GLP-1 5mg

▎ GLP-1-struktur

▎ GLP-1-forskning

Hva er forskningsbakgrunnen til GLP-1?

GLP-1 er en human glukagon-lignende peptid-1 (GLP-1)-analog, som tilhører klassen av GLP-1-reseptoragonistmedisiner. GLP-1 er et naturlig forekommende hormon som skilles ut av tarmceller etter å ha spist, som fremmer insulinsekresjon og hemmer glukagonsekresjon for å regulere blodsukkernivået. Utviklingen av GLP-1 stammer fra dyptgående forskning på de fysiologiske funksjonene til GLP-1. GLP-1 har en kort halveringstid i kroppen, ca. 1-2 minutter, da den lett brytes ned av dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) enzymer i kroppen. For å overvinne denne begrensningen, modifiserte forskere strukturen til GLP-1, introduserte spesifikke aminosyresubstitusjoner og tilføyde beskyttende grupper for å øke motstanden mot DPP-4-enzymer, og derved forlenge virkningsvarigheten i kroppen ^[1] . I strukturen til GLP-1 er alaninen i posisjon 8 erstattet av α-aminoisosmørsyre (Aib), som ikke bare forbedrer stabiliteten til stoffet, men også øker dets bindingskraft med GLP-1-reseptorer ^[2] . En unik fettsyresidekjede legges til C-terminalen av GLP-1, som er koblet til en lysinrest via γ-glutamin, noe som forlenger stoffets halveringstid ytterligere og lar det injiseres en gang i uken eller tas oralt en gang daglig ^[1] . GLP-1 ble opprinnelig utviklet basert på forskning og modifikasjon av naturlig GLP-1, med sikte på å gi en mer effektiv behandling for pasienter med type 2 diabetes ^{[1, 2]} . Gjennom disse strukturelle optimaliseringene beholder GLP-1 ikke bare den fysiologiske aktiviteten til GLP-1, men forbedrer også dens farmakokinetiske egenskaper betydelig, og blir en langtidsvirkende GLP-1-reseptoragonist av viktig klinisk verdi. Utviklingen av GLP-1 er en betydelig prestasjon, og gir nye behandlingsalternativer for pasienter med type 2-diabetes. Ved å optimalisere strukturen til naturlig GLP-1, overvinner den begrensningen av dens korte halveringstid og forbedrer stoffets stabilitet og virkningsvarighet.

Hva er virkningsmekanismen til GLP-1?

GLP-1 er en langtidsvirkende glukagonlignende peptid-1 (GLP-1) reseptoragonist, og dens virkningsmekanisme oppnås hovedsakelig gjennom følgende aspekter:

Regulering av blodsukker:

GLP-1 er en ny GLP-1-reseptoragonist (GLP-1RA). Dens primære mekanisme er å dempe matsuget ved å hemme appetitten, redusere preferansen for mat med høyt fettinnhold, og modulere det hypotalamiske fôringssenteret for å redusere matinntaket. Det øker også mettheten, forsinker magetømmingen og reduserer gastrointestinal motilitet, og oppnår dermed vekttap. Denne vektreduksjonen øker insulinfølsomheten og hjelper til med å regulere blodsukkernivået ^[3] . GLP-1 induserer vekttap hos gnagere gjennom distribuerte nevrale veier. Studier viser at det virker på hjernestammen, septalkjernen og hypothalamus, men krysser ikke blod-hjerne-barrieren. I stedet samhandler den med hjernen gjennom sirkumventrikulære organer og ventrikulær-proksimale områder. GLP-1 aktiverer c-Fos i ti hjerneregioner, inkludert bakhjerneområder som er direkte målrettet og sekundære regioner som den laterale parabrachiale kjernen uten direkte GLP-1R-interaksjon. Automatiske analyser tyder på at aktivering involverer laterale parabrachiale kjerneneuroner som kontrollerer måltidsavslutning, og dermed regulerer blodsukkeret ^[4] .

Gastrointestinal regulering:

GLP-1 virker på GLP-1-reseptorer i tarmen, ved å bruke vagusnervebanen for å modulere gastrointestinal motilitet. Det undertrykker antrale sammentrekninger, styrker spenningen i pylorus sphincter og forlenger gastrisk matretensjon, forsinker inntrengning i tolvfingertarmen og forhindrer postprandiale blodsukkertopper, noe som fører til mer stabile nivåer ^[5] . I tillegg påvirker GLP-1 sentrale GLP-1-reseptorer, spesielt i hypothalamus bue- og paraventrikulære kjerner. Den hemmer appetittstimulerende faktorer som nevropeptid Y (NPY) og agouti-relatert protein (AgRP), mens den aktiverer proopiomelanocortin (POMC) nevroner for å øke alfa-melanocyttstimulerende hormon (α-MSH) sekresjon ^[5] . Disse handlingene induserer metthet, reduserer sult og reduserer matinntaket, hjelper vektkontroll og forbedrer indirekte blodsukkerkontrollen.

Kardiovaskulær beskyttelse:

GLP-1 fremmer frigjøring av nitrogenoksid (NO) og andre vasodilatorer fra vaskulære endotelceller, og forbedrer vasodilatasjon og blodstrøm. Det hemmer også betennelse og oksidativt stress, og reduserer endotelskade og risiko for åreforkalkning. Ved å dempe appetitten og matinntaket hjelper det vekttap, forbedrer lipiddiabetes, senker triglyserider og lavdensitetslipoproteinkolesterol (LDL-C), og øker høydensitetslipoproteinkolesterol (HDL-C). Dessuten kan det være til fordel for blodtrykket ved å modulere nyrehemodynamikk og nevroendokrin funksjon, redusere hypertensjonsrisiko og redusere risikofaktorer for kardiovaskulære sykdommer ^[6] .

GLP-1 og transkripsjonsregulering av WAT til BAT-konvertering og BAT-aktivering.

Kilde: PubMed ^[13]

Sentrale eksperimenter og forskning

Når det gjelder design og optimalisering av kjemisk struktur, under utformingen av GLP-1, ble en metode for reversibel binding til albumin tatt i bruk for å forlenge virkningsvarigheten til stoffet. Ved å bestemme den optimale kombinasjonen av fettsyrer og linkere, ble bindingskapasiteten til albumin maksimert samtidig som effekten på GLP-1-reseptoren (GLP-1R) ble opprettholdt (Knudsen LB, 2019).

Når det gjelder bruk av medikamenter, har GLP-1 overlegne vekttapseffekter. GLP-1 er en glukagonlignende peptid-1-reseptoragonist (GLP-1 RA) med lang eliminasjonshalveringstid, som tillater ukentlig subkutan injeksjon. Effekten av vekttap er bemerkelsesverdig. Hos pasienter med type 2 diabetes (T2DM) virker ukentlig subkutan injeksjon av GLP-1 mer effektiv for vekttap enn andre ukentlige GLP-1RA. I en fase II-dosesøkende studie for overvektige pasienter uten T2DM, var en gang daglig subkutan injeksjon av GLP-1 mer effektiv for vekttap enn placebo og en gang daglig 3,0 mg liraglutid. Vekttapet forårsaket av GLP-1 i denne studien oversteg standarden for legemidler mot fedme satt av European Medicines Agency (EMA) og US Food and Drug Administration (FDA), uten sikkerhetsproblemer, noe som indikerer at en gang daglig subkutan injeksjon av GLP-1 har potensial til å bli et fremtidig vekttapslegemiddel ^[7] .

GLP-1 kan forbedre hjertefunksjonen og brukes til behandling av hjerte- og karsykdommer. Resultatene av STEP-HFpEF-studien ble kunngjort, der høydose antidiabetisk glukagon-lignende peptid 1 agonist GLP-1 signifikant forbedret symptomer på hjertesvikt med bevart ejeksjonsfraksjon (HFpEF) og reduserte nivåer av N-terminal pro-B-type natriuretisk peptid (NT-proBNP). Studien testet effekten av akutt GLP-1-behandling på isolerte menneskelige høyre atriale trabekler og fant at GLP-1 økte spenningen til humane atriale trabekler med mer enn tre ganger på en doseavhengig måte, uten å øke tendensen til arytmier. Denne effekten skyldes mest sannsynlig økt opptak av Ca2+ av sarkoplasmatisk retikulum. Høydose GLP-1-behandling hos hjertesviktpasienter kan forbedre atriefunksjonen og dermed lindre symptomer ^[8] .

GLP-1 studeres for behandling av alkoholfri steatohepatitt (NASH). Dens rasjonelle design har gitt store bidrag til å forbedre blodsukkerkontroll, vekt, blodtrykk, lipider, β-cellefunksjon og det kardiovaskulære systemet hos pasienter med type 2 diabetes. Dessuten kan utviklingen av en oral formulering av GLP-1 tilby ytterligere fordeler for pasienter når det gjelder behandlingsoverholdelse ^[9] .

Forskjeller i vekttapseffekter av GLP-1 på tvers av populasjoner

Vekttapeffekter hos voksne med eksisterende kardiovaskulær sykdom, overvekt eller fedme uten diabetes: 

I SELECT kardiovaskulære utfallsstudier reduserte GLP-1 alvorlige kardiovaskulære hendelser (MACE) med 20 % hos 17 604 voksne med eksisterende kardiovaskulær sykdom, overvekt eller fedme og ingen diabetes ^[10] . I denne forhåndsspesifiserte analysen undersøkte forskerne effekten av GLP-1 på vekt, antropometriske utfall, sikkerhet og tolerabilitet etter baseline body mass index (BMI). Pasienter som fikk GLP-1 opplevde vedvarende vekttap over 65 uker, som varte i opptil 4 år. Ved 208 uker førte GLP-1 til signifikant større gjennomsnittlig reduksjon i vekt (-10,2 %), midjeomkrets (-7,7 cm) og midje-til-høyde-forhold (-6,9 %) sammenlignet med placebo (henholdsvis -1,5 %, -1,3 cm og -1,0 %; alle sammenligninger var statistisk signifikante for kvinner og kvinner. etnisiteter, kroppstyper og regioner var assosiert med færre alvorlige uønskede hendelser For hver BMI-kategori (<30, 30 til <35, 35 til <40 og ≥40 kg/m²), hadde GLP-1 lavere alvorlige bivirkninger (hendelser per 100 person-år: 3,5, 4, 5, 4, 5, 5, 5, 5, 5, 40 og 40 kg/m⊃2). 47,06 vs. 50,48, 49,66, 52,73 og 60,85 for placebo. 4 år.

Vekttapeffekter hos overvektige eller overvektige personer uten diabetes:  

En systematisk oversikt evaluerte effektiviteten og sikkerheten til GLP-1 hos obese eller overvektige personer uten diabetes ^[11] . Denne gjennomgangen syntetiserte resultater fra flere kliniske studier, og fremhevet GLP-1s innvirkning på vekttap, metabolske parametere og generelle helseresultater. Funn indikerte at GLP-1 var assosiert med betydelig vekttap og forbedringer i fedme-relaterte helsemålinger, noe som tyder på potensialet som et verdifullt behandlingsalternativ for overvektige pasienter. 

Vekttapseffekter hos ikke-diabetespasienter (bevis fra flere RCT): 

Fire randomiserte kontrollerte studier (RCT) som involverte pasienter med baselinevekter på 96–105 kg evaluerte ukentlig 2,4 mg subkutan GLP-1 pluss livsstilsintervensjoner (rådgivning, kosthold, fysisk aktivitet) for vekttap ^[12] . Én RCT hos ikke-diabetikere (N = 1 961) rapporterte et gjennomsnittlig vekttap på 15 % (15 kg) vs. 2 % (3 kg) med placebo etter 68 uker (statistisk signifikant). Andelen pasienter som oppnådde ≥5 % vekttap var 86 % vs. 32 % (antall nødvendig for å behandle [NNT] = 2), og ≥10 % vekttap var 69 % vs. 12 % (NNT = 2). Vekttap platået ved ~60 uker. Gastrointestinale bivirkninger (AE) forekom hos 74 % vs. 48 % (antall nødvendig for å skade [NNH] = 3). Seponering på grunn av AE var 7 % vs. 3 % (NNH = 25). Lignende resultater ble observert i en annen RCT med intensiv livsstilsintervensjon (N = 611): GLP-1 induserte 16 % (17 kg) vs. 6 % (6 kg) vekttap. I en dose-utforskende RCT hos ikke-diabetespasienter (N = 1210), ga ukentlig 2,4 mg GLP-1, 1,0 mg GLP-1 eller placebo gjennomsnittlig vekttap på 10 %, 7 % og 3 % etter 68 uker. Andel som oppnådde ≥5 % vekttap var 69 % (2,4 mg), 57 % (1,0 mg) og 29 % (placebo). For 2,4 mg vs. 1,0 mg, NNT = 9. AE-profiler var like på tvers av doser. I en vektvedlikeholdende RCT (N = 803) fikk ikke-diabetikere 2,4 mg GLP-1 ukentlig i 20 uker, og ble deretter randomisert til å fortsette GLP-1 eller bytte til placebo. Etter 48 uker mistet fortsatt GLP-1-brukere 8 % sammenlignet med placebo-brukere som økte 7 %. 

Oppsummert er GLP-1 en GLP-1 reseptoragonist med multi-domene applikasjonsverdi. Ved diabetesbehandling binder det seg til GLP-1-reseptorer for å fremme insulinsekresjon og hemme frigjøring av glukagon, effektivt kontrollere blodsukkernivået og gi et betydelig behandlingsalternativ for pasienter med type 2-diabetes. Innenfor fedmebehandling kan GLP-1 redusere energiinntaket betydelig gjennom mekanismer som sentral appetittdempelse og forsinket magetømming, og hjelpe overvektige pasienter med å gå ned i vekt og forbedre deres metabolske status. I tillegg viser GLP-1 potensielle bruksmuligheter i forebygging og behandling av kardiovaskulære sykdommer, og forbedringen av kardiovaskulære risikofaktorer tilbyr en ny tilnærming for å redusere forekomsten av kardiovaskulære hendelser. Fremveksten av GLP-1 beriker ikke bare behandlingsmetodene for relaterte sykdommer, men gir også nytt håp for å forbedre pasientenes livskvalitet og helse.

Om forfatteren

De ovennevnte materialene er alle undersøkt, redigert og kompilert av Cocer Peptides.

Forfatter av vitenskapelig tidsskrift

Hegner P er forsker ved Universitetet i Regensburg. Arbeidet hans spenner over kjemi, kardiovaskulært system og kardiologi. I kjemi utforsker han reaksjoner knyttet til kardiovaskulær helse. I kardiovaskulære system-studier undersøker han hjerte- og karfunksjoner, og søker terapeutisk innsikt. Hans kardiologiske forskning fokuserer på forebygging, diagnose og behandling av hjertesykdom.

Hegners bidrag er betydelige. Hans kjemiske innsikt har ansporet til utvikling av nye kardiovaskulære legemidler. Hans arbeid med hjerte- og karmekanismer har forbedret forståelsen av hjerte- og karsykdommer. Klinisk har forskningen hans forbedret behandling av hjertesykdom, og hevet standardene for pasientbehandling. Samlet sett beriker Hegners tverrfaglige tilnærming kardiovaskulær medisin, og gir håp om redusert sykdomsbyrde og bedre pasientresultater. Hegner P er oppført i referansen til sitat [8].

▎ Relevante sitater

[1] Memon A, Tehrim M, Kumari B. GLP-1: new dawn for diabetikere[J]. Journal of the Pakistan Medical Association, 2023,73(3):721.DOI:10.47391/JPMA.7558.

[2] Ma H, Huang W, Wang X, et al. Strukturell innsikt i aktiveringen av GLP-1R av en liten molekyl agonist [J]. Cell Research, 2020,30(12):1140-1142.DOI:10.1038/s41422-020-0384-8.

[3] Kim HS, Jung CH. Oral GLP-1, den første inntakbare glukagon-lignende peptid-1-reseptoragonisten: Kan det være en magisk kule for type 2-diabetes?[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2021,22(18).DOI:10.3390/ijms22189936.

[4] Gabery S, Salinas CG, Paulsen SJ, et al. GLP-1 senker kroppsvekten hos gnagere via distribuerte nevrale veier[J]. Jci Insight, 2020,5(6).DOI:10.1172/jci.insight.133429.

[5] Katsurada K, Yada T. Nevrale effekter av tarm- og hjerneavledet glukagonlignende peptid-1 og dets reseptoragonist[J]. Journal of diabetes Investigation, 2016,7:64-69.DOI:10.1111/jdi.12464.

[6] Ryan DH, Lingvay I, Colhoun HM, et al. GLP-1 Effekter på kardiovaskulære utfall hos personer med overvekt eller fedme (SELECT) begrunnelse og design[J]. American Heart Journal, 2020,229:61-69.DOI:10.1016/j.ahj.2020.07.008.

[7] Christou GA, Katsiki N, Blundell J, et al. GLP-1 som et lovende legemiddel mot fedme[J]. Obesity Reviews, 2019,20(6):805-815.DOI:10.1111/obr.12839.

[8] Hegner P, Seitz S, Schopka S, et al. GLP-1 forbedrer kontraktil funksjon i isolert menneskelig atrium[J]. European Heart Journal, 2024,45.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.3729.

[9] Knudsen LB, Lau J. Oppdagelsen og utviklingen av Liraglutid og GLP-1[J]. Frontiers in Endocrinology, 2019,10.DOI:10.3389/fendo.2019.00155.

[10] Ryan DH, Lingvay I, Deanfield J, et al. Langsiktige vekttapseffekter av GLP-1 ved fedme uten diabetes i SELECT-studien[J]. Nature Medicine, 2024,30(7):2049-2057.DOI:10.1038/s41591-024-02996-7.

[11] Alanazi M, Alshahrani JA, Aljaberi AS, et al. Effekt av GLP-1 hos personer med fedme eller overvekt uten diabetes[J]. Cureus Journal of Medical Science, 2024,16(8).DOI:10.7759/cureus.67889.

[12] Ojeniran M, Dube B, Paige A, et al. GLP-1 for vekttap[J]. Canadian Family Physician, 2021,67(11):842.DOI:10.46747/cfp.6711842.

[13] Papakonstantinou I, Tsioufis K, Katsi V. Spotlight on the Mechanism of Action of GLP-1[J]. Current Issues in Molecular Biology, 2024,46(12):14514-14541.DOI:10.3390/cimb46120872.

ALLE ARTIKLER OG PRODUKTINFORMASJON GITT PÅ DETTE NETTSTEDET ER KUN FOR INFORMASJONSSPREDNING OG UTDANNINGSFORMÅL.  

Produktene som tilbys på denne nettsiden er utelukkende ment for in vitro-forskning. In vitro-forskning (latin: *i glass*, som betyr i glass) utføres utenfor menneskekroppen. Disse produktene er ikke farmasøytiske produkter, er ikke godkjent av US Food and Drug Administration (FDA), og må ikke brukes til å forebygge, behandle eller kurere noen medisinsk tilstand, sykdom eller lidelse. Det er strengt forbudt ved lov å introdusere disse produktene i menneske- eller dyrekroppen i noen form.