ГПП-1 5 мг

▎ Структура GLP-1

▎ Исследование GLP-1

Какова основа исследования GLP-1?

GLP-1 представляет собой аналог человеческого глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1), принадлежащий к классу препаратов-агонистов рецептора GLP-1. ГПП-1 — это природный гормон, секретируемый клетками кишечника после еды, который способствует секреции инсулина и ингибирует секрецию глюкагона для регулирования уровня глюкозы в крови. Разработка GLP-1 возникла в результате углубленных исследований физиологических функций GLP-1. ГПП-1 имеет короткий период полураспада в организме, около 1-2 минут, поскольку он легко разлагается в организме ферментами дипептидилпептидазой-4 (ДПП-4). Чтобы преодолеть это ограничение, ученые модифицировали структуру GLP-1, введя специфические аминокислотные замены и добавив защитные группы для повышения его устойчивости к ферментам DPP-4, тем самым продлевая продолжительность его действия в организме ^[1] . В структуре ГПП-1 аланин в положении 8 заменен на α-аминоизомасляную кислоту (Аиб), что не только повышает стабильность препарата, но и усиливает его силу связывания с рецепторами ГПП-1 ^[2] . К С-концу GLP-1 добавляется уникальная боковая цепь жирной кислоты, которая соединяется с остатком лизина через γ-глутамин, что еще больше продлевает период полураспада препарата и позволяет вводить его один раз в неделю или принимать перорально один раз в день ^[1] . GLP-1 изначально был разработан на основе исследований и модификации природного GLP-1 с целью обеспечить более эффективное лечение пациентов с диабетом 2 типа ^{[1, 2]} . Благодаря такой структурной оптимизации GLP-1 не только сохраняет физиологическую активность GLP-1, но также значительно улучшает его фармакокинетические свойства, становясь агонистом рецептора GLP-1 длительного действия, имеющим важное клиническое значение. Разработка GLP-1 является значительным достижением, открывающим новые возможности лечения пациентов с диабетом 2 типа. Оптимизируя структуру природного GLP-1, он преодолевает ограничение его короткого периода полувыведения и улучшает стабильность и продолжительность действия препарата.

Каков механизм действия GLP-1?

GLP-1 представляет собой агонист рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) длительного действия, и его механизм действия в основном достигается за счет следующих аспектов:

Регуляция уровня глюкозы в крови:

GLP-1 представляет собой новый агонист рецептора GLP-1 (GLP-1RA). Его основной механизм заключается в сдерживании тяги к еде путем подавления аппетита, уменьшения предпочтения продуктов с высоким содержанием жиров и модуляции гипоталамического центра питания для уменьшения потребления пищи. Он также увеличивает чувство сытости, задерживает опорожнение желудка и снижает перистальтику желудочно-кишечного тракта, тем самым обеспечивая потерю веса. Такое снижение веса повышает чувствительность к инсулину и помогает регулировать уровень глюкозы в крови ^[3] . GLP-1 вызывает потерю веса у грызунов посредством распределенных нервных путей. Исследования показывают, что он действует на ствол мозга, перегородочное ядро ​​и гипоталамус, но не проникает через гематоэнцефалический барьер. Вместо этого он взаимодействует с мозгом через околожелудочковые органы и желудочково-проксимальные области. GLP-1 активирует c-Fos в десяти областях мозга, включая области заднего мозга, непосредственно нацеленные, и вторичные области, такие как латеральное парабрахиальное ядро, без прямого взаимодействия GLP-1R. Автоматический анализ предполагает, что в активации участвуют нейроны латерального парабрахиального ядра, контролирующие прекращение приема пищи и, таким образом, регулирующие уровень глюкозы в крови ^[4]. .

Желудочно-кишечная регуляция:

ГПП-1 действует на рецепторы ГПП-1 в кишечнике, используя путь блуждающего нерва для модуляции моторики желудочно-кишечного тракта. Он подавляет сокращения антрального отдела, усиливает напряжение пилорического сфинктера и продлевает задержку пищи в желудке, задерживая попадание в двенадцатиперстную кишку и предотвращая постпрандиальные всплески глюкозы в крови, что приводит к более стабильному уровню ^[5] . Кроме того, GLP-1 влияет на центральные рецепторы GLP-1, особенно в дугообразных и паравентрикулярных ядрах гипоталамуса. Он ингибирует факторы, стимулирующие аппетит, такие как нейропептид Y (NPY) и белок, родственный агути (AgRP), одновременно активируя нейроны проопиомеланокортина (POMC) для повышения секреции альфа-меланоцитстимулирующего гормона (α-MSH) ^[5] . Эти действия вызывают чувство насыщения, уменьшают чувство голода и уменьшают потребление пищи, помогая контролировать вес и косвенно улучшая контроль уровня глюкозы в крови.

Сердечно-сосудистая защита:

GLP-1 способствует высвобождению оксида азота (NO) и других вазодилататоров из сосудистых эндотелиальных клеток, усиливая вазодилатацию и кровоток. Он также подавляет воспаление и окислительный стресс, снижая повреждение эндотелия и риск атеросклероза. Ограничивая аппетит и потребление пищи, он способствует снижению веса, улучшает липидный диабет, снижает уровень триглицеридов и холестерина липопротеинов низкой плотности (LDL-C), а также повышает уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (HDL-C). Более того, он может улучшить кровяное давление за счет модуляции почечной гемодинамики и нейроэндокринной функции, снижения риска гипертонии и уменьшения факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний ^[6]. .

GLP-1 и регуляция транскрипции преобразования WAT в BAT и активации BAT.

Источник: ПабМед ^[13]

Ключевые эксперименты и исследования

Что касается проектирования и оптимизации химической структуры, при разработке GLP-1 был принят метод обратимого связывания с альбумином для продления продолжительности действия препарата. Путем определения оптимального сочетания жирных кислот и линкеров способность связывания с альбумином была максимизирована при сохранении эффективности в отношении рецептора GLP-1 (GLP-1R) (Knudsen LB, 2019).

С точки зрения применения лекарств, GLP-1 обладает превосходным эффектом снижения веса. GLP-1 представляет собой агонист рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1 RA) с длительным периодом полувыведения, что позволяет проводить подкожные инъекции еженедельно. Его эффект снижения веса замечательный. У пациентов с диабетом 2 типа (СД2) еженедельные подкожные инъекции GLP-1 кажутся более эффективными для снижения веса, чем другие еженедельные инъекции GLP-1. В исследовании фазы II по подбору дозы у пациентов с ожирением без СД2 подкожная инъекция GLP-1 один раз в день была более эффективной для снижения веса, чем плацебо и лираглутид в дозе 3,0 мг один раз в день. Потеря веса, вызванная GLP-1 в этом исследовании, превысила стандарт для препаратов против ожирения, установленный Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) и Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA), без каких-либо проблем с безопасностью, что указывает на то, что подкожная инъекция GLP-1 один раз в день потенциально может стать лекарством для снижения веса в будущем ^[7]. .

GLP-1 может улучшить работу сердца и используется для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Были объявлены результаты исследования STEP-HFpEF, в ходе которого высокие дозы антидиабетического агониста глюкагоноподобного пептида 1 GLP-1 значительно улучшали симптомы сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса (HFpEF) и снижали уровни N-концевого натрийуретического пептида про-B-типа (NT-proBNP). В ходе исследования проверили влияние острого лечения GLP-1 на изолированные трабекулы правого предсердия человека и обнаружили, что GLP-1 увеличивает напряжение трабекул предсердий человека более чем в три раза дозозависимым образом, не увеличивая склонность к аритмиям. Этот эффект, скорее всего, обусловлен увеличением поглощения Са2+ саркоплазматическим ретикулумом. Лечение высокими дозами GLP-1 у пациентов с сердечной недостаточностью может улучшить функцию предсердий и, таким образом, облегчить симптомы ^[8] .

GLP-1 изучается для лечения неалкогольного стеатогепатита (НАСГ). Его рациональный дизайн внес большой вклад в улучшение контроля уровня глюкозы в крови, веса, артериального давления, уровня липидов, функции β-клеток и сердечно-сосудистой системы у пациентов с диабетом 2 типа. Более того, разработка пероральной формы GLP-1 может предложить пациентам дополнительные преимущества с точки зрения соблюдения режима лечения ^[9]. .

Различия в эффектах GLP-1 на потерю веса в разных популяциях

Эффекты снижения веса у взрослых с существующими сердечно-сосудистыми заболеваниями, избыточным весом или ожирением без диабета: 

В исследовании SELECT по сердечно-сосудистым исходам GLP-1 снижал основные неблагоприятные сердечно-сосудистые события (MACE) на 20% у 17 604 взрослых с имеющимися сердечно-сосудистыми заболеваниями, избыточным весом или ожирением и без диабета ^[10] . В этом предварительном анализе исследователи изучили влияние GLP-1 на вес, антропометрические результаты, безопасность и переносимость по базовому индексу массы тела (ИМТ). У пациентов, получавших GLP-1, наблюдалась устойчивая потеря веса в течение 65 недель, сохраняющаяся до 4 лет. Через 208 недель прием GLP-1 привел к значительно большему среднему снижению веса (-10,2%), окружности талии (-7,7 см) и соотношения талии к росту (-6,9%) по сравнению с плацебо (-1,5%, -1,3 см и -1,0% соответственно; все сравнения были статистически значимыми. Клинически значимая потеря веса наблюдалась у мужчин и женщин, всех этнических групп, типов телосложения и регионов. GLP-1 был связан с меньшим количеством Для каждой категории ИМТ (<30, от 30 до <35, от 35 до <40 и ≥40 кг/м⊃2) у GLP-1 наблюдалась более низкая частота серьезных нежелательных явлений (событий на 100 человеко-лет: 43,23, 43,54, 51,07 и 47,06 против 50,48, 49,66, 52,73, и 60,85 для плацебо). GLP-1 был связан с увеличением частоты прекращения приема исследуемого продукта, которая возрастала с уменьшением категории ИМТ. В исследовании SELECT GLP-1 вызывал значительную клиническую потерю веса и антропометрические улучшения по сравнению с плацебо через 208 недель, при этом потеря веса сохранялась в течение 4 лет.

Эффекты потери веса у людей с ожирением или избыточным весом без диабета:  

Систематический обзор оценил эффективность и безопасность GLP-1 у лиц с ожирением или избыточным весом без диабета ^[11] . В этом обзоре синтезированы результаты многочисленных клинических исследований, подчеркивающие влияние GLP-1 на потерю веса, метаболические параметры и общие показатели здоровья. Результаты показали, что GLP-1 связан со значительной потерей веса и улучшением показателей здоровья, связанных с ожирением, что предполагает его потенциал как ценного варианта лечения пациентов с ожирением. 

Эффекты снижения веса у пациентов, не страдающих диабетом (данные многочисленных РКИ): 

В четырех рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) с участием пациентов с исходным весом 96–105 кг оценивалось еженедельное введение 2,4 мг GLP-1 подкожно плюс изменение образа жизни (консультирование, диета, физическая активность) для снижения веса ^[12] . В одном РКИ с участием пациентов, не страдающих диабетом (N = 1961), сообщалось о средней потере веса 15% (15 кг) по сравнению с 2% (3 кг) в группе плацебо через 68 недель (статистически значимой). Доля пациентов, достигших потери веса ≥5%, составила 86% против 32% (число, необходимое для лечения [NNT] = 2), а потеря веса ≥10% составила 69% против 12% (NNT = 2). Потеря веса стабилизировалась примерно через 60 недель. Желудочно-кишечные нежелательные явления (НЯ) возникли у 74% против 48% (число, необходимое для нанесения вреда [NNH] = 3). Прекращение лечения из-за НЯ составило 7% против 3% (NNH = 25). Аналогичные результаты наблюдались в другом РКИ с интенсивным изменением образа жизни (N = 611): GLP-1 вызывал потерю веса на 16% (17 кг) против 6% (6 кг). В РКИ по изучению дозы у пациентов, не страдающих диабетом (N = 1210), еженедельный прием 2,4 мг GLP-1, 1,0 мг GLP-1 или плацебо приводил к средней потере веса на 10%, 7% и 3% через 68 недель. Пропорции, достигшие потери веса ≥5%, составили 69% (2,4 мг), 57% (1,0 мг) и 29% (плацебо). Для доз 2,4 мг и 1,0 мг NNT = 9. Профили НЯ были схожими для разных доз. В РКИ по поддержанию веса (N = 803) участники, не страдающие диабетом, получали 2,4 мг GLP-1 еженедельно в течение 20 недель, затем были рандомизированы для продолжения приема GLP-1 или перехода на плацебо. Через 48 недель продолжающие принимать GLP-1 потеряли 8% по сравнению с теми, кто принимал плацебо, прибавив 7%. 

Таким образом, GLP-1 представляет собой агонист рецептора GLP-1, имеющий многодоменное применение. При лечении диабета он связывается с рецепторами GLP-1, стимулируя секрецию инсулина и ингибируя высвобождение глюкагона, эффективно контролируя уровень глюкозы в крови и обеспечивая важный вариант лечения пациентов с диабетом 2 типа. В области лечения ожирения GLP-1 может значительно снизить потребление энергии посредством таких механизмов, как центральное подавление аппетита и замедленное опорожнение желудка, помогая пациентам с ожирением сбросить вес и улучшить свой метаболический статус. Кроме того, GLP-1 демонстрирует потенциальные перспективы применения в профилактике и лечении сердечно-сосудистых заболеваний, а улучшение факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний предлагает новый подход к снижению частоты сердечно-сосудистых событий. Появление GLP-1 не только обогащает методы лечения сопутствующих заболеваний, но и дает новую надежду на улучшение качества жизни и здоровья пациентов.

Об авторе

Все вышеупомянутые материалы исследованы, отредактированы и собраны компанией Cocer Peptides.

Автор научного журнала

Хегнер П. — исследователь из Регенсбургского университета. Его работа охватывает химию, сердечно-сосудистую систему и кардиологию. В области химии он исследует реакции, связанные со здоровьем сердечно-сосудистой системы. В исследованиях сердечно-сосудистой системы он исследует функции сердца и сосудов в поисках терапевтической информации. Его исследования в области кардиологии сосредоточены на профилактике, диагностике и лечении заболеваний сердца.

Вклад Хегнера значителен. Его химические знания стимулировали разработку новых сердечно-сосудистых препаратов. Его работа над механизмами работы сердца и сосудов улучшила понимание сердечно-сосудистых заболеваний. Клинически его исследования улучшили лечение сердечно-сосудистых заболеваний, повысив стандарты ухода за пациентами. В целом, междисциплинарный подход Хегнера обогащает сердечно-сосудистую медицину, давая надежду на снижение бремени заболеваний и улучшение результатов лечения пациентов. Hegner P указан в ссылке на цитирование [8].

▎ Соответствующие цитаты

[1] Мемон А., Техрим М., Кумари Б. GLP-1: новый рассвет для диабетиков[J]. Журнал Пакистанской медицинской ассоциации, 2023, 73(3):721.DOI:10.47391/JPMA.7558.

[2] Ма Х, Хуан В, Ван X и др. Структурные данные об активации GLP-1R низкомолекулярным агонистом[J]. Cell Research, 2020, 30(12):1140-1142.DOI:10.1038/s41422-020-0384-8.

[3] Ким Х.С., Юнг Ч. Х. Пероральный GLP-1, первый пероральный агонист рецептора глюкагоноподобного пептида-1: может ли он стать волшебным средством от диабета 2 типа? [J]. Международный журнал молекулярных наук, 2021, 22(18).DOI:10.3390/ijms22189936.

[4] Габери С., Салинас К.Г., Полсен С.Дж. и др. GLP-1 снижает массу тела у грызунов посредством распределенных нервных путей[J]. Jci Insight, 2020,5(6).DOI:10.1172/jci.insight.133429.

[5] Кацурада К., Яда Т. Нейронные эффекты глюкагоноподобного пептида-1, полученного из кишечника и мозга, и его агониста рецептора [J]. Журнал исследований диабета, 2016, 7:64-69.DOI:10.1111/jdi.12464.

[6] Райан Д.Х., Лингвей И., Колхун Х.М. и др. Влияние GLP-1 на сердечно-сосудистые исходы у людей с избыточным весом или ожирением (SELECT), обоснование и дизайн [J]. Американский кардиологический журнал, 2020, 229:61-69.DOI:10.1016/j.ahj.2020.07.008.

[7] Кристу Г.А., Кацики Н., Бланделл Дж. и др. GLP-1 как многообещающее лекарство от ожирения[J]. Обзоры ожирения, 2019, 20(6):805-815.DOI:10.1111/обр.12839.

[8] Хегнер П., Зейтц С., Шопка С. и др. GLP-1 улучшает сократительную функцию в изолированном предсердии человека[J]. Европейский кардиологический журнал, 2024, 45.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.3729.

[9] Кнудсен Л.Б., Лау Дж. Открытие и разработка лираглутида и GLP-1[J]. Границы эндокринологии, 2019, 10.DOI:10.3389/fendo.2019.00155.

[10] Райан Д.Х., Лингвей И., Динфилд Дж. и др. Долгосрочное влияние GLP-1 на потерю веса при ожирении без диабета в исследовании SELECT[J]. Nature Medicine, 2024, 30(7):2049-2057.DOI:10.1038/s41591-024-02996-7.

[11] Аланази М., Альшахрани Дж.А., Альджабери А.С. и др. Влияние GLP-1 на людей с ожирением или избыточным весом без диабета[J]. Журнал медицинских наук Cureus, 2024, 16(8).DOI:10.7759/cureus.67889.

[12] Ожениран М., Дубе Б., Пейдж А. и др. GLP-1 для снижения веса[J]. Канадский семейный врач, 2021, 67(11):842.DOI:10.46747/cfp.6711842.

[13] Папаконстантину И., Циуфис К., Катси В. В центре внимания механизм действия GLP-1[J]. Текущие проблемы молекулярной биологии, 2024, 46(12):14514-14541.DOI:10.3390/cimb46120872.

ВСЕ СТАТЬИ И ИНФОРМАЦИЯ О ПРОДУКТЕ, ПРЕДСТАВЛЕННАЯ НА ЭТОМ ВЕБ-САЙТЕ, ПРЕДНАЗНАЧЕНЫ ИСКЛЮЧИТЕЛЬНО ДЛЯ РАСПРОСТРАНЕНИЯ ИНФОРМАЦИИ И ОБРАЗОВАТЕЛЬНЫХ ЦЕЛЕЙ.  

Продукты, представленные на этом сайте, предназначены исключительно для исследований in vitro. Исследования in vitro (лат. *in glass*, что означает «в стеклянной посуде») проводятся вне человеческого тела. Эти продукты не являются фармацевтическими препаратами, не были одобрены Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) и не должны использоваться для профилактики, лечения или лечения каких-либо заболеваний или недомоганий. Законом строго запрещено вводить эти продукты в организм человека или животного в любой форме.