GLP-1 5mg

▎ Estrutura GLP-1

▎ Pesquisa GLP-1

Qual é o histórico de pesquisa do GLP-1?

GLP-1 é um análogo do peptídeo-1 semelhante ao glucagon humano (GLP-1), pertencente à classe de medicamentos agonistas do receptor GLP-1. O GLP-1 é um hormônio natural secretado pelas células intestinais após a alimentação, que promove a secreção de insulina e inibe a secreção de glucagon para regular os níveis de glicose no sangue. O desenvolvimento do GLP-1 originou-se de pesquisas aprofundadas sobre as funções fisiológicas do GLP-1. O GLP-1 tem meia-vida curta no corpo, cerca de 1-2 minutos, pois é facilmente degradado pelas enzimas dipeptidil peptidase-4 (DPP-4) no corpo. Para superar esta limitação, os cientistas modificaram a estrutura do GLP-1, introduzindo substituições específicas de aminoácidos e adicionando grupos protetores para aumentar a sua resistência às enzimas DPP-4, prolongando assim a sua duração de ação no corpo ^[1] . Na estrutura do GLP-1, a alanina na posição 8 é substituída pelo ácido α-aminoisobutírico (Aib), o que não só melhora a estabilidade do fármaco, mas também aumenta a sua força de ligação com os receptores do GLP-1 ^[2] . Uma cadeia lateral única de ácido graxo é adicionada ao terminal C do GLP-1, que é conectada a um resíduo de lisina via γ-glutamina, prolongando ainda mais a meia-vida do medicamento e permitindo que ele seja injetado uma vez por semana ou tomado por via oral uma vez por dia ^[1] . O GLP-1 foi inicialmente desenvolvido com base na pesquisa e modificação do GLP-1 natural, com o objetivo de fornecer um tratamento mais eficaz para pacientes com diabetes tipo 2 ^{[1, 2]} . Através destas otimizações estruturais, o GLP-1 não apenas retém a atividade fisiológica do GLP-1, mas também melhora significativamente as suas propriedades farmacocinéticas, tornando-se um agonista do receptor GLP-1 de ação prolongada e de importante valor clínico. O desenvolvimento do GLP-1 é uma conquista significativa, trazendo novas opções de tratamento para pacientes com diabetes tipo 2. Ao otimizar a estrutura do GLP-1 natural, supera a limitação de sua meia-vida curta e melhora a estabilidade e a duração de ação do medicamento.

Qual é o mecanismo de ação do GLP-1?

GLP-1 é um agonista do receptor do peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1) de ação prolongada, e seu mecanismo de ação é alcançado principalmente através dos seguintes aspectos:

Regulação da glicose no sangue:

GLP-1 é um novo agonista do receptor GLP-1 (GLP-1RA). Seu principal mecanismo é reduzir o desejo por comida, inibindo o apetite, reduzindo a preferência por alimentos ricos em gordura e modulando o centro de alimentação hipotalâmico para diminuir a ingestão de alimentos. Também aumenta a saciedade, retarda o esvaziamento gástrico e reduz a motilidade gastrointestinal, conseguindo assim a perda de peso. Esta redução de peso aumenta a sensibilidade à insulina e ajuda a regular os níveis de glicose no sangue ^[3] . GLP-1 induz perda de peso em roedores através de vias neurais distribuídas. Estudos mostram que atua no tronco cerebral, no núcleo septal e no hipotálamo, mas não atravessa a barreira hematoencefálica. Em vez disso, ele interage com o cérebro através de órgãos circunventriculares e áreas ventriculares proximais. O GLP-1 ativa c-Fos em dez regiões do cérebro, incluindo áreas do rombencéfalo diretamente direcionadas e regiões secundárias como o núcleo parabraquial lateral sem interação direta com o GLP-1R. Análises automáticas sugerem que a ativação envolve neurônios do núcleo parabraquial lateral que controlam o término da refeição, regulando assim a glicose no sangue ^[4] .

Regulação gastrointestinal:

O GLP-1 atua nos receptores de GLP-1 no intestino, usando a via do nervo vago para modular a motilidade gastrointestinal. Ele suprime as contrações antrais, aumenta a tensão do esfíncter pilórico e prolonga a retenção gástrica de alimentos, retardando a entrada duodenal e prevenindo picos de glicose no sangue pós-prandial, levando a níveis mais estáveis ^​​[5] . Além disso, o GLP-1 afeta os receptores centrais de GLP-1, particularmente nos núcleos arqueados e paraventriculares do hipotálamo. Ele inibe fatores estimuladores do apetite, como o neuropeptídeo Y (NPY) e a proteína relacionada à cutia (AgRP), enquanto ativa os neurônios da proopiomelanocortina (POMC) para aumentar a secreção do hormônio estimulador de alfa-melanócitos (α-MSH) ^[5] . Essas ações induzem saciedade, reduzem a fome e diminuem a ingestão de alimentos, auxiliando no controle do peso e melhorando indiretamente o controle da glicemia.

Proteção cardiovascular:

O GLP-1 promove a liberação de óxido nítrico (NO) e outros vasodilatadores das células endoteliais vasculares, aumentando a vasodilatação e o fluxo sanguíneo. Também inibe a inflamação e o estresse oxidativo, reduzindo o dano endotelial e o risco de aterosclerose. Ao reduzir o apetite e a ingestão de alimentos, ajuda na perda de peso, melhora o diabetes lipídico, reduz os triglicerídeos e o colesterol da lipoproteína de baixa densidade (LDL-C) e aumenta o colesterol da lipoproteína de alta densidade (HDL-C). Além disso, pode beneficiar a pressão arterial, modulando a hemodinâmica renal e a função neuroendócrina, diminuindo o risco de hipertensão e reduzindo os fatores de risco de doenças cardiovasculares ^[6] .

GLP-1 e regulação transcricional da conversão de WAT em BAT e ativação de BAT.

Fonte: PubMed ^[13]

Principais experimentos e pesquisas

Em termos de desenho e otimização da estrutura química, durante o desenho do GLP-1, foi adotado um método de ligação reversível à albumina para prolongar a duração da ação do fármaco. Ao determinar a combinação ideal de ácidos graxos e ligantes, a capacidade de ligação à albumina foi maximizada, mantendo a eficácia no receptor GLP-1 (GLP-1R) (Knudsen LB, 2019).

Em termos de aplicação de medicamentos, o GLP-1 tem efeitos superiores na perda de peso. GLP-1 é um agonista do receptor do peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP-1 RA) com meia-vida de eliminação longa, permitindo injeção subcutânea semanal. Seu efeito de perda de peso é notável. Em pacientes com diabetes tipo 2 (DM2), a injeção subcutânea semanal de GLP-1 parece mais eficaz para perda de peso do que outros GLP-1RAs semanais. Em um ensaio de fase II para determinação de dose para pacientes obesos sem DM2, a injeção subcutânea de GLP-1 uma vez ao dia foi mais eficaz para perda de peso do que o placebo e 3,0 mg de liraglutida uma vez ao dia. A perda de peso causada pelo GLP-1 neste estudo excedeu o padrão para medicamentos anti-obesidade estabelecido pela Agência Europeia de Medicamentos (EMA) e pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA, sem problemas de segurança, indicando que a injeção subcutânea de GLP-1 uma vez ao dia tem potencial para ser um futuro medicamento para perda de peso ^[7] .

O GLP-1 pode melhorar a função cardíaca e é utilizado no tratamento de doenças cardiovasculares. Os resultados do estudo STEP-HFpEF foram anunciados, nos quais altas doses de peptídeo antidiabético semelhante ao glucagon 1 agonista GLP-1 melhoraram significativamente os sintomas de insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (HFpEF) e reduziram os níveis de peptídeo natriurético pró-tipo B N-terminal (NT-proBNP). O estudo testou o efeito do tratamento agudo com GLP-1 em trabéculas atriais direitas humanas isoladas e descobriu que o GLP-1 aumentou a tensão das trabéculas atriais humanas em mais de três vezes de maneira dose-dependente, sem aumentar a tendência para arritmias. Este efeito é provavelmente devido ao aumento da captação de Ca2+ pelo retículo sarcoplasmático. O tratamento com altas doses de GLP-1 em pacientes com insuficiência cardíaca pode melhorar a função atrial e, assim, aliviar os sintomas ^[8] .

O GLP-1 está sendo estudado para o tratamento da esteatohepatite não alcoólica (NASH). Seu design racional fez grandes contribuições para melhorar o controle da glicemia, peso, pressão arterial, lipídios, função das células β e sistema cardiovascular em pacientes com diabetes tipo 2. Além disso, o desenvolvimento de uma formulação oral de GLP-1 pode oferecer benefícios adicionais aos pacientes em termos de adesão ao tratamento ^[9] .

Diferenças nos efeitos do GLP-1 na perda de peso entre as populações

Efeitos da perda de peso em adultos com doenças cardiovasculares existentes, sobrepeso ou obesidade sem diabetes: 

No estudo de desfechos cardiovasculares SELECT, o GLP-1 reduziu os eventos cardiovasculares adversos maiores (MACE) em 20% em 17.604 adultos com doença cardiovascular existente, sobrepeso ou obesidade e sem diabetes ^[10] . Nesta análise pré-especificada, os pesquisadores examinaram os efeitos do GLP-1 no peso, resultados antropométricos, segurança e tolerabilidade pelo índice de massa corporal (IMC) basal. Os pacientes que receberam GLP-1 apresentaram perda de peso sustentada durante 65 semanas, persistindo por até 4 anos. Às 208 semanas, o GLP-1 levou a reduções médias significativamente maiores no peso (-10,2%), circunferência da cintura (-7,7 cm) e relação cintura-altura (-6,9%) em comparação com o placebo (-1,5%, -1,3 cm e -1,0%, respectivamente; todas as comparações foram estatisticamente significativas. Perda de peso clinicamente significativa ocorreu em homens e mulheres, todas as etnias, tipos de corpo e regiões. O GLP-1 foi associado a menos efeitos adversos graves. eventos adversos graves (eventos por 100 pessoas-ano: 43,23, 43,54, 51,07 e 47,06 vs. 50,48, 49,66, 52,73 e 60,85 para placebo). O GLP-1 foi associado ao aumento das taxas de descontinuação do produto experimental, que aumentaram com a diminuição das categorias de IMC. No ensaio SELECT, o GLP-1 induziu perda de peso clínica significativa e melhorias antropométricas em comparação com o placebo às 208 semanas, com perda de peso sustentada ao longo de 4 anos.

Efeitos da perda de peso em indivíduos obesos ou com sobrepeso sem diabetes:  

Uma revisão sistemática avaliou a eficácia e segurança do GLP-1 em indivíduos obesos ou com sobrepeso sem diabetes ^[11] . Esta revisão sintetizou resultados de vários ensaios clínicos, destacando o impacto do GLP-1 na perda de peso, parâmetros metabólicos e resultados gerais de saúde. Os resultados indicaram que o GLP-1 foi associado a uma perda significativa de peso e a melhorias nas métricas de saúde relacionadas com a obesidade, sugerindo o seu potencial como uma valiosa opção de tratamento para pacientes obesos. 

Efeitos da perda de peso em pacientes não diabéticos (evidências de vários ECRs): 

Quatro ensaios clínicos randomizados (ECR) envolvendo pacientes com peso basal de 96-105 kg avaliaram semanalmente 2,4 mg de GLP-1 subcutâneo mais intervenções no estilo de vida (aconselhamento, dieta, atividade física) para perda de peso ^[12] . Um ECR em pacientes não diabéticos (N = 1.961) relatou uma perda média de peso de 15% (15 kg) vs. 2% (3 kg) com placebo após 68 semanas (estatisticamente significativo). A proporção de pacientes que alcançaram perda de peso ≥5% foi de 86% vs. 32% (número necessário para tratar [NNT] = 2), e perda de peso ≥10% foi de 69% vs. 12% (NNT = 2). A perda de peso estabilizou em aproximadamente 60 semanas. Eventos adversos (EAs) gastrointestinais ocorreram em 74% vs. 48% (número necessário para causar dano [NNH] = 3). A descontinuação devido a EAs foi de 7% vs. 3% (NNH = 25). Resultados semelhantes foram observados em outro ECR com intervenção intensiva no estilo de vida (N = 611): o GLP-1 induziu 16% (17 kg) vs. 6% (6 kg) de perda de peso. Em um ECR de exploração de dose em pacientes não diabéticos (N = 1.210), 2,4 mg de GLP-1 semanal, 1,0 mg de GLP-1 ou placebo produziram perdas médias de peso de 10%, 7% e 3% após 68 semanas. As proporções que atingiram ≥5% de perda de peso foram 69% (2,4 mg), 57% (1,0 mg) e 29% (placebo). Para 2,4 mg versus 1,0 mg, NNT = 9. Os perfis de EA foram semelhantes entre as doses. Em um ECR de manutenção de peso (N = 803), os participantes não diabéticos receberam 2,4 mg de GLP-1 semanalmente durante 20 semanas e depois foram randomizados para continuar o GLP-1 ou mudar para placebo. Após 48 semanas, os usuários continuados de GLP-1 perderam 8% versus os usuários de placebo ganharam 7%. 

Em resumo, o GLP-1 é um agonista do receptor GLP-1 com valor de aplicação em múltiplos domínios. No tratamento da diabetes, liga-se aos receptores GLP-1 para promover a secreção de insulina e inibir a libertação de glucagon, controlando eficazmente os níveis de glicose no sangue e proporcionando uma opção de tratamento significativa para pacientes com diabetes tipo 2. No campo do tratamento da obesidade, o GLP-1 pode reduzir significativamente a ingestão de energia através de mecanismos como a supressão central do apetite e o retardo do esvaziamento gástrico, ajudando os pacientes obesos a perder peso e a melhorar o seu estado metabólico. Além disso, o GLP-1 apresenta potenciais perspectivas de aplicação na prevenção e tratamento de doenças cardiovasculares, e a sua melhoria dos factores de risco cardiovasculares oferece uma nova abordagem para reduzir a incidência de eventos cardiovasculares. O surgimento do GLP-1 não só enriquece os métodos de tratamento para doenças relacionadas, mas também traz uma nova esperança para melhorar a qualidade de vida e a saúde dos pacientes.

Sobre o autor

Os materiais acima mencionados são todos pesquisados, editados e compilados pela Cocer Peptides.

Autor de Revista Científica

Hegner P é pesquisador da Universidade de Regensburg. Seu trabalho abrange Química, Sistema Cardiovascular e Cardiologia. Em Química, ele explora reações ligadas à saúde cardiovascular. Nos estudos do Sistema Cardiovascular, ele investiga as funções do coração e dos vasos, buscando insights terapêuticos. Sua pesquisa em Cardiologia se concentra na prevenção, diagnóstico e tratamento de doenças cardíacas.

As contribuições de Hegner são significativas. Seus insights químicos estimularam o desenvolvimento de novos medicamentos cardiovasculares. Seu trabalho sobre mecanismos cardíacos e vasculares melhorou a compreensão das doenças cardiovasculares. Clinicamente, sua pesquisa melhorou o manejo de doenças cardíacas, elevando os padrões de atendimento ao paciente. No geral, a abordagem multidisciplinar de Hegner enriquece a medicina cardiovascular, oferecendo esperança de redução da carga de doenças e melhores resultados para os pacientes. Hegner P está listado na referência da citação [8].

▎ Citações relevantes

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