GLP-1 5 мг

▎ GLP-1 структурасы

▎ GLP-1 изилдөө

GLP-1дин изилдөө фону кандай?

GLP-1 адам глюкагон сыяктуу пептид-1 (GLP-1) аналогу болуп саналат, GLP-1 рецептордук агонист дары классына таандык. GLP-1 табигый түрдө пайда болгон гормон, тамактангандан кийин ичеги клеткалары тарабынан бөлүнүп чыгат, ал инсулин секрециясына көмөктөшөт жана кандагы глюкозанын деңгээлин жөнгө салуу үчүн глюкагондун секрециясын токтотот. GLP-1дин өнүгүшү GLP-1дин физиологиялык функцияларын терең изилдөөдөн келип чыккан. GLP-1 денеде кыска жарым ажыроо мезгилине ээ, болжол менен 1-2 мүнөт, анткени ал организмдеги дипептидил пептидаза-4 (DPP-4) ферменттери тарабынан оңой бузулат. Бул чектөөнү жеңүү үчүн окумуштуулар GLP-1 түзүмүн өзгөртүп, конкреттүү аминокислоталарды алмаштырууну киргизип, анын DPP-4 энзимдерине туруктуулугун жогорулатуу үчүн коргоочу топторду кошуп, ошону менен организмдеги иш-аракетинин мөөнөтүн узартышкан ^[1] . GLP-1 түзүмүндө 8-позициядагы аланин α-аминоизобутирик кислотасына (Aib) алмаштырылат, ал препараттын туруктуулугун гана жакшыртпастан, анын GLP-1 рецепторлору менен байланыштыруучу күчүн да күчөтөт ^[2] . GLP-1дин C-терминусуна уникалдуу май кислотасынын каптал чынжырчасы кошулат, ал γ-глютамин аркылуу лизин калдыктары менен туташып, препараттын жарым ажыроо мөөнөтүн андан ары узартат жана аны жумасына бир жолу сайууга же күнүнө бир жолу оозеки кабыл алууга мүмкүндүк берет ^[1] . GLP-1 алгач 2-тип кант диабети менен ооруган бейтаптар үчүн натыйжалуу дарылоону камсыз кылуу максатында табигый GLP-1 изилдөө жана өзгөртүү негизинде иштелип чыккан ^{[1, 2]} . Бул структуралык оптималдаштыруу аркылуу GLP-1 GLP-1дин физиологиялык активдүүлүгүн сактап гана тим болбостон, анын фармакокинетикалык касиеттерин кыйла жакшыртат жана маанилүү клиникалык маанидеги GLP-1 рецепторунун узак мөөнөттүү агонистине айланат. GLP-1ди иштеп чыгуу 2-типтеги кант диабети менен ооругандарды дарылоонун жаңы варианттарын алып келе жаткан олуттуу жетишкендик. Табигый GLP-1 структурасын оптималдаштыруу менен, ал кыска жарым ажыроо мезгилинин чектөөсүн жеңет жана препараттын туруктуулугун жана аракетинин узактыгын жакшыртат.

GLP-1 аракетинин механизми кандай?

GLP-1 узакка созулган глюкагон сымал пептид-1 (GLP-1) рецептордук агонист болуп саналат жана анын иш-аракет механизми негизинен төмөнкү аспектилер аркылуу ишке ашат:

Кандагы глюкозаны жөнгө салуу:

GLP-1 роман GLP-1 рецептордук агонист (GLP-1RA) болуп саналат. Анын негизги механизми тамак-ашка болгон каалоону ооздуктоо, табитти токтотуу, майлуу тамак-ашка болгон артыкчылыкты азайтуу жана тамак-ашты азайтуу үчүн гипоталамус тамактандыруу борборун модуляциялоо болуп саналат. Ошондой эле токчулукту жогорулатат, ашказандын бошушун кечеңдетет, ичеги-карын кыймылын азайтат, ошону менен арыктоого жетишет. Бул салмак азайтуу инсулин сезгичтигин жогорулатат жана кандагы глюкоза көлөмүн жөнгө салууга жардам берет ^[3] . GLP-1 бөлүштүрүлгөн нейрон жолдору аркылуу кемирүүчүлөрдүн салмагын жоготууга түрткү берет. Изилдөөлөр көрсөткөндөй, ал мээнин сөңгөгүнө, септал ядросуна жана гипоталамуска таасир этет, бирок кан-мээ тосмосун кесип өтпөйт. Анын ордуна, ал айланма органдар жана карынча-проксималдык аймактар ​​аркылуу мээ менен өз ара аракеттенет. GLP-1 мээнин он чөлкөмүндө, анын ичинде арткы мээнин түздөн-түз багытталган аймактарында жана GLP-1R түз өз ара аракеттенүүсүз каптал парабрахиалдык ядро ​​сыяктуу экинчилик аймактарда c-Fosду активдештирет. Автоматтык анализдер активдештирүү тамактын бүтүшүн көзөмөлдөп, кандагы глюкозаны жөнгө салуучу каптал парабрахиалдык ядронун нейрондорун камтыйт ^[4] .

Ашказан-ичегинин жөнгө салуу:

GLP-1 ичегидеги GLP-1 рецепторлоруна таасир этет, ичеги-карын моторикасын модуляциялоо үчүн вагус нерв жолу аркылуу иштейт. Ал антралдык жыйрылууларды басат, пилорикалык сфинктердин чыңалуусун күчөтөт жана ашказандагы тамак-аштын кармалышын узартат, он эки эли ичегиге кирүүнү кечеңдетет жана тамактан кийин кандагы глюкозанын кескин көтөрүлүшүнө жол бербей, стабилдүү деңгээлге алып келет ^[5] . Кошумча, GLP-1 борбордук GLP-1 кабылдагычтарга, айрыкча, гипоталамус arcuate жана paraventricular ядролордо таасир этет. Ал нейропептид Y (NPY) жана агути менен байланышкан протеин (AgRP) сыяктуу табитти стимулдаштыруучу факторлорду, ал эми альфа-меланоциттерди стимулдаштыруучу гормондун (α-MSH) секрециясын күчөтүү үчүн проопиомеланокортин (POMC) нейрондорун активдештирет ^[5] . Бул иш-аракеттер токчулукту жаратат, ачкачылыкты азайтат жана тамак-ашты азайтат, салмакты башкарууга жардам берет жана кандагы глюкозаны көзөмөлдөөнү кыйыр түрдө жакшыртат.

Жүрөк-кан тамыр коргоо:

GLP-1 азот кычкылы (NO) жана кан тамыр эндотелий клеткаларынан башка vasodilators чыгарууга көмөктөшөт, vasodilation жана кан агымын жогорулатуу. Ал ошондой эле сезгенүүнү жана кычкылдануу стрессин токтотот, эндотелийдин бузулушун жана атеросклероз коркунучун азайтат. Аппетитти жана тамак-ашты ооздуктоо менен, ал арыктоого жардам берет, липиддик диабетти жакшыртат, триглицериддерди жана төмөнкү тыгыздыктагы липопротеиддердин (LDL-C) деңгээлин төмөндөтөт жана жогорку тыгыздыктагы липопротеиндердин (HDL-C) деңгээлин жогорулатат. Мындан тышкары, бөйрөк гемодинамикасын жана нейроэндокриндик функцияны модуляциялоо, гипертония рискин төмөндөтүү жана жүрөк-кан тамыр ооруларынын тобокелдик факторлорун азайтуу аркылуу кан басымына пайда алып келиши мүмкүн ^[6] .

GLP-1 жана транскрипциялык жөнгө салуу WAT үчүн BAT айландыруу жана BAT жандандыруу.

Булак: PubMed ^[13]

Негизги эксперименттер жана изилдөөлөр

Химиялык түзүлүштү долбоорлоо жана оптималдаштыруу жагынан GLP-1ди долбоорлоодо препараттын аракетинин узактыгын узартуу үчүн альбумин менен кайра байланышуу ыкмасы кабыл алынган. Май кислоталарынын жана байланыштыргычтардын оптималдуу айкалышын аныктоо менен альбумин менен байланышуу жөндөмдүүлүгү GLP-1 рецепторунун (GLP-1R) эффективдүүлүгүн сактоо менен максималдуу болду (Knudsen LB, 2019).

дары колдонуу жагынан, GLP-1 артык салмак жоготуу таасири бар. GLP-1 глюкагон сымал пептид-1-рецептор агонисти (GLP-1 RA), жарым ажыроо мезгили узак, жума сайын тери астына сайууга мүмкүндүк берет. Анын арыктоо таасири укмуштуудай. 2-типтеги кант диабети (T2DM) менен ооруган бейтаптарда GLP-1ди жума сайын тери астына сайуу, башка жумалык GLP-1RAларга караганда арыктоо үчүн натыйжалуураак көрүнөт. T2DM жок семиздик менен ооруган бейтаптар үчүн II фазада дозаны аныктоочу сыноодо GLP-1ди күнүнө бир жолу тери астына сайуу плацебо жана суткасына бир жолу 3,0 мг лираглютидге караганда арыктоо үчүн натыйжалуураак болгон. Бул изилдөөдө GLP-1 менен шартталган арыктоо Европанын Дары-дармек Агенттиги (EMA) жана АКШнын Азык-түлүк жана дары-дармек башкармалыгы (FDA) тарабынан белгиленген семирүүгө каршы дарылардын стандартынан ашып кетти, эч кандай коопсуздук маселеси жок, бул GLP-1ди күнүнө бир жолу тери астына сайынуу келечекте арыктоочу дары болушу мүмкүн экенин көрсөтүп турат ^[7] .

GLP-1 жүрөктүн иштешин жакшыртат жана жүрөк-кан тамыр ооруларын дарылоо үчүн колдонулат. STEP-HFpEF сынагынын натыйжалары жарыяланды, анда жогорку дозада антидиабеттик глюкагон сымал пептид 1 агонисти GLP-1 жүрөк жетишсиздигинин симптомдору сакталган эъекция фракциясы (HFpEF) менен олуттуу жакшырды жана N-терминалдык про-В-типтеги натриуретикалык пептиддердин (NT-proBNP) деңгээлин төмөндөттү. Изилдөө адамдын оң дүлөйчөлөрүнүн обочолонгон трабекулаларына курч GLP-1 дарылоонун таасирин сынап көрдү жана GLP-1 аритмиянын тенденциясын жогорулатпастан, адамдын дүлөйчөлөрүнүн трабекулаларынын чыңалуусун дозага жараша үч эседен ашык жогорулатканын аныктады. Бул таасир, кыязы, саркоплазмалуу ретикулумдун Ca2+ кабыл алуусунун жогорулашына байланыштуу. Жүрөк жетишсиздигинен бейтаптарга жогорку дозада GLP-1 дарылоо дүлөйчөлөрдүн иштешин жакшыртат жана ошону менен симптомдорду басаңдата алат ^[8] .

GLP-1 алкоголсуз стеатогепатитти (NASH) дарылоо үчүн изилденип жатат. Анын рационалдуу дизайны 2-тип диабети менен ооруган бейтаптарда кандагы глюкозаны, салмакты, кан басымды, липиддерди, β-клеткалардын иштешин жана жүрөк-кан тамыр системасын көзөмөлдөөнү жакшыртууга чоң салым кошкон. Мындан тышкары, GLP-1дин оозеки формуласын иштеп чыгуу бейтаптарга дарылоонун ылайыктуулугу жагынан кошумча пайдаларды сунуш кылышы мүмкүн ^[9] .

Популяциялар боюнча GLP-1дин салмак жоготуу эффекттериндеги айырмачылыктар

Жүрөк-кан тамыр оорулары бар чоң кишилерде, ашыкча салмактан же диабетсиз семирүүдөн арылуунун таасирлери: 

SELECT жүрөк-кан тамыр натыйжалары сыноодо, GLP-1 жүрөк-кан тамыр оорулары, ашыкча салмак же семирүү жана кант диабети жок 17,604 чоң кишилерде негизги терс жүрөк-кан тамыр окуяларын (MACE) 20% га кыскартты ^[10] . Бул алдын ала такталган талдоодо, изилдөөчүлөр GLP-1дин салмагына, антропометрикалык натыйжаларга, коопсуздукка жана сабырдуулукка тийгизген таасирин дене массасынын базалык индекси (BMI) менен изилдешкен. GLP-1 алган бейтаптар 65 жумадан ашык салмактан арылууга дуушар болушкан, бул 4 жылга чейин сакталат. 208-жумада GLP-1 плацебого (тиешелүүлүгүнө жараша -1,5%, -1,3 см жана -1,0%) салыштырмалуу салмактын (-10,2%), белдин айланасынын (-7,7 см) жана белдин бийиктигинин катышынын (-6,9%) олуттуу орточо кыскаруусуна алып келди; бардык салыштыруулар аялдарда статистикалык жактан маанилүү болгон жана бардык эркектердин салмагын жоготкон. этникалык, дене түрлөрү, жана аймактар GLP-1 азыраак олуттуу терс окуялар менен байланыштуу болгон ар бир BMI категориясы үчүн (<30, 30 үчүн <35, 35 жана ≥40 кг/м⊃2;), GLP-1 төмөнкү олуттуу терс окуялардын курсу болгон (100 адам-жылына): 47.06 жана плацебо үчүн 50.48, 49.66, 52.73 жана 60.85). 4 жыл.

Кант диабети жок семиз же ашыкча салмактан арылууга тийгизген таасири:  

Системалуу карап чыгуу диабети жок семиз же ашыкча салмактуу адамдарда GLP-1дин натыйжалуулугун жана коопсуздугун баалады ^[11] . Бул карап чыгуу GLP-1дин салмак жоготууга, зат алмашуу параметрлерине жана жалпы ден-соолукка тийгизген таасирин баса белгилеген бир нече клиникалык сыноолордун натыйжаларын синтездеди. Жыйынтыктар GLP-1 олуттуу салмак жоготуу жана семирүү менен байланышкан ден соолук көрсөткүчтөрүнүн жакшыруусу менен байланышкан, бул семиздик менен ооругандарды дарылоонун баалуу варианты катары анын потенциалын сунуш кылган. 

Диабеттик эмес бейтаптардагы салмак жоготуу эффекттери (Бир нече РТКТдан алынган далилдер): 

96-105 кг базалык салмагы менен бейтаптарды камтыган төрт рандомизацияланган контролдонуучу сыноолор (RCTs) арыктоо үчүн жума сайын 2.4 мг тери астындагы GLP-1 плюс жашоо кийлигишүү (кеңеш берүү, диета, физикалык иш) бааланган ^[12] . Кант диабети менен оорубаган бейтаптардагы бир RCT (N = 1,961) 68 жумадан кийин (статистикалык жактан маанилүү) плацебо менен 15% (15 кг) жана 2% (3 кг) орточо салмак жоготуу жөнүндө билдирди. ≥5% салмак жоготууга жеткен бейтаптардын үлүшү 86% каршы 32% (сан [NNT] = 2 дарылоо үчүн зарыл болгон), жана ≥10% салмак жоготуу 69% каршы 12% (NNT = 2) болгон. Салмагын жоготуу ~60 жумада байкалат. Ашказан-ичеги жагымсыз окуялар (AEs) 74% каршы 48% (сан [NNH] = 3 зыян үчүн зарыл болгон) болгон. AEs улам токтотуу 7% каршы 3% (NNH = 25) болгон. Окшош натыйжалар интенсивдүү жашоо кийлигишүүсү менен башка РТКТда байкалган (N = 611): GLP-1 16% (17 кг) 6% (6 кг) салмак жоготууга каршы. Кант диабети менен оорубаган бейтаптарда (N = 1,210) дозаны изилдөө РТКТда жума сайын 2,4 мг GLP-1, 1,0 мг GLP-1 же плацебо 68 жумадан кийин 10%, 7% жана 3% орточо салмак жоготууга алып келген. ≥5% салмак жоготууга жеткен пропорциялар 69% (2,4 мг), 57% (1,0 мг) жана 29% (плацебо) болгон. 2,4 мг каршы 1,0 мг үчүн, NNT = 9. AE профилдери дозалар боюнча окшош болгон. Салмагын сактоо RCT (N = 803), кант диабети менен оорубаган катышуучулар 20 жума бою жума сайын 2,4 мг GLP-1 алышты, андан кийин GLP-1ди улантуу же плацебого өтүү үчүн рандомизацияланган. 48 жумадан кийин, уланган GLP-1 колдонуучулары 8% жоготкон, плацебо колдонуучулары 7% га. 

Жыйынтыктап айтканда, GLP-1 көп домендик колдонмо мааниси бар GLP-1 рецептордук агониста болуп саналат. Кант диабетин дарылоодо ал инсулин секрециясын жайылтуу жана глюкагондун бөлүнүп чыгуусун токтотуу үчүн GLP-1 рецепторлорун байланыштырат, кандагы глюкозанын деңгээлин эффективдүү көзөмөлдөйт жана 2-тип диабети менен ооруган бейтаптарды дарылоонун маанилүү вариантын камсыз кылат. Семирүүнү дарылоо чөйрөсүндө GLP-1 борбордук табитти басуу жана ашказандын кечиктирилиши сыяктуу механизмдер аркылуу энергияны алууну азайтып, семирген бейтаптарга арыктоого жана метаболизм абалын жакшыртууга жардам берет. Кошумчалай кетсек, GLP-1 жүрөк-кан тамыр ооруларын алдын алуу жана дарылоодо колдонуунун потенциалдуу перспективаларын көрсөтөт жана анын жүрөк-кан тамыр тобокелдик факторлорун жакшыртуу жүрөк-кан тамыр ооруларын азайтуу үчүн жаңы ыкманы сунуш кылат. GLP-1дин пайда болушу тектеш ооруларды дарылоо ыкмаларын байытып гана койбостон, бейтаптардын жашоо сапатын жана ден соолугун жакшыртууга жаңы үмүттөрдү да алып келет.

Автор жөнүндө

Жогоруда айтылган материалдардын бардыгы Cocer Peptides тарабынан изилденген, редакцияланган жана түзүлгөн.

Илимий журналдын автору

Хегнер П Регенсбург университетинин илимий кызматкери. Анын иши химия, жүрөк-кан тамыр системасы жана кардиологияны камтыйт. Химияда ал жүрөк-кан тамыр ден соолугуна байланыштуу реакцияларды изилдейт. Жүрөк-кан тамыр системасын изилдөөдө ал жүрөк жана кан тамыр функцияларын изилдеп, терапиялык түшүнүктөрдү издейт. Анын кардиология боюнча изилдөөлөрү жүрөк ооруларын алдын алууга, диагностикалоого жана дарылоого багытталган.

Хегнердин салымдары зор. Анын химиялык түшүнүгү жаңы жүрөк-кан тамыр дарысын иштеп чыгууга түрткү болду. Анын жүрөк жана кан тамыр механизмдери боюнча жасаган иштери жүрөк-кан тамыр ооруларын түшүнүүгө жардам берди. Клиникалык жактан анын изилдөөлөрү жүрөк ооруларын башкарууну жакшыртып, пациенттерге кам көрүү стандарттарын көтөрдү. Жалпысынан алганда, Хегнердин мультидисциплинардык мамилеси жүрөк-кан тамыр медицинасын байытып, оорулардын азайышына жана пациенттердин жакшы натыйжаларына үмүт берет. Hegner P цитата шилтемесинде келтирилген [8].

▎ Тиешелүү цитаталар

[1] Мемон А, Техрим М, Кумари Б. GLP-1: диабетиктер үчүн жаңы таң [J]. Пакистан Медикал Ассоциациясынын журналы, 2023,73(3):721.DOI:10.47391/JPMA.7558.

[2] Ма Н, Хуан В, Ван Х, ж.б. Кичинекей молекула агонист [J] тарабынан GLP-1R активдештирүү боюнча структуралык түшүнүктөр. Cell Research, 2020,30(12):1140-1142.DOI:10.1038/s41422-020-0384-8.

[3] Kim HS, Jung C H. Oral GLP-1, биринчи жута турган глюкагон сыяктуу пептид-1 рецепторунун агонисти: бул 2-типтеги диабет үчүн сыйкырдуу ок болушу мүмкүнбү? [J]. Эл аралык Молекулярдык илимдер журналы, 2021,22(18).DOI:10.3390/ijms22189936.

[4] Gabery S, Salinas CG, Paulsen SJ, et al. GLP-1 бөлүштүрүлгөн нейрон жолдору аркылуу кемирүүчүлөрдүн дене салмагын төмөндөтөт [J]. Jci Insight, 2020,5(6).DOI:10.1172/jci.insight.133429.

[5] Katsurada K, Yada T. Ичеги жана мээден алынган глюкагон сымал пептид-1 жана анын рецептордук агонистинин нейрондук таасирлери [J]. Диабет изилдөө журналы, 2016,7:64-69.DOI:10.1111/jdi.12464.

[6] Ryan DH, Lingvay I, Colhoun HM, ж.б. GLP-1 ашыкча салмак же семирип кеткен адамдарда жүрөк-кан тамыр натыйжаларына таасири (SELECT) негиздемеси жана дизайны [J]. American Heart Journal, 2020,229:61-69.DOI:10.1016/j.ahj.2020.07.008.

[7] Christou GA, Katsiki N, Blundell J, et al. GLP-1 перспективдүү семирүүгө каршы дары катары [J]. Семирүү Обзорлору, 2019,20(6):805-815.DOI:10.1111/obr.12839.

[8] Hegner P, Seitz S, Schopka S, ж.б. GLP-1 адамдын обочолонгон дүлөйчөсүндөгү жыйрылуучу функцияны жакшыртат [J]. European Heart Journal, 2024,45.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.3729.

[9] Knudsen LB, Lau J. The Discovery and Development of Liraglutide жана GLP-1 [J]. Эндокринологиядагы чек аралар, 2019,10.DOI:10.3389/fendo.2019.00155.

[10] Ryan DH, Lingvay I, Deanfield J, et al. SELECT сыноо [J] диабети жок семирүү менен GLP-1 узак мөөнөттүү салмак жоготуу таасири. Nature Medicine, 2024,30(7):2049-2057.DOI:10.1038/s41591-024-02996-7.

[11] Alanazi M, Alshahrani JA, Aljaberi AS, et al. GLP-1дин диабетсиз семирип кеткен же ашыкча салмагы бар адамдарга тийгизген таасири [J]. Cureus Journal of Medical Science, 2024,16(8).DOI:10.7759/cureus.67889.

[12] Ojeniran M, Dube B, Peige A, et al. GLP-1 арыктоо үчүн [J]. Канадалык үй-бүлөлүк дарыгер, 2021,67(11):842.DOI:10.46747/cfp.6711842.

[13] Papakonstantinou I, Tsioufis K, Katsi V. Spotlight on Mechanism of Action of GLP-1 [J]. Молекулярдык биологиядагы учурдагы маселелер, 2024,46(12):14514-14541.DOI:10.3390/cimb46120872.

БУЛ ВЕБСАЙТТА БЕРИЛГЕН БАРДЫК МАКАЛАЛАР ЖАНА ПРОДУКЦИЯ ЖӨНҮНДӨ МААЛЫМАТТАР ЖАНА МААЛЫМАТТАРДЫ ТАРКАТУУ ЖАНА БИЛИМДҮҮ МАКСАТТАР ҮЧҮН.  

Бул веб-сайтта берилген өнүмдөр in vitro изилдөө үчүн гана арналган. In vitro изилдөө (латынча: *айнекте*, айнек идиште дегенди билдирет) адамдын денесинен тышкары жүргүзүлөт. Бул өнүмдөр фармацевтика эмес, АКШнын Азык-түлүк жана дары-дармек башкармалыгы (FDA) тарабынан бекитилбеген жана кандайдыр бир медициналык абалды, ооруну же ооруну алдын алуу, дарылоо же айыктыруу үчүн колдонулбашы керек. Бул азыктарды адамдын же жаныбардын организмине ар кандай формада киргизүүгө мыйзам тарабынан катуу тыюу салынган.