GLP-1 5mg

▎ Struktur GLP-1

▎ Penyelidikan GLP-1

Apakah latar belakang penyelidikan GLP-1?

GLP-1 ialah analog peptida-1 (GLP-1) manusia seperti glukagon, yang tergolong dalam kelas ubat agonis reseptor GLP-1. GLP-1 ialah hormon semulajadi yang dirembeskan oleh sel-sel usus selepas makan, yang menggalakkan rembesan insulin dan menghalang rembesan glukagon untuk mengawal tahap glukosa darah. Pembangunan GLP-1 berasal daripada penyelidikan mendalam tentang fungsi fisiologi GLP-1. GLP-1 mempunyai separuh hayat yang pendek dalam badan, kira-kira 1-2 minit, kerana ia mudah didegradasi oleh enzim dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) dalam badan. Untuk mengatasi had ini, saintis mengubah suai struktur GLP-1, memperkenalkan penggantian asid amino tertentu dan menambah kumpulan pelindung untuk meningkatkan daya tahannya terhadap enzim DPP-4, dengan itu memanjangkan tempoh tindakannya dalam badan ^[1] . Dalam struktur GLP-1, alanin pada kedudukan 8 digantikan oleh asid α-aminoisobutyric (Aib), yang bukan sahaja meningkatkan kestabilan ubat tetapi juga meningkatkan daya pengikatnya dengan reseptor GLP-1 ^[2] . Rantai sampingan asid lemak yang unik ditambah pada terminal C GLP-1, yang disambungkan kepada residu lisin melalui γ-glutamin, seterusnya memanjangkan separuh hayat ubat dan membenarkan ia disuntik seminggu sekali atau diambil secara lisan sekali sehari ^[1] . GLP-1 pada mulanya dibangunkan berdasarkan penyelidikan dan pengubahsuaian GLP-1 semulajadi, bertujuan untuk menyediakan rawatan yang lebih berkesan untuk pesakit diabetes jenis 2 ^{[1, 2]} . Melalui pengoptimuman struktur ini, GLP-1 bukan sahaja mengekalkan aktiviti fisiologi GLP-1 tetapi juga meningkatkan sifat farmakokinetiknya dengan ketara, menjadi agonis reseptor GLP-1 bertindak lama dengan nilai klinikal yang penting. Pembangunan GLP-1 adalah pencapaian yang ketara, membawa pilihan rawatan baharu untuk pesakit diabetes jenis 2. Dengan mengoptimumkan struktur semula jadi GLP-1, ia mengatasi had separuh hayatnya yang pendek dan meningkatkan kestabilan dan tempoh tindakan ubat.

Apakah mekanisme tindakan GLP-1?

GLP-1 ialah agonis reseptor glukagon seperti peptida-1 (GLP-1) bertindak panjang, dan mekanisme tindakannya dicapai terutamanya melalui aspek berikut:

Peraturan glukosa darah:

GLP-1 ialah agonis reseptor GLP-1 novel (GLP-1RA). Mekanisme utamanya adalah untuk membendung keinginan makanan dengan menghalang selera makan, mengurangkan keutamaan untuk makanan tinggi lemak, dan memodulasi pusat penyusuan hipotalamus untuk mengurangkan pengambilan makanan. Ia juga meningkatkan rasa kenyang, melambatkan pengosongan gastrik, dan mengurangkan motilitas gastrousus, dengan itu mencapai penurunan berat badan. Pengurangan berat badan ini meningkatkan sensitiviti insulin dan membantu mengawal paras glukosa darah ^[3] . GLP-1 mendorong penurunan berat badan pada tikus melalui laluan saraf yang diedarkan. Kajian menunjukkan ia bertindak pada batang otak, nukleus septum, dan hipotalamus tetapi tidak melepasi halangan darah-otak. Sebaliknya, ia berinteraksi dengan otak melalui organ circumventricular dan kawasan ventrikel-proksimal. GLP-1 mengaktifkan c-Fos di sepuluh kawasan otak, termasuk kawasan otak belakang yang disasarkan secara langsung dan kawasan sekunder seperti nukleus parabrachial sisi tanpa interaksi GLP-1R langsung. Analisis automatik mencadangkan pengaktifan melibatkan neuron nukleus parabrachial sisi yang mengawal penamatan makanan, dengan itu mengawal glukosa darah ^[4] .

Peraturan gastrousus:

GLP-1 bertindak pada reseptor GLP-1 dalam usus, menggunakan laluan saraf vagus untuk memodulasi motilitas gastrousus. Ia menyekat pengecutan antral, meningkatkan ketegangan sfinkter pilorik, dan memanjangkan pengekalan makanan gastrik, melambatkan kemasukan duodenal dan menghalang pancang glukosa darah selepas makan, membawa kepada tahap yang lebih stabil ^[5] . Selain itu, GLP-1 memberi kesan kepada reseptor GLP-1 pusat, terutamanya dalam arkuata hipotalamus dan nukleus paraventrikular. Ia menghalang faktor merangsang selera makan seperti neuropeptida Y (NPY) dan protein berkaitan agouti (AgRP), sambil mengaktifkan neuron proopiomelanocortin (POMC) untuk meningkatkan rembesan hormon perangsang alpha-melanocyte (α-MSH) ^[5] . Tindakan ini menyebabkan rasa kenyang, mengurangkan rasa lapar, dan mengurangkan pengambilan makanan, membantu pengurusan berat badan dan secara tidak langsung meningkatkan kawalan glukosa darah.

Perlindungan kardiovaskular:

GLP-1 menggalakkan pembebasan nitrik oksida (NO) dan vasodilator lain daripada sel endothelial vaskular, meningkatkan vasodilatasi dan aliran darah. Ia juga menghalang keradangan dan tekanan oksidatif, mengurangkan kerosakan endothelial dan risiko aterosklerosis. Dengan mengekang selera makan dan pengambilan makanan, ia membantu penurunan berat badan, memperbaiki diabetes lipid, menurunkan trigliserida dan kolesterol lipoprotein berketumpatan rendah (LDL-C), dan meningkatkan kolesterol lipoprotein berketumpatan tinggi (HDL-C). Selain itu, ia boleh memberi manfaat kepada tekanan darah dengan memodulasi hemodinamik buah pinggang dan fungsi neuroendokrin, menurunkan risiko hipertensi dan mengurangkan faktor risiko penyakit kardiovaskular ^[6] .

GLP-1 dan peraturan transkrip WAT kepada penukaran BAT dan pengaktifan BAT.

Sumber: PubMed ^[13]

Eksperimen dan penyelidikan utama

Dari segi reka bentuk dan pengoptimuman struktur kimia, semasa reka bentuk GLP-1, kaedah pengikatan boleh balik kepada albumin telah diterima pakai untuk memanjangkan tempoh tindakan ubat. Dengan menentukan gabungan optimum asid lemak dan penghubung, kapasiti pengikatan kepada albumin telah dimaksimumkan sambil mengekalkan keberkesanan pada reseptor GLP-1 (GLP-1R) (Knudsen LB, 2019).

Dari segi penggunaan ubat, GLP-1 mempunyai kesan penurunan berat badan yang unggul. GLP-1 ialah agonis reseptor peptida-1 seperti glukagon (GLP-1 RA) dengan separuh hayat penyingkiran yang panjang, membenarkan suntikan subkutaneus mingguan. Kesan penurunan berat badannya adalah luar biasa. Pada pesakit diabetes jenis 2 (T2DM), suntikan subkutaneus mingguan GLP-1 nampaknya lebih berkesan untuk penurunan berat badan berbanding GLP-1RA mingguan yang lain. Dalam percubaan mencari dos fasa II untuk pesakit obes tanpa T2DM, suntikan subkutaneus GLP-1 sekali sehari adalah lebih berkesan untuk penurunan berat badan berbanding plasebo dan liraglutide 3.0mg sekali sehari. Penurunan berat badan yang disebabkan oleh GLP-1 dalam kajian ini melebihi piawaian untuk ubat anti-obesiti yang ditetapkan oleh Agensi Ubat Eropah (EMA) dan Pentadbiran Makanan dan Ubat-ubatan AS (FDA), tanpa sebarang isu keselamatan, menunjukkan bahawa suntikan subkutaneus GLP-1 sekali sehari berpotensi menjadi ubat penurunan berat badan pada masa hadapan ^[7] .

GLP-1 boleh meningkatkan fungsi jantung dan digunakan untuk rawatan penyakit kardiovaskular. Keputusan percubaan STEP-HFpEF telah diumumkan, di mana agonis peptida 1 agonis glukagon antidiabetik dos tinggi GLP-1 meningkatkan gejala kegagalan jantung dengan ketara dengan pecahan ejeksi terpelihara (HFpEF) dan mengurangkan tahap peptida natriuretik (NT-proBNP) N-terminal pro-B-jenis. Kajian itu menguji kesan rawatan GLP-1 akut pada trabekula atrium kanan manusia terpencil dan mendapati bahawa GLP-1 meningkatkan ketegangan trabekula atrium manusia lebih daripada tiga kali ganda dalam cara yang bergantung kepada dos, tanpa meningkatkan kecenderungan untuk aritmia. Kesan ini berkemungkinan besar disebabkan oleh peningkatan pengambilan Ca2+ retikulum sarkoplasma. Rawatan GLP-1 dos tinggi dalam pesakit kegagalan jantung boleh meningkatkan fungsi atrium dan dengan itu mengurangkan gejala ^[8] .

GLP-1 sedang dikaji untuk rawatan steatohepatitis bukan alkohol (NASH). Reka bentuk rasionalnya telah memberi sumbangan besar untuk meningkatkan kawalan glukosa darah, berat badan, tekanan darah, lipid, fungsi sel β, dan sistem kardiovaskular pada pesakit diabetes jenis 2. Selain itu, pembangunan formulasi oral GLP-1 mungkin menawarkan faedah tambahan kepada pesakit dari segi pematuhan rawatan ^[9] .

Perbezaan Kesan Penurunan Berat Badan GLP-1 Merentas Populasi

Kesan Penurunan Berat Badan pada Orang Dewasa dengan Penyakit Kardiovaskular Sedia Ada, Berat Badan Berlebihan atau Obesiti tanpa diabetes: 

Dalam percubaan hasil kardiovaskular SELECT, GLP-1 mengurangkan kejadian kardiovaskular buruk utama (MACE) sebanyak 20% dalam 17,604 orang dewasa dengan penyakit kardiovaskular sedia ada, berat badan berlebihan atau obesiti, dan tiada diabetes ^[10] . Dalam analisis pra-dinyatakan ini, penyelidik mengkaji kesan GLP-1 pada berat, hasil antropometrik, keselamatan dan toleransi mengikut indeks jisim badan (BMI) asas. Pesakit yang menerima GLP-1 mengalami penurunan berat badan yang berterusan selama 65 minggu, berterusan sehingga 4 tahun. Pada 208 minggu, GLP-1 membawa kepada pengurangan min berat yang lebih ketara (-10.2%), lilitan pinggang (-7.7 cm), dan nisbah pinggang-ke-tinggi (-6.9%) berbanding plasebo (-1.5%, -1.3 cm, dan -1.0%, masing-masing; semua perbandingan adalah ketara secara statistik, semua statistik penurunan berat badan, secara statistik bagi wanita dan wanita. jenis badan, dan kawasan. GLP-1 dikaitkan dengan lebih sedikit kejadian buruk yang serius bagi setiap kategori BMI (<30, 30 hingga <35, 35 hingga <40, dan ≥40 kg/m²), GLP-1 mempunyai kadar kejadian buruk serius yang lebih rendah (peristiwa setiap 100 orang-tahun: 43.43, 43.23, 43.23. berbanding 50.48, 49.66, 52.73 dan 60.85 untuk plasebo).

Kesan Penurunan Berat Badan dalam Individu Obes atau Berat berlebihan tanpa diabetes:  

Kajian sistematik menilai keberkesanan dan keselamatan GLP-1 dalam individu obes atau berat badan berlebihan tanpa diabetes ^[11] . Kajian ini mensintesis hasil daripada pelbagai ujian klinikal, menonjolkan kesan GLP-1 terhadap penurunan berat badan, parameter metabolik dan hasil kesihatan keseluruhan. Penemuan menunjukkan GLP-1 dikaitkan dengan penurunan berat badan yang ketara dan peningkatan dalam metrik kesihatan berkaitan obesiti, mencadangkan potensinya sebagai pilihan rawatan yang berharga untuk pesakit obes. 

Kesan Penurunan Berat Badan dalam Pesakit Bukan Diabetes (Bukti daripada Pelbagai RCT): 

Empat ujian terkawal rawak (RCT) yang melibatkan pesakit dengan berat asas 96-105 kg dinilai mingguan 2.4 mg GLP-1 subkutaneus ditambah campur tangan gaya hidup (kaunseling, diet, aktiviti fizikal) untuk penurunan berat badan ^[12] . Satu RCT dalam pesakit bukan diabetes (N = 1,961) melaporkan purata penurunan berat badan sebanyak 15% (15 kg) berbanding 2% (3 kg) dengan plasebo selepas 68 minggu (signifikan secara statistik). Peratusan pesakit yang mencapai penurunan berat badan ≥5% ialah 86% berbanding 32% (bilangan yang diperlukan untuk merawat [NNT] = 2), dan ≥10% penurunan berat badan ialah 69% berbanding 12% (NNT = 2). Penurunan berat badan meningkat pada ~60 minggu. Kejadian buruk gastrousus (AE) berlaku dalam 74% berbanding 48% (bilangan yang diperlukan untuk membahayakan [NNH] = 3). Pemberhentian disebabkan oleh AE ialah 7% berbanding 3% (NNH = 25). Keputusan yang sama diperhatikan dalam RCT lain dengan campur tangan gaya hidup intensif (N = 611): GLP-1 menyebabkan penurunan berat badan sebanyak 16% (17 kg) berbanding 6% (6 kg). Dalam RCT penerokaan dos dalam pesakit bukan diabetes (N = 1,210), mingguan 2.4 mg GLP-1, 1.0 mg GLP-1, atau plasebo menghasilkan purata penurunan berat badan sebanyak 10%, 7%, dan 3% selepas 68 minggu. Perkadaran yang mencapai penurunan berat badan ≥5% ialah 69% (2.4 mg), 57% (1.0 mg), dan 29% (plasebo). Untuk 2.4 mg lwn. 1.0 mg, NNT = 9. Profil AE adalah serupa merentas dos. Dalam RCT penyelenggaraan berat badan (N = 803), peserta bukan diabetes menerima 2.4 mg GLP-1 setiap minggu selama 20 minggu, kemudian secara rawak untuk meneruskan GLP-1 atau beralih kepada plasebo. Selepas 48 minggu, pengguna GLP-1 yang berterusan kehilangan 8% berbanding pengguna plasebo yang memperoleh 7%. 

Ringkasnya, GLP-1 ialah agonis reseptor GLP-1 dengan nilai aplikasi berbilang domain. Dalam rawatan diabetes, ia mengikat reseptor GLP-1 untuk menggalakkan rembesan insulin dan menghalang pembebasan glukagon, mengawal paras glukosa darah dengan berkesan dan menyediakan pilihan rawatan penting untuk pesakit diabetes jenis 2. Dalam bidang rawatan obesiti, GLP-1 boleh mengurangkan pengambilan tenaga dengan ketara melalui mekanisme seperti penindasan selera pusat dan pengosongan gastrik yang ditangguhkan, membantu pesakit obes menurunkan berat badan dan meningkatkan status metabolik mereka. Selain itu, GLP-1 menunjukkan prospek aplikasi yang berpotensi dalam pencegahan dan rawatan penyakit kardiovaskular, dan penambahbaikan faktor risiko kardiovaskular menawarkan pendekatan baharu untuk mengurangkan kejadian kejadian kardiovaskular. Kemunculan GLP-1 bukan sahaja memperkayakan kaedah rawatan untuk penyakit berkaitan tetapi juga membawa harapan baru untuk meningkatkan kualiti hidup dan kesihatan pesakit.

Mengenai Pengarang

Bahan-bahan yang disebutkan di atas semuanya diselidik, disunting dan disusun oleh Cocer Peptides.

Penulis Jurnal Ilmiah

Hegner P ialah seorang penyelidik di Universiti Regensburg. Kerja beliau merangkumi Kimia, Sistem Kardiovaskular, dan Kardiologi. Dalam Kimia, beliau meneroka tindak balas yang berkaitan dengan kesihatan kardiovaskular. Dalam kajian Sistem Kardiovaskular, dia menyiasat fungsi jantung dan saluran, mencari pandangan terapeutik. Penyelidikan Kardiologi beliau memfokuskan pada pencegahan, diagnosis dan rawatan penyakit jantung.

Sumbangan Hegner adalah penting. Wawasan kimianya telah mendorong pembangunan ubat kardiovaskular baharu. Kerjanya mengenai mekanisme jantung dan saluran telah meningkatkan pemahaman tentang penyakit kardiovaskular. Secara klinikal, penyelidikannya telah meningkatkan pengurusan penyakit jantung, meningkatkan standard penjagaan pesakit. Secara keseluruhan, pendekatan pelbagai disiplin Hegner memperkaya perubatan kardiovaskular, menawarkan harapan untuk mengurangkan beban penyakit dan hasil pesakit yang lebih baik. Hegner P disenaraikan dalam rujukan petikan [8].

▎ Petikan Berkaitan

[1] Memon A, Tehrim M, Kumari B. GLP-1: fajar baru untuk pesakit kencing manis[J]. Jurnal Persatuan Perubatan Pakistan, 2023,73(3):721.DOI:10.47391/JPMA.7558.

[2] Ma H, Huang W, Wang X, et al. Cerapan struktur ke dalam pengaktifan GLP-1R oleh agonis molekul kecil[J]. Penyelidikan Sel, 2020,30(12):1140-1142.DOI:10.1038/s41422-020-0384-8.

[3] Kim HS, Jung C H. Oral GLP-1, Agonis Reseptor Seperti Peptida-1 Glukagon Boleh Dimakan Pertama: Bolehkah Ia Menjadi Peluru Ajaib untuk diabetes Jenis 2?[J]. Jurnal Antarabangsa Sains Molekul, 2021,22(18).DOI:10.3390/ijms22189936.

[4] Gabery S, Salinas CG, Paulsen SJ, et al. GLP-1 menurunkan berat badan dalam tikus melalui laluan saraf teragih [J]. Jci Insight, 2020,5(6).DOI:10.1172/jci.insight.133429.

[5] Katsurada K, Yada T. Kesan saraf daripada peptida-1 seperti glukagon yang berasal dari usus dan otak serta agonis reseptornya[J]. Journal of Diabetes Investigation, 2016,7:64-69.DOI:10.1111/jdi.12464.

[6] Ryan DH, Lingvay I, Colhoun HM, et al. Kesan GLP-1 pada Hasil Kardiovaskular pada Orang yang Mengalami Berat Badan Berlebihan atau Obesiti (SELECT) rasional dan reka bentuk[J]. American Heart Journal, 2020,229:61-69.DOI:10.1016/j.ahj.2020.07.008.

[7] Christou GA, Katsiki N, Blundell J, et al. GLP-1 sebagai ubat antiobesiti yang menjanjikan [J]. Ulasan Obesiti, 2019,20(6):805-815.DOI:10.1111/obr.12839.

[8] Hegner P, Seitz S, Schopka S, et al. GLP-1 meningkatkan fungsi kontraktil dalam atrium manusia terpencil[J]. Jurnal Jantung Eropah, 2024,45.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.3729.

[9] Knudsen LB, Lau J. Penemuan dan Perkembangan Liraglutide dan GLP-1[J]. Sempadan dalam Endokrinologi, 2019,10.DOI:10.3389/fendo.2019.00155.

[10] Ryan DH, Lingvay I, Deanfield J, et al. Kesan penurunan berat badan jangka panjang GLP-1 dalam obesiti tanpa diabetes dalam percubaan SELECT[J]. Perubatan Alam, 2024,30(7):2049-2057.DOI:10.1038/s41591-024-02996-7.

[11] Alanazi M, Alshahrani JA, Aljaberi AS, et al. Kesan GLP-1 dalam Individu Dengan Obesiti atau Berat Badan Berlebihan Tanpa diabetes[J]. Cureus Journal of Medical Science, 2024,16(8).DOI:10.7759/cureus.67889.

[12] Ojeniran M, Dube B, Paige A, et al. GLP-1 untuk penurunan berat badan[J]. Pakar Perubatan Keluarga Kanada, 2021,67(11):842.DOI:10.46747/cfp.6711842.

[13] Papakonstantinou I, Tsioufis K, Katsi V. Tumpuan pada Mekanisme Tindakan GLP-1[J]. Isu Semasa dalam Biologi Molekul, 2024,46(12):14514-14541.DOI:10.3390/cimb46120872.

SEMUA ARTIKEL DAN MAKLUMAT PRODUK YANG DISEDIAKAN DI LAMAN WEB INI ADALAH SEMATA-MATA UNTUK PENYEDARAN MAKLUMAT DAN TUJUAN PENDIDIKAN.  

Produk yang disediakan di laman web ini bertujuan secara eksklusif untuk penyelidikan in vitro. Penyelidikan in vitro (Latin: *dalam kaca*, bermaksud dalam barang kaca) dijalankan di luar badan manusia. Produk ini bukan farmaseutikal, tidak diluluskan oleh Pentadbiran Makanan dan Ubat (FDA) AS, dan tidak boleh digunakan untuk mencegah, merawat atau menyembuhkan sebarang keadaan perubatan, penyakit atau penyakit. Ia dilarang sama sekali oleh undang-undang untuk memperkenalkan produk ini ke dalam badan manusia atau haiwan dalam apa jua bentuk.