1,0 mg GLP-1 edo plazeboak %10, %7 eta %3ko pisu galerak eragin zituen 68 asteren ondoren. Pisu galera ≥5% lortu zuten proportzioak %69 (2,4 mg), %57 (1,0 mg) eta %29 (plazeboa) izan ziren. 2,4 mg vs 1,0 mg, NNT = 9. AE profilak antzekoak ziren dosi guztietan. Pisuari eusteko RCT batean (N = 803), diabetikorik gabeko parte-hartzaileek 2,4 mg GLP-1 astero jaso zituzten 20 astez, eta gero ausazko GLP-1 jarraitzeko edo plazebora aldatzeko. 48 asteren buruan, GLP-1 erabiltzaile jarraituek % 8 galdu zuten eta plazeboek % 7 irabazi zuten. 

Laburbilduz, GLP-1 domeinu anitzeko aplikazio balioa duen GLP-1 hartzailearen agonista da. Diabetesaren tratamenduan, GLP-1 errezeptoreekin lotzen da intsulinaren jariapena sustatzeko eta glukagonaren askapena eragozteko, odoleko glukosa maila eraginkortasunez kontrolatuz eta tratamendu aukera garrantzitsua eskainiz 2 motako diabetesa duten pazienteentzat. Obesitatearen tratamenduaren arloan, GLP-1ek energia-kontsumoa nabarmen murrizten du, hala nola, gosea zentrala kentzea eta urdaileko hustuketa atzeratua bezalako mekanismoen bidez, paziente obesoei pisua galtzen eta egoera metabolikoa hobetzen lagunduz. Gainera, GLP-1ek gaixotasun kardiobaskularren prebentzioan eta tratamenduan aplikazio potentzialak erakusten ditu, eta arrisku kardiobaskularren faktoreen hobekuntzak ikuspegi berri bat eskaintzen du gertakari kardiobaskularren intzidentzia murrizteko. GLP-1 agertzeak erlazionatutako gaixotasunen tratamendu-metodoak aberasteaz gain, pazienteen bizi-kalitatea eta osasuna hobetzeko itxaropen berriak ere ekartzen ditu.

Egileari buruz

Aipatutako materialak Cocer Peptides-ek ikertu, editatu eta bildu ditu.

Aldizkari Zientifikoa Egilea

Hegner P Regensburgeko Unibertsitateko ikertzailea da. Bere lanak Kimika, Sistema Kardiobaskularra eta Kardiologia ditu. Kimikan, osasun kardiobaskularrari lotutako erreakzioak aztertzen ditu. Sistema Kardiobaskularren ikerketetan, bihotzaren eta hodien funtzioak aztertzen ditu, ikuspegi terapeutikoak bilatuz. Bere Kardiologia ikerketak bihotzeko gaixotasunen prebentzioan, diagnostikoan eta tratamenduan oinarritzen dira.

Hegnerren ekarpenak esanguratsuak dira. Haren ikuspegi kimikoek sendagai kardiobaskular berriak garatzea bultzatu dute. Bihotzeko eta ontzien mekanismoei buruz egindako lanak gaixotasun kardiobaskularren ulermena hobetu du. Klinikoki, bere ikerketek bihotzeko gaixotasunen kudeaketa hobetu dute, pazienteen arretaren estandarrak igoz. Oro har, Hegner-en diziplina anitzeko ikuspegiak medikuntza kardiobaskularra aberasten du, gaixotasunen zama murrizteko eta pazientearen emaitza hobeak izateko itxaropena eskainiz. Hegner P aipamenaren erreferentzian ageri da [8].

▎ Aipamen garrantzitsuak

[1] Memon A, Tehrim M, Kumari B. Semaglutide: egunsenti berria diabetikoentzat[J]. Pakistango Mediku Elkartearen aldizkaria, 2023,73(3):721.DOI:10.47391/JPMA.7558.

[2] Ma H, Huang W, Wang X, et al. GLP-1R molekula agonista txiki batek [J] aktibatzeari buruzko ikuspegi estrukturalak. Cell Research, 2020,30(12):1140-1142.DOI:10.1038/s41422-020-0384-8.

[3] Kim HS, Jung C H. Ahozko semaglutida, lehen glukagonaren antzeko peptidoaren hartzaile agonista irenstekoa: 2 motako diabetesaren bala magikoa izan al daiteke?[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2021,22(18).DOI:10.3390/ijms22189936.

[4] Gabery S, Salinas CG, Paulsen SJ, et al. Semaglutidak karraskarien gorputz-pisua murrizten du neurona-bide banatuen bidez [J]. Jci Insight, 2020,5(6).DOI:10.1172/jci.insight.133429.

[5] Katsurada K, Yada T. gut- eta brain-derived glucagon-like peptide-1 eta bere hartzaile agonistaren efektu neuronalak [J]. Journal of Diabetes Investigation, 2016,7:64-69.DOI:10.1111/jdi.12464.

[6] Ryan DH, Lingvay I, Colhoun HM, et al. Gehiegizko pisua edo obesitatea duten pertsonen emaitz kardiobaskularretan semaglutida efektuak (SELECT) arrazoia eta diseinua[J]. American Heart Journal, 2020,229:61-69.DOI:10.1016/j.ahj.2020.07.008.

[7] Christou GA, Katsiki N, Blundell J, et al. Semaglutida obesitatearen aurkako sendagai itxaropentsu gisa [J]. Obesitatearen berrikuspenak, 2019,20(6):805-815.DOI:10.1111/obr.12839.

[8] Hegner P, Seitz S, Schopka S, et al. Semaglutidak funtzio uzkurkorra hobetzen du giza aurikula isolatuan [J]. European Heart Journal, 2024,45.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.3729.

[9] Knudsen LB, Lau J. The Discovery and Development of Liraglutide and Semaglutide[J]. Endokrinologiako mugak, 2019,10.DOI:10.3389/fendo.2019.00155.

[10] Ryan DH, Lingvay I, Deanfield J, et al. GLP-1ek epe luzerako pisu galeraren ondorioak diabetesa gabeko obesitatean SELECT saiakuntzan [J]. Nature Medicine, 2024,30(7):2049-2057.DOI:10.1038/s41591-024-02996-7.

[11] Alanazi M, Alshahrani JA, Aljaberi AS, et al. Semaglutidaren eragina diabetesa gabeko obesitatea edo gehiegizko pisua duten pertsonengan[J]. Cureus Journal of Medical Science, 2024,16(8).DOI:10.7759/cureus.67889.

[12] Ojeniran M, Dube B, Paige A, et al. Semaglutida pisua galtzeko [J]. Kanadako Familiako Medikua, 2021,67(11):842.DOI:10.46747/cfp.6711842.

[13] Papakonstantinou I, Tsioufis K, Katsi V. Semaglutide-ren ekintza-mekanismoari buruzko fokua[J]. Current Issues in Molecular Biology, 2024,46(12):14514-14541.DOI:10.3390/cimb46120872.

WEB GUNE HONETAN EMATEN DITUZTEN ARTIKULU ETA PRODUKTUEN INFORMAZIO GUZTIAK INFORMAZIOA HABALTZEKO ETA HEZKUNTZA HELBURUKO BAKARRIK DIRA.  

Webgune honetan eskaintzen diren produktuak in vitro ikerketarako soilik dira. In vitro ikerketa (latinez: *in glass*, beira-ontzietan esanahia) giza gorputzetik kanpo egiten da. Produktu hauek ez dira farmazia, ez ditu AEBko Elikagaien eta Droga Administrazioak (FDA) onartu eta ez dira erabili behar gaixotasun, gaixotasun edo gaixotasunik saihesteko, tratatzeko edo sendatzeko. Legeak erabat debekatuta dago produktu horiek gizakien edo animalien gorputzean edozein modutan sartzea.