GLP-1 5mg

▎ Structure GLP-1

▎ Recherche GLP-1

Quel est le contexte de la recherche sur le GLP-1 ?

Le GLP-1 est un analogue du peptide-1 de type glucagon humain (GLP-1), appartenant à la classe des médicaments agonistes des récepteurs du GLP-1. Le GLP-1 est une hormone naturelle sécrétée par les cellules intestinales après avoir mangé, qui favorise la sécrétion d'insuline et inhibe la sécrétion de glucagon pour réguler la glycémie. Le développement du GLP-1 est né de recherches approfondies sur les fonctions physiologiques du GLP-1. Le GLP-1 a une courte demi-vie dans l’organisme, environ 1 à 2 minutes, car il est facilement dégradé par les enzymes dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) présentes dans l’organisme. Pour surmonter cette limitation, les scientifiques ont modifié la structure du GLP-1, en introduisant des substitutions d'acides aminés spécifiques et en ajoutant des groupes protecteurs pour améliorer sa résistance aux enzymes DPP-4, prolongeant ainsi sa durée d'action dans l'organisme ^[1] . Dans la structure du GLP-1, l'alanine en position 8 est remplacée par l'acide α-aminoisobutyrique (Aib), ce qui améliore non seulement la stabilité du médicament mais renforce également sa force de liaison avec les récepteurs du GLP-1 ^[2] . Une chaîne latérale d'acide gras unique est ajoutée à l'extrémité C du GLP-1, qui est reliée à un résidu lysine via la γ-glutamine, prolongeant ainsi la demi-vie du médicament et lui permettant d'être injecté une fois par semaine ou pris par voie orale une fois par jour ^[1] . Le GLP-1 a été initialement développé sur la base de la recherche et de la modification du GLP-1 naturel, dans le but de fournir un traitement plus efficace aux patients atteints de diabète de type 2 ^{[1, 2]} . Grâce à ces optimisations structurelles, le GLP-1 conserve non seulement l’activité physiologique du GLP-1, mais améliore également de manière significative ses propriétés pharmacocinétiques, devenant ainsi un agoniste des récepteurs du GLP-1 à action prolongée et d’une valeur clinique importante. Le développement du GLP-1 constitue une avancée majeure, apportant de nouvelles options thérapeutiques aux patients atteints de diabète de type 2. En optimisant la structure du GLP-1 naturel, il surmonte la limitation de sa courte demi-vie et améliore la stabilité et la durée d'action du médicament.

Quel est le mécanisme d’action du GLP-1 ?

Le GLP-1 est un agoniste des récepteurs du peptide-1 de type glucagon (GLP-1) à action prolongée, et son mécanisme d'action est principalement obtenu à travers les aspects suivants :

Régulation de la glycémie :

Le GLP-1 est un nouvel agoniste du récepteur GLP-1 (GLP-1RA). Son mécanisme principal consiste à freiner les fringales en inhibant l’appétit, en réduisant la préférence pour les aliments riches en graisses et en modulant le centre d’alimentation hypothalamique pour diminuer la consommation alimentaire. Il augmente également la satiété, retarde la vidange gastrique et réduit la motilité gastro-intestinale, permettant ainsi une perte de poids. Cette perte de poids améliore la sensibilité à l'insuline et aide à réguler la glycémie ^[3] . Le GLP-1 induit une perte de poids chez les rongeurs via des voies neuronales distribuées. Des études montrent qu'il agit sur le tronc cérébral, le noyau septal et l'hypothalamus mais ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique. Au lieu de cela, il interagit avec le cerveau via les organes circumventriculaires et les zones ventriculaires proximales. Le GLP-1 active c-Fos dans dix régions du cerveau, y compris les zones du cerveau postérieur directement ciblées et les régions secondaires comme le noyau parabrachial latéral sans interaction directe avec le GLP-1R. Des analyses automatiques suggèrent que l'activation implique les neurones du noyau parabrachial latéral contrôlant la fin des repas, régulant ainsi la glycémie ^[4] .

Régulation gastro-intestinale :

Le GLP-1 agit sur les récepteurs du GLP-1 dans l'intestin, en utilisant la voie du nerf vague pour moduler la motilité gastro-intestinale. Il supprime les contractions antrales, renforce la tension du sphincter pylorique et prolonge la rétention gastrique des aliments, retardant l'entrée duodénale et empêchant les pics de glycémie postprandiale, conduisant à des niveaux plus stables ^[5] . De plus, le GLP-1 affecte les récepteurs centraux du GLP-1, en particulier dans les noyaux hypothalamiques arqués et paraventriculaires. Il inhibe les facteurs stimulant l'appétit comme le neuropeptide Y (NPY) et la protéine liée à l'agouti (AgRP), tout en activant les neurones de la proopiomélanocortine (POMC) pour stimuler la sécrétion de l'hormone alpha-mélanocytaire (α-MSH) ^[5] . Ces actions induisent la satiété, réduisent la faim et diminuent la consommation alimentaire, facilitant ainsi la gestion du poids et améliorant indirectement le contrôle de la glycémie.

Protection cardiovasculaire :

Le GLP-1 favorise la libération d'oxyde nitrique (NO) et d'autres vasodilatateurs par les cellules endothéliales vasculaires, améliorant ainsi la vasodilatation et le flux sanguin. Il inhibe également l’inflammation et le stress oxydatif, réduisant ainsi les dommages endothéliaux et le risque d’athérosclérose. En réduisant l'appétit et la prise alimentaire, il facilite la perte de poids, améliore le diabète lipidique, abaisse les triglycérides et le cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL-C) et augmente le cholestérol des lipoprotéines de haute densité (HDL-C). De plus, il pourrait être bénéfique pour la tension artérielle en modulant l’hémodynamique rénale et la fonction neuroendocrinienne, réduisant ainsi le risque d’hypertension et les facteurs de risque de maladies cardiovasculaires ^[6]. .

GLP-1 et régulation transcriptionnelle de la conversion WAT en BAT et de l'activation de BAT.

Source : PubMed ^[13]

Expériences et recherches clés

En termes de conception et d’optimisation de la structure chimique, lors de la conception du GLP-1, une méthode de liaison réversible à l’albumine a été adoptée pour prolonger la durée d’action du médicament. En déterminant la combinaison optimale d'acides gras et de lieurs, la capacité de liaison à l'albumine a été maximisée tout en maintenant l'efficacité sur le récepteur GLP-1 (GLP-1R) (Knudsen LB, 2019).

En termes d’application médicamenteuse, le GLP-1 a des effets supérieurs sur la perte de poids. Le GLP-1 est un agoniste des récepteurs du peptide-1 de type glucagon (GLP-1 RA) avec une longue demi-vie d'élimination, permettant une injection sous-cutanée hebdomadaire. Son effet de perte de poids est remarquable. Chez les patients atteints de diabète de type 2 (DT2), l’injection sous-cutanée hebdomadaire de GLP-1 semble plus efficace pour perdre du poids que les autres GLP-1RA hebdomadaires. Dans un essai de recherche de dose de phase II chez des patients obèses sans DT2, une injection sous-cutanée une fois par jour de GLP-1 s'est avérée plus efficace pour perdre du poids qu'un placebo et 3,0 mg de liraglutide une fois par jour. La perte de poids provoquée par le GLP-1 dans cette étude a dépassé la norme pour les médicaments anti-obésité fixée par l'Agence européenne des médicaments (EMA) et la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis, sans aucun problème de sécurité, ce qui indique qu'une injection sous-cutanée une fois par jour de GLP-1 a le potentiel d'être un futur médicament de perte de poids ^[7] .

Le GLP-1 peut améliorer la fonction cardiaque et est utilisé pour le traitement des maladies cardiovasculaires. Les résultats de l'essai STEP-HFpEF ont été annoncés, dans lesquels l'agoniste du peptide 1 de type glucagon antidiabétique à haute dose GLP-1 a amélioré de manière significative les symptômes de l'insuffisance cardiaque avec une fraction d'éjection préservée (HFpEF) et une réduction des niveaux de peptide natriurétique de type pro-B N-terminal (NT-proBNP). L'étude a testé l'effet d'un traitement aigu au GLP-1 sur des travées auriculaires droites humaines isolées et a révélé que le GLP-1 augmentait la tension des travées auriculaires humaines de plus de trois fois de manière dose-dépendante, sans augmenter la tendance aux arythmies. Cet effet est très probablement dû à une absorption accrue de Ca2+ dans le réticulum sarcoplasmique. Un traitement au GLP-1 à haute dose chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque peut améliorer la fonction auriculaire et ainsi atténuer les symptômes ^[8] .

Le GLP-1 est étudié pour le traitement de la stéatohépatite non alcoolique (NASH). Sa conception rationnelle a grandement contribué à améliorer le contrôle de la glycémie, le poids, la tension artérielle, les lipides, la fonction des cellules β et le système cardiovasculaire chez les patients atteints de diabète de type 2. De plus, le développement d’une formulation orale de GLP-1 pourrait offrir des avantages supplémentaires aux patients en termes d’observance du traitement ^[9]. .

Différences dans les effets du GLP-1 sur la perte de poids selon les populations

Effets de la perte de poids chez les adultes souffrant d'une maladie cardiovasculaire, d'un surpoids ou d'une obésité sans diabète : 

Dans l'essai SELECT sur les résultats cardiovasculaires, le GLP-1 a réduit les événements cardiovasculaires indésirables majeurs (MACE) de 20 % chez 17 604 adultes souffrant d'une maladie cardiovasculaire, d'un surpoids ou d'une obésité et n'ayant pas de diabète ^[10] . Dans cette analyse prédéfinie, les chercheurs ont examiné les effets du GLP-1 sur le poids, les résultats anthropométriques, la sécurité et la tolérabilité en fonction de l'indice de masse corporelle (IMC) de base. Les patients recevant le GLP-1 ont connu une perte de poids soutenue sur 65 semaines, persistant jusqu'à 4 ans. À 208 semaines, le GLP-1 a entraîné des réductions moyennes significativement plus importantes du poids (-10,2 %), du tour de taille (-7,7 cm) et du rapport taille/taille (-6,9 %) par rapport au placebo (-1,5 %, -1,3 cm et -1,0 %, respectivement ; toutes les comparaisons étaient statistiquement significatives. Une perte de poids cliniquement significative s'est produite chez les hommes et les femmes, toutes les ethnies, tous les types de corps et toutes les régions. Le GLP-1 a été associé à moins d'effets indésirables graves. Pour chaque catégorie d'IMC (<30, 30 à <35, 35 à <40 et ≥40 kg/m⊃2 ;), le GLP-1 présentait des taux d'événements indésirables graves plus faibles (événements pour 100 années-personnes : 43,23, 43,54, 51,07 et 47,06 contre 50,48, 49,66, 52,73 et 60,85 pour le placebo). Le GLP-1 était lié à une augmentation des taux d'abandon des produits d'essai, qui augmentaient avec la diminution des catégories d'IMC. Dans l'essai SELECT, le GLP-1 a induit une perte de poids clinique et des améliorations anthropométriques significatives par rapport au placebo à 208 semaines, avec une perte de poids soutenue sur 4 ans.

Effets de la perte de poids chez les personnes obèses ou en surpoids non diabétiques :  

Une revue systématique a évalué l'efficacité et l'innocuité du GLP-1 chez les personnes obèses ou en surpoids non diabétiques ^[11] . Cette revue a synthétisé les résultats de plusieurs essais cliniques, mettant en évidence l'impact du GLP-1 sur la perte de poids, les paramètres métaboliques et les résultats globaux en matière de santé. Les résultats ont indiqué que le GLP-1 était associé à une perte de poids significative et à des améliorations des paramètres de santé liés à l'obésité, ce qui suggère son potentiel en tant qu'option de traitement précieuse pour les patients obèses. 

Effets de la perte de poids chez les patients non diabétiques (preuves issues de plusieurs ECR) : 

Quatre essais contrôlés randomisés (ECR) portant sur des patients pesant au départ entre 96 et 105 kg ont évalué une dose hebdomadaire de 2,4 mg de GLP-1 sous-cutanée ainsi que des interventions liées au mode de vie (conseils, régime alimentaire, activité physique) pour perdre du poids ^[12] . Un ECR mené auprès de patients non diabétiques (N = 1 961) a rapporté une perte de poids moyenne de 15 % (15 kg) contre 2 % (3 kg) avec le placebo après 68 semaines (statistiquement significative). La proportion de patients obtenant une perte de poids ≥ 5 % était de 86 % contre 32 % (nombre à traiter [NNT] = 2), et une perte de poids ≥ 10 % était de 69 % contre 12 % (NNT = 2). La perte de poids a atteint un plateau à environ 60 semaines. Des événements indésirables (EI) gastro-intestinaux sont survenus dans 74 % des cas contre 48 % (nombre nécessaire pour nuire [NNH] = 3). Les arrêts dus aux EI étaient de 7 % contre 3 % (NNH = 25). Des résultats similaires ont été observés dans un autre ECR portant sur une intervention intensive sur le mode de vie (N = 611) : le GLP-1 a induit une perte de poids de 16 % (17 kg) contre 6 % (6 kg). Dans un ECR d'exploration de la dose chez des patients non diabétiques (N = 1 210), 2,4 mg de GLP-1, 1,0 mg de GLP-1 ou un placebo hebdomadaires ont entraîné des pertes de poids moyennes de 10 %, 7 % et 3 % après 68 semaines. Les proportions atteignant une perte de poids ≥ 5 % étaient de 69 % (2,4 mg), 57 % (1,0 mg) et 29 % (placebo). Pour 2,4 mg contre 1,0 mg, NNT = 9. Les profils EI étaient similaires d’une dose à l’autre. Dans un ECR sur le maintien du poids (N = 803), les participants non diabétiques ont reçu 2,4 mg de GLP-1 par semaine pendant 20 semaines, puis ont été randomisés pour continuer le GLP-1 ou passer au placebo. Après 48 semaines, les utilisateurs continus du GLP-1 ont perdu 8 % contre 7 % pour les utilisateurs du placebo. 

En résumé, le GLP-1 est un agoniste du récepteur GLP-1 doté d’une valeur d’application multidomaine. Dans le traitement du diabète, il se lie aux récepteurs GLP-1 pour favoriser la sécrétion d'insuline et inhiber la libération de glucagon, contrôlant ainsi efficacement la glycémie et offrant une option thérapeutique importante pour les patients atteints de diabète de type 2. Dans le domaine du traitement de l'obésité, le GLP-1 peut réduire considérablement l'apport énergétique grâce à des mécanismes tels que la suppression centrale de l'appétit et le retard de la vidange gastrique, aidant ainsi les patients obèses à perdre du poids et à améliorer leur statut métabolique. De plus, le GLP-1 présente des perspectives d'application potentielles dans la prévention et le traitement des maladies cardiovasculaires, et son amélioration des facteurs de risque cardiovasculaire offre une nouvelle approche pour réduire l'incidence des événements cardiovasculaires. L'émergence du GLP-1 enrichit non seulement les méthodes de traitement des maladies associées, mais apporte également un nouvel espoir pour améliorer la qualité de vie et la santé des patients.

À propos de l'auteur

Les documents mentionnés ci-dessus sont tous recherchés, édités et compilés par Cocer Peptides.

Auteur de revue scientifique

Hegner P est chercheur à l'Université de Ratisbonne. Son travail couvre la chimie, le système cardiovasculaire et la cardiologie. En chimie, il explore les réactions liées à la santé cardiovasculaire. Dans ses études sur le système cardiovasculaire, il sonde les fonctions cardiaques et vasculaires, à la recherche d'informations thérapeutiques. Ses recherches en cardiologie portent sur la prévention, le diagnostic et le traitement des maladies cardiaques.

Les contributions de Hegner sont significatives. Ses connaissances en chimie ont stimulé le développement de nouveaux médicaments cardiovasculaires. Ses travaux sur les mécanismes cardiaques et vasculaires ont amélioré la compréhension des maladies cardiovasculaires. Sur le plan clinique, ses recherches ont amélioré la gestion des maladies cardiaques, élevant ainsi les normes de soins aux patients. Dans l'ensemble, l'approche multidisciplinaire de Hegner enrichit la médecine cardiovasculaire, offrant l'espoir d'une réduction du fardeau de la maladie et de meilleurs résultats pour les patients. Hegner P est répertorié dans la référence de la citation [8].

▎ Citations pertinentes

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