GLP-1 5mg

▎ Estructura GLP-1

▎ Investigación de GLP-1

¿Cuál es la base de investigación del GLP-1?

El GLP-1 es un análogo del péptido 1 similar al glucagón humano (GLP-1), que pertenece a la clase de fármacos agonistas del receptor de GLP-1. El GLP-1 es una hormona natural secretada por las células intestinales después de comer, que promueve la secreción de insulina e inhibe la secreción de glucagón para regular los niveles de glucosa en sangre. El desarrollo del GLP-1 se originó a partir de una investigación en profundidad sobre las funciones fisiológicas del GLP-1. El GLP-1 tiene una vida media corta en el cuerpo, alrededor de 1 a 2 minutos, ya que es fácilmente degradado por las enzimas dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) en el cuerpo. Para superar esta limitación, los científicos modificaron la estructura de GLP-1, introduciendo sustituciones de aminoácidos específicos y agregando grupos protectores para mejorar su resistencia a las enzimas DPP-4, prolongando así su duración de acción en el cuerpo ^[1] . En la estructura del GLP-1, la alanina en la posición 8 se reemplaza por ácido α-aminoisobutírico (Aib), que no solo mejora la estabilidad del fármaco sino que también aumenta su fuerza de unión con los receptores de GLP-1 ^[2] . Se agrega una cadena lateral de ácido graso única al extremo C de GLP-1, que está conectado a un residuo de lisina a través de γ-glutamina, lo que extiende aún más la vida media del fármaco y permite inyectarlo una vez a la semana o tomarlo por vía oral una vez al día ^[1] . El GLP-1 se desarrolló inicialmente basándose en la investigación y modificación del GLP-1 natural, con el objetivo de proporcionar un tratamiento más eficaz para pacientes con diabetes tipo 2 ^{[1, 2]} . A través de estas optimizaciones estructurales, el GLP-1 no sólo conserva la actividad fisiológica del GLP-1 sino que también mejora significativamente sus propiedades farmacocinéticas, convirtiéndose en un agonista del receptor de GLP-1 de acción prolongada y de importante valor clínico. El desarrollo de GLP-1 es un logro importante que aporta nuevas opciones de tratamiento para pacientes con diabetes tipo 2. Al optimizar la estructura del GLP-1 natural, supera la limitación de su corta vida media y mejora la estabilidad y duración de la acción del fármaco.

¿Cuál es el mecanismo de acción del GLP-1?

El GLP-1 es un agonista del receptor del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) de acción prolongada y su mecanismo de acción se logra principalmente a través de los siguientes aspectos:

Regulación de la glucosa en sangre:

GLP-1 es un nuevo agonista del receptor de GLP-1 (GLP-1RA). Su mecanismo principal es frenar los antojos de alimentos inhibiendo el apetito, reduciendo la preferencia por alimentos ricos en grasas y modulando el centro de alimentación hipotalámico para disminuir la ingesta de alimentos. También aumenta la saciedad, retrasa el vaciamiento gástrico y reduce la motilidad gastrointestinal, consiguiendo así la pérdida de peso. Esta reducción de peso mejora la sensibilidad a la insulina y ayuda a regular los niveles de glucosa en sangre ^[3] . GLP-1 induce la pérdida de peso en roedores a través de vías neuronales distribuidas. Los estudios muestran que actúa sobre el tronco del encéfalo, el núcleo septal y el hipotálamo, pero no cruza la barrera hematoencefálica. En cambio, interactúa con el cerebro a través de órganos circunventriculares y áreas ventriculares proximales. GLP-1 activa c-Fos en diez regiones del cerebro, incluidas áreas del rombencéfalo directamente dirigidas y regiones secundarias como el núcleo parabraquial lateral sin interacción directa con GLP-1R. Los análisis automáticos sugieren que la activación involucra a las neuronas del núcleo parabraquial lateral que controlan la terminación de la comida, regulando así la glucosa en sangre ^[4] .

Regulación gastrointestinal:

El GLP-1 actúa sobre los receptores de GLP-1 en el intestino y utiliza la vía del nervio vago para modular la motilidad gastrointestinal. Suprime las contracciones antrales, refuerza la tensión del esfínter pilórico y prolonga la retención gástrica de alimentos, retrasando la entrada duodenal y previniendo picos posprandiales de glucosa en sangre, lo que lleva a niveles más estables ^[5] . Además, el GLP-1 afecta a los receptores centrales de GLP-1, particularmente en los núcleos arqueado y paraventricular del hipotálamo. Inhibe los factores estimulantes del apetito como el neuropéptido Y (NPY) y la proteína relacionada con el agutí (AgRP), al tiempo que activa las neuronas de proopiomelanocortina (POMC) para estimular la secreción de la hormona estimulante de los melanocitos alfa (α-MSH) ^[5] . Estas acciones inducen saciedad, reducen el hambre y disminuyen la ingesta de alimentos, lo que ayuda a controlar el peso y mejora indirectamente el control de la glucosa en sangre.

Protección cardiovascular:

El GLP-1 promueve la liberación de óxido nítrico (NO) y otros vasodilatadores de las células endoteliales vasculares, mejorando la vasodilatación y el flujo sanguíneo. También inhibe la inflamación y el estrés oxidativo, reduciendo el daño endotelial y el riesgo de aterosclerosis. Al frenar el apetito y la ingesta de alimentos, ayuda a perder peso, mejora la diabetes lipídica, reduce los triglicéridos y el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (C-LDL) y aumenta el colesterol de lipoproteínas de alta densidad (C-HDL). Además, puede beneficiar la presión arterial al modular la hemodinámica renal y la función neuroendocrina, reducir el riesgo de hipertensión y reducir los factores de riesgo de enfermedades cardiovasculares ^[6]. .

GLP-1 y regulación transcripcional de la conversión de WAT a BAT y la activación de BAT.

Fuente: PubMed ^[13]

Experimentos e investigaciones clave

En términos de diseño y optimización de la estructura química, durante el diseño de GLP-1, se adoptó un método de unión reversible a la albúmina para prolongar la duración de la acción del fármaco. Al determinar la combinación óptima de ácidos grasos y conectores, se maximizó la capacidad de unión a la albúmina manteniendo la eficacia sobre el receptor GLP-1 (GLP-1R) (Knudsen LB, 2019).

En términos de aplicación de fármacos, el GLP-1 tiene efectos superiores en la pérdida de peso. El GLP-1 es un agonista del receptor del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1 RA) con una vida media de eliminación prolongada, lo que permite la inyección subcutánea semanal. Su efecto adelgazante es notable. En pacientes con diabetes tipo 2 (DM2), la inyección subcutánea semanal de GLP-1 parece más efectiva para perder peso que otros GLP-1RA semanales. En un ensayo de fase II de búsqueda de dosis para pacientes obesos sin DM2, la inyección subcutánea de GLP-1 una vez al día fue más eficaz para perder peso que el placebo y 3,0 mg de liraglutida una vez al día. La pérdida de peso causada por GLP-1 en este estudio excedió el estándar para medicamentos contra la obesidad establecido por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) y la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA), sin problemas de seguridad, lo que indica que la inyección subcutánea de GLP-1 una vez al día tiene el potencial de ser un fármaco para perder peso en el futuro ^[7]. .

El GLP-1 puede mejorar la función cardíaca y se utiliza para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. Se anunciaron los resultados del ensayo STEP-HFpEF, en el que el antidiabético agonista del péptido similar al glucagón 1 GLP-1 en dosis altas mejoró significativamente los síntomas de insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (HFpEF) y redujo los niveles del péptido natriurético tipo B N-terminal (NT-proBNP). El estudio probó el efecto del tratamiento agudo con GLP-1 en trabéculas auriculares derechas humanas aisladas y encontró que el GLP-1 aumentaba la tensión de las trabéculas auriculares humanas más de tres veces de manera dosis dependiente, sin aumentar la tendencia a las arritmias. Este efecto probablemente se debe a una mayor captación de Ca2+ en el retículo sarcoplásmico. El tratamiento con dosis altas de GLP-1 en pacientes con insuficiencia cardíaca puede mejorar la función auricular y así aliviar los síntomas ^[8] .

El GLP-1 se está estudiando para el tratamiento de la esteatohepatitis no alcohólica (NASH). Su diseño racional ha hecho grandes contribuciones a la mejora del control de la glucosa en sangre, el peso, la presión arterial, los lípidos, la función de las células β y el sistema cardiovascular en pacientes con diabetes tipo 2. Además, el desarrollo de una formulación oral de GLP-1 puede ofrecer beneficios adicionales a los pacientes en términos de cumplimiento del tratamiento ^[9]. .

Diferencias en los efectos de la pérdida de peso del GLP-1 entre poblaciones

Efectos de la pérdida de peso en adultos con enfermedad cardiovascular existente, sobrepeso u obesidad sin diabetes: 

En el ensayo de resultados cardiovasculares SELECT, el GLP-1 redujo los eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE) en un 20% en 17.604 adultos con enfermedad cardiovascular existente, sobrepeso u obesidad y sin diabetes ^[10] . En este análisis preespecificado, los investigadores examinaron los efectos del GLP-1 sobre el peso, los resultados antropométricos, la seguridad y la tolerabilidad según el índice de masa corporal (IMC) inicial. Los pacientes que recibieron GLP-1 experimentaron una pérdida de peso sostenida durante 65 semanas, que persistió hasta 4 años. A las 208 semanas, el GLP-1 produjo reducciones medias significativamente mayores en el peso (-10,2%), la circunferencia de la cintura (-7,7 cm) y la relación cintura-altura (-6,9%) en comparación con el placebo (-1,5%, -1,3 cm y -1,0%, respectivamente; todas las comparaciones fueron estadísticamente significativas. Se produjo una pérdida de peso clínicamente significativa en hombres y mujeres, de todas las etnias, tipos de cuerpo y regiones. El GLP-1 se asoció con menos Eventos adversos graves Para cada categoría de IMC (<30, 30 a <35, 35 a <40 y ≥40 kg/m²), el GLP-1 tuvo tasas de eventos adversos graves más bajas (eventos por 100 personas-año: 43,23, 43,54, 51,07 y 47,06 frente a 50,48, 49,66, 52,73). y 60,85 para el placebo).

Efectos de la pérdida de peso en personas obesas o con sobrepeso sin diabetes:  

Una revisión sistemática evaluó la eficacia y seguridad del GLP-1 en personas obesas o con sobrepeso sin diabetes ^[11] . Esta revisión sintetizó los resultados de múltiples ensayos clínicos, destacando el impacto del GLP-1 en la pérdida de peso, los parámetros metabólicos y los resultados de salud generales. Los hallazgos indicaron que el GLP-1 se asoció con una pérdida de peso significativa y mejoras en las métricas de salud relacionadas con la obesidad, lo que sugiere su potencial como una opción de tratamiento valiosa para los pacientes obesos. 

Efectos de la pérdida de peso en pacientes no diabéticos (evidencia de múltiples ECA): 

Cuatro ensayos controlados aleatorios (ECA) en los que participaron pacientes con pesos iniciales de 96 a 105 kg evaluaron 2,4 mg semanales de GLP-1 subcutáneo más intervenciones en el estilo de vida (asesoramiento, dieta, actividad física) para perder peso ^[12] . Un ECA en pacientes no diabéticos (N = 1961) informó una pérdida de peso media del 15 % (15 kg) frente al 2 % (3 kg) con placebo después de 68 semanas (estadísticamente significativa). La proporción de pacientes que lograron una pérdida de peso ≥5 % fue del 86 % frente al 32 % (número necesario a tratar [NNT] = 2), y la pérdida de peso ≥10 % fue del 69 % frente al 12 % (NNT = 2). La pérdida de peso se estancó aproximadamente a las 60 semanas. Los eventos adversos (EA) gastrointestinales ocurrieron en el 74 % frente al 48 % (número necesario para dañar [NNH] = 3). La interrupción debido a EA fue del 7 % frente al 3 % (NNH = 25). Se observaron resultados similares en otro ECA con intervención intensiva en el estilo de vida (N = 611): el GLP-1 indujo una pérdida de peso del 16 % (17 kg) frente al 6 % (6 kg). En un ECA de exploración de dosis en pacientes no diabéticos (N = 1210), 2,4 mg de GLP-1, 1,0 mg de GLP-1 o placebo semanales produjeron pérdidas de peso medias del 10 %, 7 % y 3 % después de 68 semanas. Las proporciones que lograron una pérdida de peso ≥5% fueron 69% (2,4 mg), 57% (1,0 mg) y 29% (placebo). Para 2,4 mg frente a 1,0 mg, NNT = 9. Los perfiles de AE ​​fueron similares en todas las dosis. En un ECA de mantenimiento de peso (N = 803), los participantes no diabéticos recibieron 2,4 mg de GLP-1 semanalmente durante 20 semanas y luego fueron aleatorizados para continuar con GLP-1 o cambiar a placebo. Después de 48 semanas, los usuarios continuos de GLP-1 perdieron un 8% frente a los usuarios de placebo que ganaron un 7%. 

En resumen, el GLP-1 es un agonista del receptor de GLP-1 con valor de aplicación en múltiples dominios. En el tratamiento de la diabetes, se une a los receptores GLP-1 para promover la secreción de insulina e inhibir la liberación de glucagón, controlando eficazmente los niveles de glucosa en sangre y proporcionando una opción de tratamiento importante para los pacientes con diabetes tipo 2. En el campo del tratamiento de la obesidad, el GLP-1 puede reducir significativamente la ingesta de energía a través de mecanismos como la supresión central del apetito y el retraso del vaciamiento gástrico, ayudando a los pacientes obesos a perder peso y mejorar su estado metabólico. Además, el GLP-1 muestra perspectivas potenciales de aplicación en la prevención y el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, y su mejora de los factores de riesgo cardiovascular ofrece un nuevo enfoque para reducir la incidencia de eventos cardiovasculares. La aparición de GLP-1 no sólo enriquece los métodos de tratamiento para enfermedades relacionadas, sino que también brinda nuevas esperanzas para mejorar la calidad de vida y la salud de los pacientes.

Acerca del autor

Todos los materiales mencionados anteriormente son investigados, editados y compilados por Cocer Peptides.

Autor de revista científica

Hegner P es investigador de la Universidad de Ratisbona. Su trabajo abarca Química, Sistema Cardiovascular y Cardiología. En Química, explora reacciones ligadas a la salud cardiovascular. En los estudios del sistema cardiovascular, investiga las funciones del corazón y los vasos sanguíneos, buscando conocimientos terapéuticos. Su investigación en Cardiología se centra en la prevención, el diagnóstico y el tratamiento de enfermedades cardíacas.

Las contribuciones de Hegner son significativas. Sus conocimientos químicos han estimulado el desarrollo de nuevos fármacos cardiovasculares. Su trabajo sobre los mecanismos del corazón y los vasos ha mejorado la comprensión de las enfermedades cardiovasculares. Clínicamente, su investigación ha mejorado el tratamiento de las enfermedades cardíacas y ha elevado los estándares de atención al paciente. En general, el enfoque multidisciplinario de Hegner enriquece la medicina cardiovascular y ofrece esperanzas de reducir la carga de morbilidad y mejores resultados para los pacientes. Hegner P figura en la referencia de la cita [8].

▎ Citas relevantes

[1] Memon A, Tehrim M, Kumari B. GLP-1: un nuevo amanecer para los diabéticos [J]. Revista de la Asociación Médica de Pakistán, 2023,73(3):721.DOI:10.47391/JPMA.7558.

[2] Ma H, Huang W, Wang X, et al. Conocimientos estructurales sobre la activación de GLP-1R por un agonista de molécula pequeña [J]. Investigación celular, 2020,30(12):1140-1142.DOI:10.1038/s41422-020-0384-8.

[3] Kim HS, Jung C H. GLP-1 oral, el primer agonista del receptor del péptido 1 similar al glucagón ingerible: ¿podría ser una solución mágica para la diabetes tipo 2? [J]. Revista Internacional de Ciencias Moleculares, 2021,22(18).DOI:10.3390/ijms22189936.

[4] Gabery S, Salinas CG, Paulsen SJ, et al. El GLP-1 reduce el peso corporal en roedores a través de vías neuronales distribuidas [J]. Jci Insight, 2020,5(6).DOI:10.1172/jci.insight.133429.

[5] Katsurada K, Yada T. Efectos neuronales del péptido 1 similar al glucagón derivado del intestino y el cerebro y su agonista del receptor [J]. Revista de investigación de diabetes, 2016,7:64-69.DOI:10.1111/jdi.12464.

[6] Ryan DH, Lingvay I, Colhoun HM, et al. Efectos del GLP-1 sobre los resultados cardiovasculares en personas con sobrepeso u obesidad (SELECT) Justificación y diseño [J]. American Heart Journal, 2020, 229:61-69.DOI:10.1016/j.ahj.2020.07.008.

[7] Christou GA, Katsiki N, Blundell J, et al. GLP-1 como fármaco prometedor contra la obesidad [J]. Reseñas de obesidad, 2019,20(6):805-815.DOI:10.1111/obr.12839.

[8] Hegner P, Seitz S, Schopka S, et al. GLP-1 mejora la función contráctil en aurícula humana aislada [J]. Revista Europea del Corazón, 2024,45.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.3729.

[9] Knudsen LB, Lau J. El descubrimiento y desarrollo de liraglutida y GLP-1 [J]. Fronteras en Endocrinología, 2019,10.DOI:10.3389/fendo.2019.00155.

[10] Ryan DH, Lingvay I, Deanfield J, et al. Efectos de la pérdida de peso a largo plazo del GLP-1 en la obesidad sin diabetes en el ensayo SELECT [J]. Medicina de la naturaleza, 2024,30(7):2049-2057.DOI:10.1038/s41591-024-02996-7.

[11] Alanazi M, Alshahrani JA, Aljaberi AS, et al. Efecto del GLP-1 en personas con obesidad o sobrepeso sin diabetes [J]. Revista Cureus de Ciencias Médicas, 2024,16(8).DOI:10.7759/cureus.67889.

[12] Ojeniran M, Dube B, Paige A, et al. GLP-1 para bajar de peso[J]. Médico de familia canadiense, 2021,67(11):842.DOI:10.46747/cfp.6711842.

[13] Papakonstantinou I, Tsioufis K, Katsi V. Foco en el mecanismo de acción de GLP-1[J]. Problemas actuales en biología molecular, 2024,46(12):14514-14541.DOI:10.3390/cimb46120872.

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