GLP-1 5 мг

▎ Структура GLP-1

▎ Даследаванне GLP-1

Якая даследчая база GLP-1?

GLP-1 - аналаг чалавечага глюкагоноподобного пептыда-1 (GLP-1), які належыць да класа агоністом рэцэптараў GLP-1. GLP-1 - гэта натуральны гармон, які вылучаецца клеткамі кішачніка пасля ежы, які спрыяе сакрэцыі інсуліну і інгібіруе сакрэцыю глюкагону для рэгулявання ўзроўню глюкозы ў крыві. Распрацоўка GLP-1 пачалася ў выніку глыбокіх даследаванняў фізіялагічных функцый GLP-1. GLP-1 мае кароткі перыяд паўраспаду ў арганізме, каля 1-2 хвілін, так як ён лёгка расшчапляецца ферментамі дипептидилпептидазы-4 (DPP-4) у арганізме. Каб пераадолець гэтае абмежаванне, навукоўцы змянілі структуру GLP-1, увёўшы спецыфічныя замены амінакіслот і дадаўшы ахоўныя групы для павышэння яго ўстойлівасці да ферментаў DPP-4, тым самым падаўжаючы працягласць яго дзеяння ў арганізме ^[1] . У структуры GLP-1 аланін у пазіцыі 8 заменены на α-амінаізамасляную кіслату (Aib), што не толькі паляпшае стабільнасць прэпарата, але і ўзмацняе яго сілу звязвання з рэцэптарамі GLP-1 ^[2] . Унікальная бакавая ланцуг тоўстых кіслот дадаецца да С-канца GLP-1, які злучаны з астаткам лізіну праз γ-глютамін, яшчэ больш падаўжаючы перыяд паўраспаду прэпарата і дазваляючы яго ўводзіць адзін раз на тыдзень або прымаць перорально адзін раз у дзень ^[1] . Першапачаткова GLP-1 быў распрацаваны на аснове даследаванняў і мадыфікацыі натуральнага GLP-1 з мэтай забеспячэння больш эфектыўнага лячэння пацыентаў з дыябетам 2 тыпу ^{[1, 2]} . Дзякуючы гэтай структурнай аптымізацыі GLP-1 не толькі захоўвае фізіялагічную актыўнасць GLP-1, але і значна паляпшае яго фармакокинетические ўласцівасці, становячыся агоністом рэцэптараў GLP-1 працяглага дзеяння, які мае важнае клінічнае значэнне. Распрацоўка GLP-1 з'яўляецца значным дасягненнем, якое адкрывае новыя магчымасці для лячэння пацыентаў з дыябетам 2 тыпу. Аптымізуючы структуру натуральнага GLP-1, ён пераадольвае абмежаванне яго кароткага перыяду паўраспаду і паляпшае стабільнасць і працягласць дзеяння прэпарата.

Які механізм дзеяння GLP-1?

GLP-1 - гэта агоніст рэцэптара глюкагонападобны пептыд-1 (GLP-1) працяглага дзеяння, і яго механізм дзеяння ў асноўным дасягаецца за кошт наступных аспектаў:

Рэгуляцыя ўзроўню глюкозы ў крыві:

GLP-1 - гэта новы агоніст рэцэптара GLP-1 (GLP-1RA). Яго асноўны механізм заключаецца ў стрымліванні цягі да ежы шляхам інгібіравання апетыту, памяншэння перавагі ежы з высокім утрыманнем тлушчу і мадуляцыі гіпаталамусавага цэнтра харчавання для памяншэння спажывання ежы. Гэта таксама павышае пачуццё сытасці, затрымлівае апаражненне страўніка і зніжае маторыку страўнікава-кішачнага гасцінца, што спрыяе зніжэнню вагі. Гэта зніжэнне вагі павышае адчувальнасць да інсуліну і дапамагае рэгуляваць узровень глюкозы ў крыві ^[3] . GLP-1 выклікае страту вагі ў грызуноў з дапамогай размеркаваных нервовых шляхоў. Даследаванні паказваюць, што ён дзейнічае на ствол мозгу, септальное ядро ​​і гіпаталамус, але не перасякае гематоэнцефаліческій бар'ер. Замест гэтага ён узаемадзейнічае з мозгам праз цыркумвентрыкулярныя органы і праксімальныя вобласці страўнічкаў. GLP-1 актывуе c-Fos у дзесяці абласцях галаўнога мозгу, уключаючы вобласці задняга мозгу, непасрэдна нацэленыя, і другасныя вобласці, такія як бакавое парабрахіальнае ядро, без прамога ўзаемадзеяння GLP-1R. Аўтаматычныя аналізы паказваюць, што актывацыя ўключае нейроны латэральнага парабрахіальнага ядра, якія кантралююць спыненне прыёму ежы, такім чынам рэгулюючы ўзровень глюкозы ў крыві ^[4] .

Страўнікава-кішачная рэгуляцыя:

GLP-1 дзейнічае на рэцэптары GLP-1 у кішачніку, выкарыстоўваючы шлях блукаючага нерва для мадуляцыі маторыкі страўнікава-кішачнага гасцінца. Ён душыць антральныя скарачэнні, узмацняе напружанне сфінктара піларычнага аддзела і падаўжае затрымку ежы ў страўніку, затрымліваючы ўваход у дванаццаціперсную кішку і прадухіляючы скачкі глюкозы ў крыві пасля ежы, што прыводзіць да больш стабільнага ўзроўню ^[5] . Акрамя таго, GLP-1 ўплывае на цэнтральныя рэцэптары GLP-1, асабліва ў дугападобных і паравентрыкулярных ядрах гіпаталамуса. Ён інгібіруе стымулюючыя апетыт фактары, такія як нейрапептыд Y (NPY) і звязаны з агуці бялок (AgRP), адначасова актывуючы нейроны проопиомеланокортина (POMC) для ўзмацнення сакрэцыі альфа-меланоцитостимулирующего гармона (α-MSH) ^[5] . Гэтыя дзеянні выклікаюць насычэнне, зніжаюць пачуццё голаду і памяншаюць спажыванне ежы, дапамагаючы кантраляваць вагу і ўскосна паляпшаючы кантроль ўзроўню глюкозы ў крыві.

Абарона сардэчна-сасудзістай сістэмы:

GLP-1 спрыяе вызваленню аксіду азоту (NO) і іншых вазодилататоров з эндотелиальных клетак сасудаў, узмацняючы пашырэнне сасудаў і крывацёк. Ён таксама інгібіруе запаленне і акісляльны стрэс, памяншаючы пашкоджанне эндатэлю і рызыку атэрасклерозу. Стрымліваючы апетыт і спажыванне ежы, ён спрыяе страце вагі, паляпшае ліпідны дыябет, зніжае ўзровень трыгліцерыдаў і халестэрыну ліпапратэінаў нізкай шчыльнасці (ХС-ЛПНП) і павышае ўзровень халестэрыну ліпапратэінаў высокай шчыльнасці (ХС-ЛПВП). Больш за тое, гэта можа прынесці карысць артэрыяльнаму ціску шляхам мадуляцыі нырачнай гемадынамікі і нейроэндокринной функцыі, зніжэння рызыкі гіпертаніі і зніжэння фактараў рызыкі сардэчна-сасудзістых захворванняў ^[6] .

GLP-1 і рэгуляцыя транскрыпцыі WAT ў BAT і актывацыя BAT.

Крыніца: PubMed ^[13]

Ключавыя эксперыменты і даследаванні

З пункту гледжання распрацоўкі і аптымізацыі хімічнай структуры, падчас распрацоўкі GLP-1 быў прыняты метад зварачальнага звязвання з альбумінам для падаўжэння працягласці дзеяння прэпарата. Пры вызначэнні аптымальнай камбінацыі тоўстых кіслот і лінкераў здольнасць да звязвання з альбумінам была максімальна павялічана пры захаванні эфектыўнасці ў дачыненні да рэцэптара GLP-1 (GLP-1R) (Knudsen LB, 2019).

З пункту гледжання прымянення прэпарата, GLP-1 мае лепшы эфект пахудання. GLP-1 - гэта агоніст рэцэптараў глюкагонападобных пептыдаў-1 (GLP-1 RA) з доўгім перыядам паўраспаду, што дазваляе штотыднёвую падскурную ін'екцыю. Яго эфект страты вагі выдатны. У пацыентаў з дыябетам 2 тыпу (СД2) штотыднёвая падскурная ін'екцыя GLP-1 здаецца больш эфектыўнай для зніжэння вагі, чым іншыя штотыднёвыя ін'екцыі GLP-1RA. У даследаванні фазы II па вызначэнні дозы для пацыентаў з атлусценнем без СД2 падскурная ін'екцыя GLP-1 адзін раз у дзень была больш эфектыўнай для зніжэння вагі, чым плацебо і 3,0 мг лираглутида адзін раз у дзень. Страта вагі, выкліканая GLP-1 у гэтым даследаванні, перавысіла стандарт для прэпаратаў супраць атлусцення, устаноўлены Еўрапейскім агенцтвам па леках (EMA) і Упраўленнем па кантролі за харчовымі прадуктамі і лекамі (FDA), без праблем з бяспекай, што паказвае на тое, што падскурная ін'екцыя GLP-1 адзін раз у дзень можа стаць у будучыні лекам для пахудання ^[7] .

GLP-1 можа палепшыць працу сэрца і выкарыстоўваецца для лячэння сардэчна-сасудзiстых захворванняў. Былі абвешчаныя вынікі даследавання STEP-HFpEF, у якіх высокія дозы антидиабетического глюкагоноподобного пептыда 1 агоністом GLP-1 значна палепшылі сімптомы сардэчнай недастатковасці з захаванай фракцыяй выкіду (HFpEF) і зніжэннем узроўняў N-канцавога натрыйўрэтычнага пептыда пра-В-тыпу (NT-proBNP). Даследаванне правярала ўздзеянне вострага лячэння GLP-1 на ізаляваныя трабекулы правага перадсэрдзя чалавека і выявіла, што GLP-1 павялічвае напружанне трабекул правага перадсэрдзя чалавека больш чым у тры разы ў залежнасці ад дозы, без павелічэння тэндэнцыі да арытмій. Гэты эфект, хутчэй за ўсё, звязаны з павышаным паглынаннем Са2+ саркаплазматычнай сеткай. Лячэнне высокімі дозамі GLP-1 у пацыентаў з сардэчнай недастатковасцю можа палепшыць функцыю перадсэрдзяў і, такім чынам, палегчыць сімптомы ^[8] .

GLP-1 вывучаецца для лячэння неалкогольного стеатогепатита (НАСГ). Яго рацыянальная канструкцыя ўнесла вялікі ўклад у паляпшэнне кантролю ўзроўню глюкозы ў крыві, вагі, крывянага ціску, ліпідаў, функцыі β-клетак і сардэчна-сасудзістай сістэмы ў пацыентаў з дыябетам 2 тыпу. Больш за тое, распрацоўка аральнай формы GLP-1 можа прынесці дадатковыя перавагі пацыентам з пункту гледжання захавання рэжыму лячэння ^[9] .

Адрозненні ў эфектах страты вагі GLP-1 сярод груп насельніцтва

Эфекты страты вагі ў дарослых з сардэчна-сасудзістымі захворваннямі, залішняй вагой або атлусценнем без дыябету: 

У даследаванні SELECT сардэчна-сасудзістых вынікаў GLP-1 знізіў асноўныя неспрыяльныя сардэчна-сасудзістыя падзеі (MACE) на 20% у 17 604 дарослых з існуючымі сардэчна-сасудзістымі захворваннямі, залішняй вагой або атлусценнем і без дыябету ^[10] . У гэтым папярэдне вызначаным аналізе даследчыкі вывучылі ўплыў GLP-1 на вагу, антрапаметрычныя вынікі, бяспеку і пераноснасць па зыходным індэксе масы цела (ІМТ). Пацыенты, якія атрымлівалі GLP-1, адчувалі ўстойлівую страту вагі на працягу 65 тыдняў, якая захоўвалася да 4 гадоў. Праз 208 тыдняў GLP-1 прывёў да значна большага сярэдняга зніжэння вагі (-10,2%), акружнасці таліі (-7,7 см) і суадносін аб'ёму таліі да росту (-6,9%) у параўнанні з плацебо (-1,5%, -1,3 см і -1,0% адпаведна; усе параўнанні былі статыстычна значнымі. Клінічна значная страта вагі адбылася ў мужчын і жанчын, усіх этнічных груп, GLP-1 быў звязаны з меншай колькасцю сур'ёзных неспрыяльных падзей. Для кожнай катэгорыі ІМТ (<30, 30 - <35, 35 - <40 і ≥40 кг/м⊃2), GLP-1 меў больш нізкі ўзровень сур'ёзных пабочных падзей (падзей на 100 чалавека-гадоў: 43,23, 43,54, 51,07 і 47,06 у параўнанні з 50,48, 49,66, 52,73 і 60,85 для плацебо).

Эфекты страты вагі ў людзей з атлусценнем або залішняй вагой без дыябету:  

Сістэматычны агляд ацэньваў эфектыўнасць і бяспеку GLP-1 у асоб з атлусценнем або залішняй вагой без дыябету ^[11] . У гэтым аглядзе абагульняюцца вынікі шматлікіх клінічных выпрабаванняў, якія падкрэсліваюць уплыў GLP-1 на страту вагі, метабалічныя параметры і агульны стан здароўя. Атрыманыя дадзеныя паказалі, што GLP-1 быў звязаны са значнай стратай вагі і паляпшэннем паказчыкаў здароўя, звязаных з атлусценнем, што паказвае на яго патэнцыял як каштоўнага варыянту лячэння для пацыентаў з атлусценнем. 

Эфекты страты вагі ў пацыентаў без цукровага дыябету (Дадзеныя шматлікіх РКИ): 

Чатыры рандомізірованный кантраляваныя даследаванні (РКИ) з удзелам пацыентаў з базавай вагой 96-105 кг ацэньвалі штотыднёвае ўвядзенне 2,4 мг падскурнага GLP-1 плюс умяшанне ў лад жыцця (кансультацыі, дыета, фізічная актыўнасць) для зніжэння вагі ^[12] . У адным РКД у пацыентаў без цукровага дыябету (N = 1961) адзначана сярэдняя страта вагі на 15% (15 кг) супраць 2% (3 кг) пры прыёме плацебо праз 68 тыдняў (статыстычна значная). Доля пацыентаў, якія дасягнулі страты вагі ≥5%, склала 86% супраць 32% (колькасць, неабходная для лячэння [NNT] = 2), а страта вагі ≥10% склала 69% супраць 12% (NNT = 2). Плато страты вагі на ~60 тыдні. Страўнікава-кішачныя пабочныя з'явы (ПА) адбыліся ў 74% супраць 48% (колькасць, неабходная для нанясення шкоды [NNH] = 3). Спыненне лячэння з-за НЯ склала 7% супраць 3% (NNH = 25). Падобныя вынікі назіраліся ў іншым РКД з інтэнсіўным змяненнем ладу жыцця (N = 611): GLP-1 выклікаў 16% (17 кг) супраць 6% (6 кг) страты вагі. У РКД па вывучэнні дозы ў пацыентаў без цукровага дыябету (N = 1210) штотыднёвыя прыёмы 2,4 мг GLP-1, 1,0 мг GLP-1 або плацебо прывялі да сярэдняй страты вагі на 10%, 7% і 3% праз 68 тыдняў. Прапорцыі, якія дасягнулі страты вагі ≥5%, складалі 69% (2,4 мг), 57% (1,0 мг) і 29% (плацебо). Для 2,4 мг супраць 1,0 мг, NNT = 9. Профілі AE былі аднолькавымі для розных доз. У РКД па падтрыманні вагі (N = 803) удзельнікі без дыябету атрымлівалі 2,4 мг GLP-1 штотыдзень на працягу 20 тыдняў, затым былі рандомізірованный для працягвання GLP-1 або пераходу на плацебо. Праз 48 тыдняў працяглыя карыстальнікі GLP-1 страцілі 8%, у той час як карыстальнікі плацебо атрымалі 7%. 

Такім чынам, GLP-1 з'яўляецца агоністом рэцэптараў GLP-1 з мультыдаменным прымяненнем. Пры лячэнні дыябету ён звязваецца з рэцэптарамі GLP-1, спрыяючы сакрэцыі інсуліну і інгібіруючы вызваленне глюкагону, эфектыўна кантралюючы ўзровень глюкозы ў крыві і забяспечваючы значны варыянт лячэння для пацыентаў з дыябетам 2 тыпу. У галіне лячэння атлусцення GLP-1 можа значна знізіць спажыванне энергіі з дапамогай такіх механізмаў, як цэнтральнае падаўленне апетыту і затрымка апаражнення страўніка, дапамагаючы пацыентам з атлусценнем схуднець і палепшыць іх метабалічны статус. Акрамя таго, GLP-1 паказвае патэнцыйныя перспектывы прымянення ў прафілактыцы і лячэнні сардэчна-сасудзістых захворванняў, а яго паляпшэнне сардэчна-сасудзістых фактараў рызыкі прапануе новы падыход да зніжэння частоты сардэчна-сасудзістых падзей. З'яўленне GLP-1 не толькі ўзбагачае метады лячэння спадарожных захворванняў, але і дае новую надзею на паляпшэнне якасці жыцця і здароўя пацыентаў.

Пра аўтара

Усе вышэйзгаданыя матэрыялы даследаваны, адрэдагаваны і сабраны Cocer Peptides.

Навуковы часопіс Аўтар

Хегнер П - навуковы супрацоўнік Рэгенсбургскага ўніверсітэта. Яго праца ахоплівае хімію, сардэчна-сасудзістую сістэму і кардыялогію. У хіміі ён даследуе рэакцыі, звязаныя са здароўем сардэчна-сасудзістай сістэмы. У даследаваннях сардэчна-сасудзістай сістэмы ён даследуе функцыі сэрца і сасудаў, шукаючы тэрапеўтычных ідэй. Яго даследаванні ў галіне кардыялогіі сканцэнтраваны на прафілактыцы, дыягностыцы і лячэнні хвароб сэрца.

Уклад Хегнера значны. Яго хімічныя ідэі падштурхнулі распрацоўку новых сардэчна-сасудзістых лекаў. Яго праца па механізмах сэрца і сасудаў палепшыла разуменне сардэчна-сасудзістых захворванняў. У клінічным плане яго даследаванні палепшылі лячэнне хвароб сэрца, павысіўшы стандарты абслугоўвання пацыентаў. У цэлым міждысцыплінарны падыход Хегнера ўзбагачае сардэчна-сасудзістую медыцыну, даючы надзею на зніжэнне цяжару хваробы і лепшыя вынікі для пацыентаў. Hegner P пазначаны ў спасылцы на цытаванне [8].

▎ Адпаведныя цытаты

[1] Memon A, Tehrim M, Kumari B. GLP-1: новы світанак для дыябетыкаў [J]. Часопіс Пакістанскай медыцынскай асацыяцыі, 2023,73(3):721.DOI:10.47391/JPMA.7558.

[2] Ma H, Huang W, Wang X і інш. Структурнае ўяўленне аб актывацыі GLP-1R агоністом малой малекулы [J]. Даследаванні клетак, 2020, 30 (12): 1140-1142. DOI: 10.1038 / s41422-020-0384-8.

[3] Kim HS, Jung CH. Oral GLP-1, першы агоніст рэцэптараў глюкагон-падобных пептыдаў-1: ці можа гэта быць чароўнай куляй для дыябету 2 тыпу? [J]. Міжнародны часопіс малекулярных навук, 2021, 22 (18). DOI: 10.3390/ijms22189936.

[4] Gabery S, Salinas CG, Paulsen SJ і інш. GLP-1 зніжае масу цела ў грызуноў з дапамогай размеркаваных нервовых шляхоў [J]. Jci Insight, 2020, 5 (6). DOI: 10.1172/jci.insight.133429.

[5] Кацурада К, Яда Т. Нервовыя эфекты глюкагоноподобного пептыда-1, атрыманага з кішачніка і мозгу, і яго агоністом рэцэптараў [J]. Часопіс даследаванняў дыябету, 2016, 7:64-69.DOI:10.1111/jdi.12464.

[6] Ryan DH, Lingvay I, Colhoun HM і інш. Уплыў GLP-1 на сардэчна-сасудзістыя вынікі ў людзей з залішняй вагой або атлусценнем (SELECT) абгрунтаванне і дызайн [J]. American Heart Journal, 2020, 229:61-69.DOI:10.1016/j.ahj.2020.07.008.

[7] Christou GA, Katsiki N, Blundell J і інш. GLP-1 як перспектыўны прэпарат супраць атлусцення [J]. Агляды атлусцення, 2019,20(6):805-815.DOI:10.1111/obr.12839.

[8] Hegner P, Seitz S, Schopka S і інш. GLP-1 паляпшае скарачальную функцыю ў ізаляваным перадсэрдзі чалавека [J]. European Heart Journal, 2024, 45.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.3729.

[9] Knudsen LB, Lau J. Адкрыццё і распрацоўка лираглутида і GLP-1 [J]. Межы ў эндакрыналогіі, 2019,10.DOI:10.3389/fendo.2019.00155.

[10] Ryan DH, Lingvay I, Deanfield J і інш. Доўгатэрміновыя эфекты страты вагі GLP-1 пры атлусценні без дыябету ў даследаванні SELECT [J]. Прыродная медыцына, 2024,30(7):2049-2057.DOI:10.1038/s41591-024-02996-7.

[11] Alanazi M, Alshahrani JA, Aljaberi AS, і інш. Уплыў GLP-1 на людзей з атлусценнем або залішняй вагой без дыябету [J]. Cureus Journal of Medical Science, 2024,16(8).DOI:10.7759/cureus.67889.

[12] Ojeniran M, Dube B, Paige A і інш. GLP-1 для пахудання [J]. Канадскі сямейны лекар, 2021, 67 (11): 842. DOI: 10.46747 / cfp.6711842.

[13] Papakonstantinou I, Tsioufis K, Katsi V. Spotlight on the Mechanism of Action of GLP-1[J]. Актуальныя праблемы малекулярнай біялогіі, 2024,46(12):14514-14541.DOI:10.3390/cimb46120872.

УСЕ АРТЫКУЛЫ І ІНФАРМАЦЫЯ ПА ПРАДУКТАХ, РАЗМЕШЧАНЫЯ НА ГЭТЫМ ВЭБ-САЙЦЕ, ПРЫЗНАЧАНЫ ВЫКЛЮЧНА ДЛЯ РАСПАЎСЮДЖЭННЯ ІНФАРМАЦЫІ І АДУКАЦЫЙНЫХ МЭТАЎ.  

Прадукты, прадстаўленыя на гэтым сайце, прызначаны выключна для даследаванняў in vitro. Даследаванне in vitro (лац. *in glass*, што азначае ў шкляным посудзе) праводзіцца па-за межамі чалавечага цела. Гэтыя прадукты не з'яўляюцца фармацэўтычнымі прэпаратамі, не былі зацверджаны Упраўленнем па кантролі за харчовымі прадуктамі і лекамі (FDA) і не павінны выкарыстоўвацца для прафілактыкі, лячэння або лячэння любых захворванняў, захворванняў або хвароб. Законам катэгарычна забаронена ўводзіць гэтыя прадукты ў арганізм чалавека і жывёлы ў любой форме.