GLP-1 5 mg

▎ GLP-1 struktura

▎ GLP-1 istraživanje

Koja je pozadina istraživanja GLP-1?

GLP-1 je analog humanog glukagonu sličan peptidu-1 (GLP-1), koji pripada klasi lijekova agonista GLP-1 receptora. GLP-1 je hormon koji se prirodno pojavljuje u crijevnim stanicama nakon jela, koji potiče lučenje inzulina i inhibira lučenje glukagona za regulaciju razine glukoze u krvi. Razvoj GLP-1 proizašao je iz dubinskog istraživanja fizioloških funkcija GLP-1. GLP-1 ima kratak poluživot u tijelu, oko 1-2 minute, jer se lako razgrađuje enzimima dipeptidil peptidaze-4 (DPP-4) u tijelu. Da bi prevazišli ovo ograničenje, naučnici su modifikovali strukturu GLP-1, uvodeći specifične aminokiselinske supstitucije i dodajući zaštitne grupe kako bi poboljšali njegovu otpornost na DPP-4 enzime, čime su produžili njegovo trajanje delovanja u telu ^[1] . U strukturi GLP-1, alanin na poziciji 8 zamijenjen je α-aminoizobuternom kiselinom (Aib), koja ne samo da poboljšava stabilnost lijeka već i pojačava snagu njegovog vezivanja za GLP-1 receptore ^[2] . Jedinstveni bočni lanac masnih kiselina se dodaje na C-terminus GLP-1, koji je povezan sa ostatkom lizina preko γ-glutamina, dodatno produžavajući poluživot lijeka i omogućavajući mu da se ubrizgava jednom sedmično ili uzima oralno jednom dnevno ^[1] . GLP-1 je prvobitno razvijen na osnovu istraživanja i modifikacije prirodnog GLP-1, sa ciljem da se obezbedi efikasniji tretman za pacijente sa dijabetesom tipa 2 ^{[1, 2]} . Kroz ove strukturne optimizacije, GLP-1 ne samo da zadržava fiziološku aktivnost GLP-1, već i značajno poboljšava njegova farmakokinetička svojstva, postajući dugodjelujući agonist GLP-1 receptora važne kliničke vrijednosti. Razvoj GLP-1 je značajno dostignuće koje donosi nove mogućnosti liječenja pacijenata sa dijabetesom tipa 2. Optimiziranjem strukture prirodnog GLP-1, on prevazilazi ograničenje njegovog kratkog poluživota i poboljšava stabilnost lijeka i trajanje djelovanja.

Koji je mehanizam djelovanja GLP-1?

GLP-1 je agonist receptora glukagonu sličan peptid-1 (GLP-1) dugog djelovanja, a njegov mehanizam djelovanja se uglavnom postiže kroz sljedeće aspekte:

Regulacija glukoze u krvi:

GLP-1 je novi agonist GLP-1 receptora (GLP-1RA). Njegov primarni mehanizam je obuzdavanje žudnje za hranom inhibiranjem apetita, smanjenjem sklonosti ka hrani bogatoj mastima i moduliranjem hipotalamskog centra za hranjenje kako bi se smanjio unos hrane. Također povećava sitost, odgađa pražnjenje želuca i smanjuje gastrointestinalni motilitet, čime se postiže gubitak težine. Ovo smanjenje težine povećava osjetljivost na inzulin i pomaže u regulaciji razine glukoze u krvi ^[3] . GLP-1 inducira gubitak težine kod glodara putem distribuiranih neuronskih puteva. Studije pokazuju da djeluje na moždano deblo, septalno jezgro i hipotalamus, ali ne prelazi krvno-moždanu barijeru. Umjesto toga, on stupa u interakciju s mozgom kroz cirkumventrikularne organe i ventrikularno-proksimalna područja. GLP-1 aktivira c-Fos u deset regija mozga, uključujući direktno ciljana područja stražnjeg mozga i sekundarne regije poput lateralnog parabrahijalnog jezgra bez direktne interakcije GLP-1R. Automatske analize sugeriraju da aktivacija uključuje neurone lateralnog parabrahijalnog jezgra koji kontroliraju prekid obroka, čime se reguliše glukoza u krvi ^[4] .

Gastrointestinalna regulacija:

GLP-1 djeluje na GLP-1 receptore u crijevima, koristeći put vagusnog nerva za modulaciju gastrointestinalnog motiliteta. On potiskuje antralne kontrakcije, pojačava napetost piloričnog sfinktera i produžava zadržavanje hrane u želucu, odgađajući ulazak u duodenal i sprečavajući skokove glukoze u krvi nakon obroka, što dovodi do stabilnijih nivoa ^[5] . Osim toga, GLP-1 utječe na centralne GLP-1 receptore, posebno u hipotalamičnom arkuatu i paraventrikularnim jezgrama. On inhibira faktore koji stimulišu apetit kao što su neuropeptid Y (NPY) i protein povezan sa agouti (AgRP), dok aktivira proopiomelanokortin (POMC) neurone da pojača lučenje alfa-melanocit-stimulirajućeg hormona (α-MSH) ^[5] . Ove radnje izazivaju sitost, smanjuju glad i smanjuju unos hrane, pomažući u kontroli težine i indirektno poboljšavajući kontrolu glukoze u krvi.

Kardiovaskularna zaštita:

GLP-1 potiče oslobađanje dušikovog oksida (NO) i drugih vazodilatatora iz vaskularnih endotelnih stanica, poboljšavajući vazodilataciju i protok krvi. Također inhibira upalu i oksidativni stres, smanjujući oštećenje endotela i rizik od ateroskleroze. Smanjivanjem apetita i unosa hrane, pomaže u gubitku težine, poboljšava lipidnu dijabetes, snižava trigliceride i kolesterol lipoproteina niske gustine (LDL-C) i podiže kolesterol lipoproteina visoke gustine (HDL-C). Osim toga, može imati koristi od krvnog tlaka modulacijom bubrežne hemodinamike i neuroendokrine funkcije, smanjujući rizik od hipertenzije i smanjujući faktore rizika od kardiovaskularnih bolesti ^[6] .

GLP-1 i regulacija transkripcije pretvaranja WAT ​​u BAT i aktivacije BAT-a.

Izvor: PubMed ^[13]

Ključni eksperimenti i istraživanja

U smislu projektovanja i optimizacije hemijske strukture, tokom projektovanja GLP-1, usvojena je metoda reverzibilnog vezivanja za albumin kako bi se produžilo trajanje delovanja leka. Određivanjem optimalne kombinacije masnih kiselina i linkera, kapacitet vezivanja za albumin je maksimiziran uz očuvanje efikasnosti na GLP-1 receptor (GLP-1R) (Knudsen LB, 2019).

Što se tiče primjene lijekova, GLP-1 ima superiorne efekte mršavljenja. GLP-1 je agonist receptora peptida-1 nalik glukagonu (GLP-1 RA) sa dugim poluživotom eliminacije, omogućavajući sedmičnu potkožnu injekciju. Njegov efekat mršavljenja je izuzetan. Kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 (T2DM), sedmična potkožna injekcija GLP-1 čini se efikasnijom za gubitak težine od drugih nedeljnih GLP-1RA. U ispitivanju za utvrđivanje doze faze II za gojazne pacijente bez T2DM, supkutana injekcija GLP-1 jednom dnevno bila je efikasnija za gubitak težine od placeba i 3,0 mg liraglutida jednom dnevno. Gubitak težine uzrokovan GLP-1 u ovoj studiji premašio je standard za lijekove protiv gojaznosti koji su postavili Evropska agencija za lijekove (EMA) i Američka agencija za hranu i lijekove (FDA), bez sigurnosnih problema, što ukazuje na to da potkožna injekcija GLP-1 jednom dnevno ima potencijal da bude budući lijek za mršavljenje ^[7] .

GLP-1 može poboljšati rad srca i koristi se za liječenje kardiovaskularnih bolesti. Objavljeni su rezultati ispitivanja STEP-HFpEF, u kojem je visoka doza antidijabetičkog glukagonu sličnog peptida 1 agonista GLP-1 značajno poboljšala simptome srčane insuficijencije sa očuvanom ejekcionom frakcijom (HFpEF) i smanjenim nivoom N-terminalnog pro-B-tipa natriuretičkog peptida (NT-proBNP). Studija je testirala učinak akutnog tretmana GLP-1 na izolirane ljudske trabekule desne atrijalne trabekule i otkrila da je GLP-1 povećao napetost ljudskih atrijalnih trabekula za više od tri puta na način ovisan o dozi, bez povećanja sklonosti ka aritmijama. Ovaj efekat je najvjerovatnije posljedica povećanog unosa Ca2+ u sarkoplazmatski retikulum. Liječenje visokim dozama GLP-1 kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom može poboljšati funkciju atrija i time ublažiti simptome ^[8] .

GLP-1 se proučava za liječenje nealkoholnog steatohepatitisa (NASH). Njegov racionalni dizajn je dao veliki doprinos poboljšanju kontrole glukoze u krvi, težine, krvnog pritiska, lipida, funkcije β-ćelija i kardiovaskularnog sistema kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2. Štaviše, razvoj oralne formulacije GLP-1 može ponuditi dodatne prednosti pacijentima u smislu usklađenosti s liječenjem ^[9] .

Razlike u efektima GLP-1 na mršavljenje među populacijama

Efekti gubitka težine kod odraslih s postojećom kardiovaskularnom bolešću, prekomjernom težinom ili gojaznošću bez dijabetesa: 

U ispitivanju SELECT kardiovaskularnih ishoda, GLP-1 je smanjio glavne štetne kardiovaskularne događaje (MACE) za 20% kod 17.604 odrasle osobe sa postojećom kardiovaskularnom bolešću, prekomjernom težinom ili gojaznošću i bez dijabetesa ^[10] . U ovoj unaprijed specificiranoj analizi, istraživači su ispitivali efekte GLP-1 na težinu, antropometrijske rezultate, sigurnost i podnošljivost prema osnovnom indeksu tjelesne mase (BMI). Pacijenti koji su primali GLP-1 imali su trajni gubitak težine tokom 65 sedmica, koji je trajao do 4 godine. U 208. sedmici, GLP-1 je doveo do značajno većeg prosječnog smanjenja težine (-10,2%), obima struka (-7,7 cm) i omjera struka i visine (-6,9%) u poređenju s placebom (-1,5%, -1,3 cm i -1,0%, respektivno; sva poređenja su bila statistički značajnog gubitka težine kod muškaraca, a kod žena je došlo do statistički značajnog gubitka težine. Clin tipovi tijela i regije GLP-1 je bio povezan sa manjim brojem ozbiljnih nuspojava Za svaku kategoriju BMI (<30, 30 do <35, 35 do <40 i ≥40 kg/m²), GLP-1 je imao niže stope ozbiljnih neželjenih događaja (događaji na 100 osoba-godina: 43,17, 43,25. u odnosu na 50,48, 49,66, 52,73 i 60,85 za placebo je bio povezan sa povećanom stopom prekida primjene probnih proizvoda, koja je rasla sa smanjenjem BMI kategorija.

Efekti gubitka težine kod gojaznih ili gojaznih osoba bez dijabetesa:  

Sistematski pregled procijenio je efikasnost i sigurnost GLP-1 kod gojaznih ili gojaznih osoba bez dijabetesa ^[11] . Ovaj pregled sintetizira rezultate višestrukih kliničkih ispitivanja, naglašavajući utjecaj GLP-1 na gubitak težine, metaboličke parametre i ukupne zdravstvene rezultate. Nalazi su pokazali da je GLP-1 povezan sa značajnim gubitkom težine i poboljšanjima zdravstvenih metrika povezanih s gojaznošću, što sugerira njegov potencijal kao vrijedne opcije liječenja za gojazne pacijente. 

Efekti gubitka težine kod pacijenata bez dijabetesa (dokazi iz više RCT-ova): 

Četiri randomizirana kontrolirana ispitivanja (RCT) koja su uključivala pacijente s početnom težinom od 96-105 kg procijenila su tjedno 2,4 mg subkutane GLP-1 plus intervencije u načinu života (savjetovanje, dijeta, fizička aktivnost) za gubitak težine ^[12] . Jedan RCT kod pacijenata bez dijabetesa (N = 1.961) prijavio je srednji gubitak težine od 15% (15 kg) naspram 2% (3 kg) sa placebom nakon 68 sedmica (statistički značajno). Udio pacijenata koji su postigli gubitak težine ≥5% bio je 86% naspram 32% (broj potreban za liječenje [NNT] = 2), a gubitak težine ≥10% bio je 69% prema 12% (NNT = 2). Gubitak težine je na platou oko 60 sedmica. Gastrointestinalni neželjeni događaji (AE) su se javili u 74% naspram 48% (broj potreban za nanošenje štete [NNH] = 3). Prekid zbog neželjenih efekata bio je 7% naspram 3% (NNH = 25). Slični rezultati su uočeni u drugom RCT sa intenzivnom intervencijom u načinu života (N = 611): GLP-1 je izazvao gubitak težine od 16% (17 kg) naspram 6% (6 kg). U RCT istraživanja doze kod pacijenata bez dijabetesa (N = 1,210), sedmično 2,4 mg GLP-1, 1,0 mg GLP-1 ili placebo dali su srednji gubitak težine od 10%, 7% i 3% nakon 68 sedmica. Proporcije koje su postigle gubitak težine ≥5% bile su 69% (2,4 mg), 57% (1,0 mg) i 29% (placebo). Za 2,4 mg naspram 1,0 mg, NNT = 9. Profili AE su bili slični u različitim dozama. U RCT za održavanje težine (N = 803), nedijabetičari su primali 2,4 mg GLP-1 sedmično tokom 20 sedmica, a zatim su randomizirani da nastave s GLP-1 ili pređu na placebo. Nakon 48 sedmica, kontinuirani korisnici GLP-1 izgubili su 8% u odnosu na korisnike placeba koji su dobili 7%. 

Ukratko, GLP-1 je agonist GLP-1 receptora sa vrijednošću primjene na više domena. U liječenju dijabetesa, vezuje se za GLP-1 receptore kako bi promovirao lučenje inzulina i inhibirao oslobađanje glukagona, efektivno kontrolirajući razinu glukoze u krvi i pružajući značajnu opciju liječenja za pacijente sa dijabetesom tipa 2. U području liječenja gojaznosti, GLP-1 može značajno smanjiti unos energije kroz mehanizme kao što su centralna supresija apetita i odgođeno pražnjenje želuca, pomažući pretilim pacijentima da izgube težinu i poboljšaju njihov metabolički status. Osim toga, GLP-1 pokazuje potencijalne izglede za primjenu u prevenciji i liječenju kardiovaskularnih bolesti, a njegovo poboljšanje kardiovaskularnih faktora rizika nudi novi pristup smanjenju incidencije kardiovaskularnih događaja. Pojava GLP-1 ne samo da obogaćuje metode liječenja srodnih bolesti već i donosi novu nadu za poboljšanje kvalitete života i zdravlja pacijenata.

O autoru

Sve gore navedene materijale je istražio, uredio i sastavio Cocer Peptides.

Autor naučnog časopisa

Hegner P je istraživač na Univerzitetu u Regensburgu. Njegov rad obuhvata hemiju, kardiovaskularni sistem i kardiologiju. U hemiji istražuje reakcije povezane s kardiovaskularnim zdravljem. U studijama kardiovaskularnog sistema, on istražuje funkcije srca i krvnih žila, tražeći terapeutske uvide. Njegovo kardiološko istraživanje fokusira se na prevenciju, dijagnozu i liječenje srčanih bolesti.

Hegnerov doprinos je značajan. Njegovi hemijski uvidi potaknuli su razvoj novih kardiovaskularnih lijekova. Njegov rad na mehanizmima srca i krvnih žila poboljšao je razumijevanje kardiovaskularnih bolesti. Klinički, njegovo istraživanje je poboljšalo upravljanje srčanim bolestima, podižući standarde njege pacijenata. Sve u svemu, Hegnerov multidisciplinarni pristup obogaćuje kardiovaskularnu medicinu, nudeći nadu za smanjenje opterećenja bolesti i bolje ishode za pacijente. Hegner P je naveden u referenci citata [8].

▎ Relevantni citati

[1] Memon A, Tehrim M, Kumari B. GLP-1: nova zora za dijabetičare[J]. Journal of Pakistan Medical Association, 2023,73(3):721.DOI:10.47391/JPMA.7558.

[2] Ma H, Huang W, Wang X, et al. Strukturni uvid u aktivaciju GLP-1R od strane agonista malih molekula[J]. Cell Research, 2020, 30(12):1140-1142.DOI:10.1038/s41422-020-0384-8.

[3] Kim HS, Jung C H. Oralni GLP-1, prvi progutavi agonist receptora peptida-1 nalik glukagonu: Može li to biti čarobni metak za dijabetes tipa 2?[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2021, 22(18).DOI:10.3390/ijms22189936.

[4] Gabery S, Salinas CG, Paulsen SJ, et al. GLP-1 smanjuje tjelesnu težinu kod glodara putem distribuiranih neuronskih puteva[J]. Jci Insight, 2020, 5(6).DOI:10.1172/jci.insight.133429.

[5] Katsurada K, Yada T. Neuralni efekti glukagonu sličnog peptida-1 iz crijeva i mozga i njegovog receptorskog agonista[J]. Časopis za istraživanje dijabetesa, 2016,7:64-69.DOI:10.1111/jdi.12464.

[6] Ryan DH, Lingvay I, Colhoun HM, et al. GLP-1 efekti na kardiovaskularne ishode kod ljudi s prekomjernom težinom ili gojaznošću (SELECT) obrazloženje i dizajn[J]. American Heart Journal, 2020, 229:61-69.DOI:10.1016/j.ahj.2020.07.008.

[7] Christou GA, Katsiki N, Blundell J, et al. GLP-1 kao obećavajući lijek protiv gojaznosti[J]. Pregledi gojaznosti, 2019, 20(6):805-815.DOI:10.1111/obr.12839.

[8] Hegner P, Seitz S, Schopka S, et al. GLP-1 poboljšava kontraktilnu funkciju u izolovanom ljudskom atrijumu[J]. European Heart Journal, 2024,45.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.3729.

[9] Knudsen LB, Lau J. Otkriće i razvoj liraglutida i GLP-1[J]. Granice u endokrinologiji, 2019,10.DOI:10.3389/fendo.2019.00155.

[10] Ryan DH, Lingvay I, Deanfield J, et al. Dugoročni efekti gubitka težine GLP-1 kod gojaznosti bez dijabetesa u SELECT ispitivanju[J]. Medicina prirode, 2024,30(7):2049-2057.DOI:10.1038/s41591-024-02996-7.

[11] Alanazi M, Alshahrani JA, Aljaberi AS, et al. Učinak GLP-1 kod osoba sa gojaznošću ili prekomjernom težinom bez dijabetesa[J]. Cureus Journal of Medical Science, 2024,16(8).DOI:10.7759/cureus.67889.

[12] Ojeniran M, Dube B, Paige A, et al. GLP-1 za mršavljenje[J]. Canadian Family Physician, 2021,67(11):842.DOI:10.46747/cfp.6711842.

[13] Papakonstantinou I, Tsioufis K, Katsi V. Spotlight on the Mechanism of Action GLP-1[J]. Aktuelna pitanja u molekularnoj biologiji, 2024,46(12):14514-14541.DOI:10.3390/cimb46120872.

SVI ČLANCI I INFORMACIJE O PROIZVODU DANE NA OVOM WEB SAJTU SU ISKLJUČIVO ZA ŠIRENJE INFORMACIJA I EDUKATIVNE SVRHE.  

Proizvodi koji se nalaze na ovoj web stranici namijenjeni su isključivo za in vitro istraživanja. In vitro istraživanja (latinski: *u staklu*, što znači u staklenom posuđu) se provode izvan ljudskog tijela. Ovi proizvodi nisu farmaceutski proizvodi, nisu odobreni od strane US Food and Drug Administration (FDA) i ne smiju se koristiti za prevenciju, liječenje ili liječenje bilo kojeg medicinskog stanja, bolesti ili bolesti. Zakonom je strogo zabranjeno unošenje ovih proizvoda u ljudsko ili životinjsko tijelo u bilo kojem obliku.