GLP-1 5 mg

▎ Struktura GLP-1

▎ Výzkum GLP-1

Jaké je pozadí výzkumu GLP-1?

GLP-1 je analog lidského glukagonu podobného peptidu-1 (GLP-1), který patří do třídy léčiv agonistů receptoru GLP-1. GLP-1 je přirozeně se vyskytující hormon vylučovaný střevními buňkami po jídle, který podporuje sekreci inzulínu a inhibuje sekreci glukagonu za účelem regulace hladiny glukózy v krvi. Vývoj GLP-1 vzešel z hloubkového výzkumu fyziologických funkcí GLP-1. GLP-1 má v těle krátký poločas, asi 1-2 minuty, protože je v těle snadno degradován enzymy dipeptidylpeptidáza-4 (DPP-4). K překonání tohoto omezení vědci upravili strukturu GLP-1, zavedli specifické substituce aminokyselin a přidali ochranné skupiny, aby zvýšili jeho odolnost vůči enzymům DPP-4, čímž prodloužili dobu jeho působení v těle ^[1] . Ve struktuře GLP-1 je alanin na pozici 8 nahrazen kyselinou α-aminoisobáselnou (Aib), která nejen zlepšuje stabilitu léčiva, ale také zvyšuje jeho vazebnou sílu s receptory GLP-1 ^[2] . Na C-konec GLP-1 je přidán unikátní postranní řetězec mastné kyseliny, který je spojen s lysinovým zbytkem prostřednictvím γ-glutaminu, což dále prodlužuje poločas rozpadu léku a umožňuje jeho injekční podání jednou týdně nebo perorální podání jednou denně ^[1] . GLP-1 byl původně vyvinut na základě výzkumu a modifikace přirozeného GLP-1 s cílem poskytnout účinnější léčbu pro pacienty s diabetem 2. typu ^{[1, 2]} . Prostřednictvím těchto strukturních optimalizací si GLP-1 nejen zachovává fyziologickou aktivitu GLP-1, ale také významně zlepšuje jeho farmakokinetické vlastnosti a stává se dlouhodobě působícím agonistou receptoru GLP-1 s důležitou klinickou hodnotou. Vývoj GLP-1 je významným úspěchem, který přináší nové možnosti léčby pacientů s diabetem 2. typu. Optimalizací struktury přirozeného GLP-1 překonává omezení jeho krátkého poločasu a zlepšuje stabilitu léku a dobu působení.

Jaký je mechanismus účinku GLP-1?

GLP-1 je dlouhodobě působící agonista receptoru glukagonu podobného peptidu-1 (GLP-1) a jeho mechanismu účinku je dosaženo především prostřednictvím následujících aspektů:

Regulace glukózy v krvi:

GLP-1 je nový agonista receptoru GLP-1 (GLP-1RA). Jeho primárním mechanismem je omezit touhu po jídle inhibicí chuti k jídlu, snížením preference potravin s vysokým obsahem tuku a modulací hypotalamického centra výživy, aby se snížil příjem potravy. Také zvyšuje pocit sytosti, zpomaluje vyprazdňování žaludku a snižuje gastrointestinální motilitu, čímž se dosahuje úbytku hmotnosti. Toto snížení hmotnosti zvyšuje citlivost na inzulín a pomáhá regulovat hladinu glukózy v krvi ^[3] . GLP-1 indukuje úbytek hmotnosti u hlodavců prostřednictvím distribuovaných nervových drah. Studie ukazují, že působí na mozkový kmen, septální jádro a hypotalamus, ale neprochází hematoencefalickou bariérou. Místo toho interaguje s mozkem prostřednictvím cirkumventrikulárních orgánů a ventrikulárně-proximálních oblastí. GLP-1 aktivuje c-Fos v deseti oblastech mozku, včetně oblastí zadního mozku přímo cílených a sekundárních oblastí, jako je laterální parabrachiální jádro bez přímé interakce GLP-1R. Automatické analýzy naznačují, že aktivace zahrnuje neurony laterálního parabrachiálního jádra, které kontrolují ukončení jídla, a tím regulují hladinu glukózy v krvi ^[4] .

Gastrointestinální regulace:

GLP-1 působí na receptory GLP-1 ve střevě pomocí dráhy vagusového nervu k modulaci gastrointestinální motility. Potlačuje antrální kontrakce, posiluje napětí pylorického svěrače a prodlužuje retenci potravy v žaludku, oddaluje vstup do duodena a zabraňuje postprandiálním výkyvům glukózy v krvi, což vede ke stabilnějším hladinám ^[5] . Kromě toho GLP-1 ovlivňuje centrální receptory GLP-1, zejména v hypotalamických obloukových a paraventrikulárních jádrech. Inhibuje faktory stimulující chuť k jídlu, jako je neuropeptid Y (NPY) a protein související s agouti (AgRP), a zároveň aktivuje neurony proopiomelanokortinu (POMC) ke zvýšení sekrece hormonu stimulujícího alfa-melanocyty (α-MSH) ^[5] . Tyto akce navozují pocit sytosti, snižují hlad a snižují příjem potravy, napomáhají regulaci hmotnosti a nepřímo zlepšují kontrolu hladiny glukózy v krvi.

Kardiovaskulární ochrana:

GLP-1 podporuje uvolňování oxidu dusnatého (NO) a dalších vazodilatátorů z vaskulárních endoteliálních buněk, čímž zvyšuje vazodilataci a průtok krve. Také inhibuje zánět a oxidační stres, snižuje poškození endotelu a riziko aterosklerózy. Tím, že omezuje chuť k jídlu a příjem potravy, napomáhá hubnutí, zlepšuje lipidový diabetes, snižuje triglyceridy a cholesterol lipoproteinů s nízkou hustotou (LDL-C) a zvyšuje cholesterol lipoproteinů s vysokou hustotou (HDL-C). Navíc může prospívat krevnímu tlaku modulací renální hemodynamiky a neuroendokrinní funkce, snížením rizika hypertenze a snížením rizikových faktorů kardiovaskulárních onemocnění ^[6]. .

GLP-1 a transkripční regulace konverze WAT na BAT a aktivace BAT.

Zdroj: PubMed ^[13]

Klíčové experimenty a výzkumy

Pokud jde o návrh a optimalizaci chemické struktury, během návrhu GLP-1 byla přijata metoda reverzibilní vazby na albumin, aby se prodloužila doba působení léčiva. Stanovením optimální kombinace mastných kyselin a linkerů byla maximalizována vazebná kapacita k albuminu při zachování účinnosti na receptoru GLP-1 (GLP-1R) (Knudsen LB, 2019).

Pokud jde o aplikaci léků, GLP-1 má vynikající účinky na hubnutí. GLP-1 je agonista receptoru glukagonu podobného peptidu-1 (GLP-1 RA) s dlouhým poločasem eliminace, který umožňuje týdenní subkutánní injekci. Jeho účinek na hubnutí je pozoruhodný. U pacientů s diabetem 2. typu (T2DM) se týdenní subkutánní injekce GLP-1 zdá účinnější pro snížení hmotnosti než jiné týdenní GLP-1RA. Ve studii fáze II pro zjištění dávky u obézních pacientů bez T2DM byla subkutánní injekce GLP-1 jednou denně účinnější pro snížení hmotnosti než placebo a 3,0 mg liraglutidu podávané jednou denně. Ztráta hmotnosti způsobená GLP-1 v této studii překročila standard pro léky proti obezitě stanovený Evropskou lékovou agenturou (EMA) a americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) bez bezpečnostních problémů, což naznačuje, že subkutánní injekce GLP-1 jednou denně má potenciál být budoucím lékem na hubnutí ^[7]. .

GLP-1 může zlepšit srdeční funkci a používá se k léčbě kardiovaskulárních onemocnění. Byly oznámeny výsledky studie STEP-HFpEF, ve které vysokodávkovaný antidiabetický agonista glukagonu podobného peptidu 1 GLP-1 významně zlepšil symptomy srdečního selhání se zachovanou ejekční frakcí (HFpEF) a snížil hladiny N-terminálního pro-B-typu natriuretického peptidu (NT-proBNP). Studie testovala účinek akutní léčby GLP-1 na izolované lidské trámčiny pravé síně a zjistila, že GLP-1 zvyšuje napětí lidských trámců síní více než trojnásobně v závislosti na dávce, aniž by zvyšoval sklon k arytmiím. Tento účinek je s největší pravděpodobností způsoben zvýšeným vychytáváním Ca2+ sarkoplazmatickým retikulem. Léčba vysokými dávkami GLP-1 u pacientů se srdečním selháním může zlepšit funkci síní a tím zmírnit příznaky ^[8] .

GLP-1 je studován pro léčbu nealkoholické steatohepatitidy (NASH). Jeho racionální design významně přispěl ke zlepšení kontroly krevní glukózy, hmotnosti, krevního tlaku, lipidů, funkce β-buněk a kardiovaskulárního systému u pacientů s diabetem 2. typu. Navíc vývoj perorální formulace GLP-1 může pacientům nabídnout další výhody, pokud jde o dodržování léčby ^[9]. .

Rozdíly v účincích GLP-1 na hubnutí napříč populací

Účinky na hubnutí u dospělých se stávajícím kardiovaskulárním onemocněním, nadváhou nebo obezitou bez diabetu: 

Ve studii SELECT kardiovaskulárních výsledků snížil GLP-1 hlavní nežádoucí kardiovaskulární příhody (MACE) o 20 % u 17 604 dospělých s existujícím kardiovaskulárním onemocněním, nadváhou nebo obezitou a bez diabetu ^[10] . V této předem specifikované analýze výzkumníci zkoumali účinky GLP-1 na hmotnost, antropometrické výsledky, bezpečnost a snášenlivost podle základního indexu tělesné hmotnosti (BMI). U pacientů užívajících GLP-1 došlo k trvalému úbytku hmotnosti po dobu 65 týdnů, který přetrvával až 4 roky. Po 208 týdnech vedl GLP-1 k signifikantně většímu průměrnému snížení hmotnosti (-10,2 %), obvodu pasu (-7,7 cm) a poměru pasu k výšce (-6,9 %) ve srovnání s placebem (-1,5 %, -1,3 cm a -1,0 %, v tomto pořadí; všechna srovnání byla statisticky významná. Ke klinicky významnému snížení tělesné hmotnosti a GLP došlo u všech typů mužů, etnických skupin-1. spojené s menším počtem závažných nežádoucích příhod Pro každou kategorii BMI (<30, 30 až <35, 35 až <40 a ≥40 kg/m²) měla GLP-1 nižší četnost závažných nežádoucích příhod (událostí na 100 osoboroků: 43,23, 43,54, 547,05 a 547,05, 0,07,07, 07). 49,66, 52,73 a 60,85 pro placebo).

Účinky na hubnutí u obézních jedinců nebo jedinců s nadváhou bez diabetu:  

Systematický přehled hodnotil účinnost a bezpečnost GLP-1 u obézních jedinců nebo jedinců s nadváhou bez diabetu ^[11] . Tento přehled syntetizoval výsledky z mnoha klinických studií a zdůraznil vliv GLP-1 na úbytek hmotnosti, metabolické parametry a celkové zdravotní výsledky. Zjištění ukázala, že GLP-1 byl spojen s významným úbytkem hmotnosti a zlepšením zdravotních ukazatelů souvisejících s obezitou, což naznačuje jeho potenciál jako hodnotné možnosti léčby pro obézní pacienty. 

Účinky na hubnutí u nediabetických pacientů (důkazy z více RCT): 

Čtyři randomizované kontrolované studie (RCT) zahrnující pacienty s výchozí hmotností 96–105 kg hodnotily týdně 2,4 mg subkutánního GLP-1 plus zásahy do životního stylu (poradenství, dieta, fyzická aktivita) za účelem snížení hmotnosti ^[12] . Jedna RCT u nediabetických pacientů (N = 1 961) udávala průměrný úbytek hmotnosti 15 % (15 kg) vs. 2 % (3 kg) s placebem po 68 týdnech (statisticky signifikantní). Podíl pacientů, kteří dosáhli ≥5% úbytku hmotnosti, byl 86 % vs. 32 % (počet potřebný k léčbě [NNT] = 2) a ≥10% úbytek hmotnosti byl 69 % vs. 12 % (NNT = 2). Hubnutí se ustálilo v ~60 týdnech. Gastrointestinální nežádoucí příhody (AE) se vyskytly u 74 % vs. 48 % (počet potřebný k poškození [NNH] = 3). Přerušení kvůli nežádoucím účinkům bylo 7 % vs. 3 % (NNH = 25). Podobné výsledky byly pozorovány v jiné RCT s intenzivní intervencí v oblasti životního stylu (N = 611): GLP-1 indukoval 16% (17 kg) vs. 6% (6 kg) úbytek hmotnosti. V RCT zkoumajícím dávku u nediabetických pacientů (N = 1 210), týdenní 2,4 mg GLP-1, 1,0 mg GLP-1 nebo placebo přinesly průměrné ztráty hmotnosti 10 %, 7 % a 3 % po 68 týdnech. Podíl dosahující ≥5% ztráty hmotnosti byl 69 % (2,4 mg), 57 % (1,0 mg) a 29 % (placebo). Pro 2,4 mg vs. 1,0 mg je NNT = 9. Profily AE byly u různých dávek podobné. V RCT udržující váhu (N = 803) dostávali nediabetičtí účastníci 2,4 mg GLP-1 týdně po dobu 20 týdnů, poté byli randomizováni k pokračování v GLP-1 nebo k přechodu na placebo. Po 48 týdnech ztratili pokračující uživatelé GLP-1 8 % oproti uživatelům placeba, kteří získali 7 %. 

Stručně řečeno, GLP-1 je agonista receptoru GLP-1 s multidoménovou aplikační hodnotou. Při léčbě diabetu se váže na receptory GLP-1, aby podpořil sekreci inzulínu a inhiboval uvolňování glukagonu, účinně kontroluje hladiny glukózy v krvi a poskytuje významnou možnost léčby pacientů s diabetem 2. typu. V oblasti léčby obezity může GLP-1 významně snížit energetický příjem prostřednictvím mechanismů, jako je centrální potlačení chuti k jídlu a opožděné vyprazdňování žaludku, což pomáhá obézním pacientům zhubnout a zlepšit jejich metabolický stav. Navíc GLP-1 vykazuje potenciální vyhlídky na uplatnění v prevenci a léčbě kardiovaskulárních onemocnění a jeho zlepšení kardiovaskulárních rizikových faktorů nabízí nový přístup ke snížení výskytu kardiovaskulárních příhod. Vznik GLP-1 nejen obohacuje léčebné metody souvisejících onemocnění, ale přináší také novou naději na zlepšení kvality života a zdraví pacientů.

O autorovi

Všechny výše uvedené materiály jsou zkoumány, upravovány a sestavovány společností Cocer Peptides.

Autor vědeckého časopisu

Hegner P je výzkumný pracovník na univerzitě v Regensburgu. Jeho práce zahrnuje chemii, kardiovaskulární systém a kardiologii. V chemii zkoumá reakce spojené s kardiovaskulárním zdravím. Ve studiích kardiovaskulárního systému zkoumá funkce srdce a cév a hledá terapeutické poznatky. Jeho kardiologický výzkum se zaměřuje na prevenci, diagnostiku a léčbu srdečních chorob.

Hegnerovy příspěvky jsou významné. Jeho chemické poznatky podnítily vývoj nových kardiovaskulárních léků. Jeho práce na mechanismech srdce a cév zlepšila porozumění kardiovaskulárním chorobám. Klinicky jeho výzkum zlepšil léčbu srdečních chorob a zvýšil standardy péče o pacienty. Celkově Hegnerův multidisciplinární přístup obohacuje kardiovaskulární medicínu a nabízí naději na snížení zátěže nemocí a lepší výsledky pacientů. Hegner P je uveden v odkazu na citaci [8].

▎ Relevantní citace

[1] Memon A, Tehrim M, Kumari B. GLP-1: nový úsvit pro diabetiky[J]. Journal of the Pakistan Medical Association, 2023,73(3):721.DOI:10.47391/JPMA.7558.

[2] Ma H, Huang W, Wang X a kol. Strukturální pohledy na aktivaci GLP-1R agonistou s malou molekulou[J]. Cell Research, 2020, 30(12):1140-1142.DOI:10.1038/s41422-020-0384-8.

[3] Kim HS, Jung CH. Orální GLP-1, první poživatelný agonista receptoru glukagonu podobného peptidu-1: Mohla by to být kouzelná kulka pro diabetes 2. typu?[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2021,22(18).DOI:10.3390/ijms22189936.

[4] Gabery S, Salinas CG, Paulsen SJ a kol. GLP-1 snižuje tělesnou hmotnost u hlodavců prostřednictvím distribuovaných nervových drah[J]. Jci Insight, 2020, 5(6).DOI:10.1172/jci.insight.133429.

[5] Katsurada K, Yada T. Nervové účinky glukagonu podobného peptidu-1 odvozeného ze střeva a mozku a jeho agonisty receptoru[J]. Journal of diabetes Investigation, 2016,7:64-69.DOI:10.1111/jdi.12464.

[6] Ryan DH, Lingvay I, Colhoun HM a kol. Vliv GLP-1 na kardiovaskulární výsledky u lidí s nadváhou nebo obezitou (SELECT) zdůvodnění a návrh[J]. American Heart Journal, 2020,229:61-69.DOI:10.1016/j.ahj.2020.07.008.

[7] Christou GA, Katsiki N, Blundell J, et al. GLP-1 jako slibný lék proti obezitě[J]. Recenze obezity, 2019, 20(6):805-815.DOI:10.1111/obr.12839.

[8] Hegner P, Seitz S, Schopka S, et al. GLP-1 zlepšuje kontraktilní funkci v izolované lidské síni[J]. European Heart Journal, 2024,45.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.3729.

[9] Knudsen LB, Lau J. Objev a vývoj liraglutidu a GLP-1[J]. Frontiers in Endocrinology, 2019, 10.DOI:10.3389/fendo.2019.00155.

[10] Ryan DH, Lingvay I, Deanfield J, et al. Dlouhodobé účinky GLP-1 na hubnutí u obezity bez diabetu ve studii SELECT[J]. Nature Medicine, 2024,30(7):2049-2057.DOI:10.1038/s41591-024-02996-7.

[11] Alanazi M, Alshahrani JA, Aljaberi AS, et al. Účinek GLP-1 u jedinců s obezitou nebo nadváhou bez diabetu[J]. Cureus Journal of Medical Science, 2024,16(8).DOI:10.7759/cureus.67889.

[12] Ojeniran M, Dube B, Paige A, et al. GLP-1 pro hubnutí[J]. Kanadský rodinný lékař, 2021,67(11):842.DOI:10.46747/cfp.6711842.

[13] Papakonstantinou I, Tsioufis K, Katsi V. Zaměření na mechanismus působení GLP-1[J]. Current Issues in Molecular Biology, 2024,46(12):14514-14541.DOI:10.3390/cimb46120872.

VŠECHNY ČLÁNKY A INFORMACE O PRODUKTECH POSKYTOVANÉ NA TOMTO WEBU JSOU VÝHRADNĚ PRO ŠÍŘENÍ INFORMACÍ A VZDĚLÁVACÍ ÚČELY.  

Produkty uvedené na této webové stránce jsou určeny výhradně pro výzkum in vitro. Výzkum in vitro (latinsky: *ve skle*, což znamená ve skle) se provádí mimo lidské tělo. Tyto produkty nejsou léčiva, nebyly schváleny americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) a nesmějí být používány k prevenci, léčbě nebo léčbě jakéhokoli zdravotního stavu, nemoci nebo onemocnění. Vnášení těchto produktů do lidského nebo zvířecího těla v jakékoli formě je zákonem přísně zakázáno.