|
1 комплет (10 вијали)
| Количина: | |
|---|---|
▎ GLP-1 Структура
Извор: PubChem |
Секвенца: His-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys (Aeea-Aeea-γ-glu-octadecanedioic)-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Arg-Gly-Arg-Gly-OH Молекуларна формула: C 187H 291N 45O59 Молекуларна тежина: 4114 g/mol CAS број: 910463-68-2 PubChem CID: 56843331 Синоними: Рибелсус; Оземпик; Вегови |
▎ Истражување на GLP-1
Која е истражувачката позадина на GLP-1?
GLP-1 е аналог на пептид-1 (GLP-1) сличен на човечки глукагон, кој припаѓа на класата на лекови агонисти на рецепторот GLP-1. GLP-1 е природен хормон кој се лачи од цревните клетки после јадење, кој го промовира лачењето на инсулин и го инхибира лачењето на глукагон за да го регулира нивото на гликоза во крвта. Развојот на GLP-1 потекнува од длабинско истражување на физиолошките функции на GLP-1. GLP-1 има краток полуживот во телото, околу 1-2 минути, бидејќи лесно се разградува од ензимите дипептидил пептидаза-4 (DPP-4) во телото. За да се надмине ова ограничување, научниците ја модифицираа структурата на GLP-1, воведувајќи специфични замени на аминокиселини и додавајќи заштитни групи за да ја подобрат неговата отпорност на ензимите DPP-4, а со тоа да го продолжат неговото времетраење на дејството во телото [1] . Во структурата на GLP-1, аланин на позиција 8 се заменува со α-аминоизобутерна киселина (Aib), која не само што ја подобрува стабилноста на лекот, туку и ја подобрува неговата врзувачка сила со GLP-1 рецепторите [2] . Уникатен страничен синџир на масни киселини се додава на C-крајот на GLP-1, кој е поврзан со остаток од лизин преку γ-глутамин, дополнително продолжувајќи го полуживотот на лекот и дозволувајќи му да се инјектира еднаш неделно или да се зема орално еднаш дневно [1] . GLP-1 првично беше развиен врз основа на истражување и модификација на природниот GLP-1, со цел да обезбеди поефикасен третман за пациентите со дијабетес тип 2 [1, 2] . Преку овие структурни оптимизации, GLP-1 не само што ја задржува физиолошката активност на GLP-1, туку и значително ги подобрува неговите фармакокинетски својства, станувајќи агонист на рецепторот со долго дејство на GLP-1 со важна клиничка вредност. Развојот на GLP-1 е значајно достигнување, што носи нови опции за третман за пациентите со дијабетес тип 2. Со оптимизирање на структурата на природниот GLP-1, тој го надминува ограничувањето на неговиот краток полуживот и ја подобрува стабилноста на лекот и времетраењето на дејството.
Кој е механизмот на дејство на GLP-1?
GLP-1 е агонист на рецептор на пептид-1 (GLP-1) сличен на глукагон со долго дејство, а неговиот механизам на дејство главно се постигнува преку следниве аспекти:
Регулација на гликоза во крвта:
GLP-1 е нов GLP-1 рецептор агонист (GLP-1RA). Нејзиниот примарен механизам е да ја спречи желбата за храна преку инхибиција на апетитот, намалување на претпочитањето за храна со висока содржина на масти и модулирање на центарот за хранење на хипоталамусот за да се намали внесот на храна. Исто така, ја зголемува ситоста, го одложува празнењето на желудникот и ја намалува гастроинтестиналната подвижност, со што се постигнува губење на тежината. Ова намалување на тежината ја подобрува чувствителноста на инсулин и помага во регулирањето на нивото на гликоза во крвта [3] . GLP-1 предизвикува губење на тежината кај глодарите преку дистрибуирани нервни патишта. Студиите покажуваат дека делува на мозочното стебло, септалното јадро и хипоталамусот, но не ја преминува крвно-мозочната бариера. Наместо тоа, тој комуницира со мозокот преку циркувентрикуларните органи и вентрикуларно-проксималните области. GLP-1 го активира c-Fos во десет мозочни региони, вклучувајќи ги областите на задниот мозок директно насочени и секундарните региони како што е латералното парабрахијално јадро без директна интеракција GLP-1R. Автоматските анализи сугерираат дека активирањето вклучува латерално парабрахијално јадро неврони кои го контролираат завршувањето на оброците, со што ја регулираат гликозата во крвта [4] .
Регулација на гастроинтестиналниот тракт:
GLP-1 делува на GLP-1 рецепторите во цревата, користејќи ја патеката на вагусниот нерв за да ја модулира гастроинтестиналната подвижност. Ги потиснува антралните контракции, ја зајакнува тензијата на пилорниот сфинктер и го продолжува задржувањето на храната во желудникот, одложувајќи го влезот во дуоденумот и спречувајќи ги скоковите на гликозата во крвта после јадење, што доведува до постабилни нивоа [5] . Дополнително, GLP-1 влијае на централните GLP-1 рецептори, особено во хипоталамичните лачни и паравентрикуларните јадра. Ги инхибира факторите кои го стимулираат апетитот, како што се неуропептидот Y (NPY) и протеинот поврзан со агути (AgRP), додека ги активира невроните на проопиомеланокортин (POMC) за да го зајакне лачењето на алфа-меланоцит-стимулирачкиот хормон (α-MSH) [5] . Овие дејства предизвикуваат ситост, го намалуваат гладот и го намалуваат внесот на храна, помагајќи во управувањето со тежината и индиректно ја подобруваат контролата на гликозата во крвта.
Кардиоваскуларна заштита:
GLP-1 го промовира ослободувањето на азотен оксид (NO) и други вазодилататори од васкуларните ендотелијални клетки, подобрувајќи ја вазодилатацијата и протокот на крв. Исто така, го инхибира воспалението и оксидативниот стрес, намалувајќи го ендотелијалното оштетување и ризикот од атеросклероза. Со ограничување на апетитот и внесот на храна, помага при слабеење, го подобрува липидниот дијабетес, ги намалува триглицеридите и липопротеинскиот холестерол со ниска густина (LDL-C) и го зголемува липопротеинскиот холестерол со висока густина (HDL-C). Покрај тоа, може да има корист од крвниот притисок со модулирање на бубрежната хемодинамика и невроендокрината функција, намалување на ризикот од хипертензија и намалување на факторите на ризик од кардиоваскуларни болести [6] .
GLP-1 и транскрипциона регулација на конверзија од WAT во BAT и активирање на BAT.
Извор: PubMed [13]
Клучни експерименти и истражувања
Во однос на дизајнот и оптимизацијата на хемиската структура, за време на дизајнирањето на GLP-1, беше усвоен метод на реверзибилно врзување за албумин за да се продолжи времетраењето на дејството на лекот. Со одредување на оптималната комбинација на масни киселини и поврзувачи, капацитетот за врзување со албуминот беше максимизиран додека се одржуваше ефикасноста на GLP-1 рецепторот (GLP-1R) (Knudsen LB, 2019).
Во однос на примената на лекот, GLP-1 има супериорни ефекти за губење на тежината. GLP-1 е агонист на рецептор на пептид-1 сличен на глукагон (GLP-1 RA) со долг полуживот на елиминација, овозможувајќи неделна субкутана инјекција. Неговиот ефект на губење на тежината е извонреден. Кај пациенти со дијабетес тип 2 (T2DM), неделната субкутана инјекција на GLP-1 изгледа поефикасна за губење на тежината од другите неделни GLP-1RA. Во фаза II испитување за наоѓање доза за дебели пациенти без Т2ДМ, субкутаната инјекција на GLP-1 еднаш дневно беше поефикасна за губење на тежината од плацебо и 3,0 mg лираглутид еднаш дневно. Губењето на тежината предизвикано од GLP-1 во оваа студија го надмина стандардот за лекови против дебелина поставени од Европската агенција за лекови (EMA) и Американската агенција за храна и лекови (FDA), без безбедносни проблеми, што покажува дека еднаш дневното субкутано инјектирање на GLP-1 има потенцијал да биде иден лек за губење на тежината [7] .
GLP-1 може да ја подобри срцевата функција и се користи за третман на кардиоваскуларни заболувања. Беа објавени резултатите од испитувањето STEP-HFpEF, во кое високите дози на антидијабетичен агонист на пептид 1 сличен на глукагон GLP-1 значително ги подобрија симптомите на срцева слабост со зачувана ејекциона фракција (HFpEF) и намалени нивоа на натриуретичен пептид на N-терминалниот про-B-тип (NT-proBNP). Студијата го тестираше ефектот на акутниот третман со GLP-1 врз изолираните човекови десни атријални трабекули и откри дека GLP-1 ја зголемува тензијата на човечките атријални трабекули за повеќе од три пати на начин зависен од дозата, без зголемување на тенденцијата за аритмии. Овој ефект најверојатно се должи на зголеменото навлегување на Ca2+ од саркоплазматскиот ретикулум. Третманот со високи дози на GLP-1 кај пациенти со срцева слабост може да ја подобри атријалната функција и на тој начин да ги ублажи симптомите [8] .
GLP-1 се проучува за третман на безалкохолен стеатохепатитис (NASH). Неговиот рационален дизајн даде голем придонес за подобрување на контролата на гликозата во крвта, тежината, крвниот притисок, липидите, функцијата на β-клетките и кардиоваскуларниот систем кај пациенти со дијабетес тип 2. Покрај тоа, развојот на орална формулација на GLP-1 може да понуди дополнителни придобивки за пациентите во однос на усогласеноста со третманот [9] .
Разлики во ефектите на губење на тежината на GLP-1 меѓу популациите
Ефекти на губење на тежината кај возрасни со постојни кардиоваскуларни заболувања, прекумерна тежина или дебелина без дијабетес:
Во испитувањето за кардиоваскуларни исходи SELECT, GLP-1 ги намали главните несакани кардиоваскуларни настани (MACE) за 20% кај 17.604 возрасни лица со постоечки кардиоваскуларни болести, прекумерна тежина или дебелина и без дијабетес [10] . Во оваа претходно специфицирана анализа, истражувачите ги испитуваа ефектите на GLP-1 врз тежината, антропометриските резултати, безбедноста и подносливоста според основниот индекс на телесна маса (БМИ). Пациентите кои примале GLP-1 доживеале одржливо губење на тежината во текот на 65 недели, кое траело до 4 години. Во 208-та недела, GLP-1 доведе до значително поголемо просечно намалување на тежината (-10,2%), обемот на половината (-7,7 cm) и односот на половината до висината (-6,9%) во споредба со плацебото (-1,5%, -1,3 cm и -1,0%, соодветно; сите споредби беа статистички значајни за губење на тежината кај жените. етничка припадност, типови на тело и региони, GLP-1 беше поврзана со помалку сериозни несакани дејства за секоја категорија на БМИ (<30, 30 до <35, 35 до <40 и ≥40 kg/m²), GLP-1 имаше пониски стапки на сериозни несакани настани (настани на 100, 4, 3, 3.2. 47,06 наспроти 50,48, 49,66, 52,73 и 60,85 за плацебото беше поврзано со зголемени стапки на прекин на пробните производи, кои се зголемија со намалувањето на категориите на БМИ Во испитувањето SELECT, GLP-1 предизвика значително намалување на телесната тежина во однос на 2 недели. 4 години.
Ефекти на губење на тежината кај дебели или со прекумерна тежина поединци без дијабетес:
Систематски преглед ја проценуваше ефикасноста и безбедноста на GLP-1 кај дебели или со прекумерна тежина индивидуи без дијабетес [11] . Овој преглед синтетизира резултати од повеќе клинички испитувања, нагласувајќи го влијанието на GLP-1 врз губењето на тежината, метаболичките параметри и севкупните здравствени резултати. Наодите покажаа дека GLP-1 е поврзан со значително губење на тежината и подобрувања во здравствените метрики поврзани со дебелината, што укажува на неговиот потенцијал како вредна опција за третман за дебели пациенти.
Ефекти на губење на тежината кај пациенти кои не се дијабетичари (доказ од повеќекратни RCTs):
Четири рандомизирани контролирани испитувања (RCT) кои вклучуваат пациенти со основна тежина од 96-105 кг, евалуирани неделно 2,4 mg поткожен GLP-1 плус интервенции во животниот стил (советување, диета, физичка активност) за губење на тежината [12] . Еден RCT кај недијабетични пациенти (N = 1.961) пријавил просечно губење на тежината од 15% (15 kg) наспроти 2% (3 kg) со плацебо по 68 недели (статистички значајно). Процентот на пациенти кои постигнале ≥5% губење на тежината беше 86% наспроти 32% (број потребен за лекување [NNT] = 2) и ≥10% губење на тежината беше 69% наспроти 12% (NNT = 2). Слабеењето се зголеми на ~ 60 недели. Гастроинтестинални несакани дејства (АЕ) се случиле кај 74% наспроти 48% (број кој е потребен за да се наштети [NNH] = 3). Прекинувањето поради АЕ беше 7% наспроти 3% (NNH = 25). Слични резултати беа забележани во друга RCT со интензивна интервенција во животниот стил (N = 611): GLP-1 предизвика 16% (17 kg) наспроти 6% (6 kg) губење на тежината. Во дози-истражувачки RCT кај недијабетични пациенти (N = 1.210), неделно 2,4 mg GLP-1, 1,0 mg GLP-1 или плацебо дадоа просечно губење на тежината од 10%, 7% и 3% по 68 недели. Пропорциите што постигнаа ≥5% губење на тежината беа 69% (2,4 mg), 57% (1,0 mg) и 29% (плацебо). За 2,4 mg наспроти 1,0 mg, NNT = 9. Профилите на AE беа слични во дозите. Во RCT за одржување на тежината (N = 803), учесниците кои не се дијабетичари добивале 2,4 mg GLP-1 неделно во тек на 20 недели, а потоа биле рандомизирани за да продолжат со GLP-1 или да се префрлат на плацебо. По 48 недели, континуираните корисници на GLP-1 изгубија 8% наспроти корисниците на плацебо кои добија 7%.
Накратко, GLP-1 е агонист на рецепторот на GLP-1 со апликативна вредност на повеќе домени. Во третманот на дијабетес, тој се врзува за GLP-1 рецепторите за да го промовира лачењето на инсулин и да го инхибира ослободувањето на глукагон, ефикасно контролирајќи ги нивоата на гликоза во крвта и обезбедувајќи значајна опција за третман за пациентите со дијабетес тип 2. На полето на третман на дебелина, GLP-1 може значително да го намали внесот на енергија преку механизми како што се централно потиснување на апетитот и одложено празнење на желудникот, помагајќи им на дебелите пациенти да изгубат тежина и да го подобрат нивниот метаболички статус. Дополнително, GLP-1 покажува потенцијални изгледи за примена во превенција и третман на кардиоваскуларни болести, а неговото подобрување на кардиоваскуларните ризик фактори нуди нов пристап за намалување на инциденцата на кардиоваскуларни настани. Појавата на GLP-1 не само што ги збогатува методите на лекување за сродни болести, туку и носи нова надеж за подобрување на квалитетот на животот и здравјето на пациентите.
За авторот
Горенаведените материјали се сите истражени, уредени и составени од Cocer Peptides.
Автор на научниот весник
Хегнер П е истражувач на Универзитетот во Регенсбург. Неговата работа опфаќа хемија, кардиоваскуларен систем и кардиологија. Во Хемија, тој ги истражува реакциите поврзани со кардиоваскуларното здравје. Во студиите за кардиоваскуларниот систем, тој ги испитува функциите на срцето и крвните садови, барајќи терапевтски увиди. Неговото истражување за кардиологија се фокусира на превенција, дијагноза и третман на срцеви заболувања.
Придонесите на Хегнер се значајни. Неговите хемиски сознанија поттикнаа развој на нови кардиоваскуларни лекови. Неговата работа на механизмите на срцето и крвните садови го подобри разбирањето на кардиоваскуларните болести. Клинички, неговото истражување го подобри управувањето со срцевите заболувања, подигајќи ги стандардите за грижа за пациентите. Севкупно, мултидисциплинарниот пристап на Хегнер ја збогатува кардиоваскуларната медицина, нудејќи надеж за намален товар на болеста и подобри резултати на пациентите. Хегнер П е наведен во референцата за цитирање [8].
