GLP-1 5 mq

▎ GLP-1 Strukturu

▎ GLP-1 Araşdırması

GLP-1-in tədqiqat fonu nədir?

GLP-1, GLP-1 reseptor agonist dərmanlar sinfinə aid olan insan qlükaqona bənzər peptid-1 (GLP-1) analoqudur. GLP-1, yeməkdən sonra bağırsaq hüceyrələri tərəfindən ifraz olunan, insulin ifrazını təşviq edən və qanda qlükoza səviyyəsini tənzimləmək üçün qlükaqonun ifrazını maneə törədən təbii bir hormondur. GLP-1-in inkişafı GLP-1-in fizioloji funksiyalarına dair dərin tədqiqatlardan qaynaqlanır. GLP-1 bədəndə dipeptidil peptidaza-4 (DPP-4) fermentləri tərəfindən asanlıqla parçalandığı üçün bədəndə qısa bir yarı ömrü var, təxminən 1-2 dəqiqə. Bu məhdudiyyəti aradan qaldırmaq üçün alimlər GLP-1-in strukturunu dəyişdirərək, onun DPP-4 fermentlərinə qarşı müqavimətini artırmaq üçün xüsusi amin turşusu əvəzetmələrini tətbiq edərək və qoruyucu qruplar əlavə edərək, bununla da orqanizmdə fəaliyyət müddətini uzatdılar ^[1] . GLP-1-in strukturunda 8-ci mövqedə olan alanin α-aminoizobutirik turşu (Aib) ilə əvəz olunur ki, bu da dərmanın stabilliyini yaxşılaşdırmaqla yanaşı, onun GLP-1 reseptorları ilə bağlanma gücünü də artırır ^[2] . GLP-1-in C-terminusuna unikal yağ turşusu yan zənciri əlavə edilir ki, bu da γ-qlutamin vasitəsilə lizin qalığına bağlanır, bu da preparatın yarımxaricolma müddətini daha da uzadır və onun həftədə bir dəfə yeridilməsinə və ya gündə bir dəfə ağızdan qəbul edilməsinə imkan verir ^[1] . GLP-1 ilkin olaraq 2-ci tip diabetli xəstələr üçün daha effektiv müalicəni təmin etmək məqsədi ilə təbii GLP-1-in tədqiqatı və modifikasiyası əsasında hazırlanmışdır ^{[1, 2]} . Bu struktur optimallaşdırmalar vasitəsilə GLP-1 nəinki GLP-1-in fizioloji fəaliyyətini saxlayır, həm də onun farmakokinetik xassələrini əhəmiyyətli dərəcədə yaxşılaşdırır və mühüm klinik əhəmiyyətə malik uzunmüddətli fəaliyyət göstərən GLP-1 reseptor agonistinə çevrilir. GLP-1-in inkişafı 2-ci tip diabetli xəstələr üçün yeni müalicə variantları gətirən əhəmiyyətli bir nailiyyətdir. Təbii GLP-1-in strukturunu optimallaşdırmaqla, onun qısa yarımxaricolma dövrünün məhdudiyyətini aradan qaldırır və dərmanın dayanıqlığını və təsir müddətini yaxşılaşdırır.

GLP-1-in təsir mexanizmi nədir?

GLP-1 uzun müddət fəaliyyət göstərən qlükaqona bənzər peptid-1 (GLP-1) reseptor agonistidir və onun təsir mexanizmi əsasən aşağıdakı aspektlər vasitəsilə əldə edilir:

Qan qlükozasının tənzimlənməsi:

GLP-1 yeni GLP-1 reseptor agonistidir (GLP-1RA). Onun əsas mexanizmi iştahı maneə törətməklə, yüksək yağlı qidalara üstünlük verməklə və qida qəbulunu azaltmaq üçün hipotalamik qidalanma mərkəzini modulyasiya etməklə qida istəklərini cilovlamaqdır. O, həmçinin toxluğu artırır, mədə boşalmasını gecikdirir və mədə-bağırsaq hərəkətliliyini azaldır və bununla da çəki itirməyə nail olur. Bu çəki azalması insulinə həssaslığı artırır və qanda qlükoza səviyyəsini tənzimləməyə kömək edir ^[3] . GLP-1 paylanmış sinir yolları vasitəsilə gəmiricilərdə çəki itkisinə səbəb olur. Tədqiqatlar göstərir ki, beyin sapı, septal nüvə və hipotalamusa təsir edir, lakin qan-beyin baryerini keçmir. Əvəzində o, mədəciklərin dairəvi orqanlar və mədəcik-proksimal sahələr vasitəsilə beyinlə qarşılıqlı əlaqədə olur. GLP-1 birbaşa hədəflənmiş arxa beyin bölgələri və birbaşa GLP-1R qarşılıqlı əlaqəsi olmadan yanal parabraxial nüvə kimi ikincil bölgələr də daxil olmaqla on beyin bölgəsində c-Fos-u aktivləşdirir. Avtomatik analizlər göstərir ki, aktivasiya qidanın dayandırılmasına nəzarət edən, beləliklə qan qlükozasını tənzimləyən lateral parabraxial nüvə neyronlarını əhatə edir ^[4] .

Mədə-bağırsaq traktının tənzimlənməsi:

GLP-1 mədə-bağırsaq hərəkətliliyini modulyasiya etmək üçün vagus sinir yolundan istifadə edərək bağırsaqdakı GLP-1 reseptorlarına təsir göstərir. Antral daralmaların qarşısını alır, pilorik sfinkterin gərginliyini gücləndirir və mədədə qidanın saxlanmasını uzadır, onikibarmaq bağırsağa daxil olmağı gecikdirir və yeməkdən sonra qanda qlükoza sıçrayışlarının qarşısını alır, daha stabil səviyyələrə gətirib çıxarır ^[5] . Bundan əlavə, GLP-1 mərkəzi GLP-1 reseptorlarına, xüsusən də hipotalamik qövs və paraventrikulyar nüvələrdə təsir göstərir. Neyropeptid Y (NPY) və agouti ilə əlaqəli protein (AgRP) kimi iştahı stimullaşdıran amilləri inhibə edir, eyni zamanda alfa-melanosit stimullaşdırıcı hormon (α-MSH) sekresiyasını artırmaq üçün proopiomelanokortin (POMC) neyronlarını aktivləşdirir ^[5] . Bu hərəkətlər toxluq hissi yaradır, aclığı azaldır və qida qəbulunu azaldır, çəki idarə etməyə kömək edir və dolayı yolla qan qlükoza nəzarətini yaxşılaşdırır.

Ürək-damar müdafiəsi:

GLP-1 damar endotel hüceyrələrindən azot oksidinin (NO) və digər vazodilatatorların sərbəst buraxılmasına kömək edir, vazodilatasiyanı və qan axını artırır. O, həmçinin iltihabı və oksidləşdirici stressi maneə törədir, endotel zədələnməsini və ateroskleroz riskini azaldır. İştahı və qida qəbulunu məhdudlaşdıraraq, kilo verməyə kömək edir, lipid diabetini yaxşılaşdırır, trigliseridləri və aşağı sıxlıqlı lipoprotein xolesterini (LDL-C) azaldır və yüksək sıxlıqlı lipoprotein xolesterini (HDL-C) artırır. Bundan əlavə, böyrək hemodinamikasını və neyroendokrin funksiyanı modulyasiya etməklə, hipertoniya riskini azaltmaqla və ürək-damar xəstəlikləri risk faktorlarını azaltmaqla qan təzyiqinə fayda verə bilər ^[6] .

GLP-1 və WAT-ın BAT-a çevrilməsi və BAT aktivləşdirilməsinin transkripsiya tənzimlənməsi.

Mənbə: PubMed ^[13]

Əsas təcrübələr və tədqiqatlar

Kimyəvi strukturun dizaynı və optimallaşdırılması baxımından, GLP-1-in dizaynı zamanı dərmanın təsir müddətini uzatmaq üçün albuminlə geri dönən bağlanma üsulu qəbul edilmişdir. Yağ turşularının və bağlayıcıların optimal birləşməsini təyin etməklə, GLP-1 reseptorunda (GLP-1R) effektivliyi qoruyarkən albuminlə bağlanma qabiliyyəti maksimuma çatdırıldı (Knudsen LB, 2019).

Dərman tətbiqi baxımından GLP-1 üstün arıqlama təsirlərinə malikdir. GLP-1 qlükaqona bənzər peptid-1 reseptor agonistidir (GLP-1 RA) uzun yarımxaricolma dövrü ilə həftəlik dərialtı inyeksiyaya imkan verir. Onun arıqlama təsiri diqqətəlayiqdir. Tip 2 diabetli (T2DM) xəstələrdə həftəlik dərialtı GLP-1 inyeksiyası digər həftəlik GLP-1RA ilə müqayisədə arıqlamaq üçün daha təsirli görünür. T2DM olmayan obez xəstələr üçün II fazanın dozasını müəyyən edən sınaqda gündə bir dəfə subkutan GLP-1 inyeksiyası plasebo və gündə bir dəfə 3,0 mq liraqlutid ilə müqayisədə çəki itirmək üçün daha təsirli olmuşdur. Bu tədqiqatda GLP-1-in səbəb olduğu çəki itkisi, Avropa Dərman Agentliyi (EMA) və ABŞ Qida və Dərman İdarəsi (FDA) tərəfindən təyin edilmiş piylənmə əleyhinə dərmanlar üçün standartı aşdı və heç bir təhlükəsizlik problemi olmadan GLP-1-in gündə bir dəfə subkutan inyeksiyasının gələcəkdə arıqlama dərmanı olma potensialına malik olduğunu göstərir ^[7] .

GLP-1 ürəyin fəaliyyətini yaxşılaşdıra bilir və ürək-damar xəstəliklərinin müalicəsində istifadə olunur. STEP-HFpEF sınağının nəticələri açıqlandı, bu sınaqda yüksək dozada antidiyabetik qlükaqonabənzər peptid 1 agonisti GLP-1 ürək çatışmazlığı əlamətlərini qorunmuş ejeksiyon fraksiyasının (HFpEF) əhəmiyyətli dərəcədə yaxşılaşdırdığı və N-terminal pro-B tipli natriuretik peptidlərin (NT-proBNP) səviyyəsinin azaldılmasıdır. Tədqiqat kəskin GLP-1 müalicəsinin təcrid olunmuş insan sağ qulaqcıq trabekulalarına təsirini sınaqdan keçirdi və müəyyən etdi ki, GLP-1 aritmiya meylini artırmadan, dozadan asılı olaraq insan qulaqcıq trabekulalarının gərginliyini üç dəfədən çox artırdı. Bu təsir çox güman ki, sarkoplazmik retikulumun Ca2+ qəbulunun artması ilə əlaqədardır. Ürək çatışmazlığı olan xəstələrdə yüksək dozada GLP-1 müalicəsi atriyal funksiyanı yaxşılaşdıra və beləliklə simptomları yüngülləşdirə bilər ^[8] .

GLP-1 alkoqolsuz steatohepatitin (NASH) müalicəsi üçün tədqiq edilir. Onun rasional dizaynı tip 2 diabetli xəstələrdə qanda qlükoza, çəki, qan təzyiqi, lipidlər, β-hüceyrə funksiyası və ürək-damar sisteminin yaxşılaşdırılmasına böyük töhfələr vermişdir. Bundan əlavə, GLP-1-in oral formulunun inkişafı xəstələrə müalicəyə uyğunluq baxımından əlavə faydalar təklif edə bilər ^[9] .

Populyasiyalar arasında GLP-1-in Çəki İtirmə Təsirlərindəki Fərqlər

Mövcud ürək-damar xəstəliyi, artıq çəki və ya diabet olmadan piylənmə olan yetkinlərdə arıqlama effektləri: 

SELECT ürək-damar nəticələri sınaqında, GLP-1 mövcud ürək-damar xəstəliyi, artıq çəki və ya piylənmə olan və şəkərli diabeti olmayan 17604 böyüklərdə əsas mənfi ürək-damar hadisələrini (MACE) 20% azaldıb ^[10] . Bu əvvəlcədən müəyyən edilmiş təhlildə tədqiqatçılar GLP-1-in çəkiyə, antropometrik nəticələrə, təhlükəsizliyə və tolerantlığa təsirini əsas bədən kütləsi indeksi (BMI) ilə araşdırdılar. GLP-1 qəbul edən xəstələr 65 həftə ərzində 4 ilə qədər davam edən davamlı çəki itkisi yaşadılar. 208-ci həftədə GLP-1, plasebo ilə (müvafiq olaraq -1,5%, -1,3 sm və -1,0%) ilə müqayisədə çəkidə (-10,2%), bel çevrəsində (-7,7 sm) və bel-boy nisbətində (-6,9%) əhəmiyyətli dərəcədə daha çox orta azalmalara səbəb oldu; bütün müqayisələr qadın və kişilər arasında statistik baxımdan əhəmiyyətli çəki itkisi idi. etnik mənsubiyyətlər, bədən tipləri və bölgələr GLP-1 daha az ciddi mənfi hadisələrlə əlaqələndirilmişdir. 47.06 və plasebo üçün 50.48, 49.66, 52.73 və 60.85). 4 il.

Diabeti olmayan obez və ya artıq çəkili şəxslərdə arıqlamanın təsirləri:  

Sistematik bir araşdırma, diabeti olmayan obez və ya artıq çəkidən əziyyət çəkən şəxslərdə GLP-1-in effektivliyini və təhlükəsizliyini qiymətləndirdi ^[11] . Bu baxış GLP-1-in kilo itkisinə, metabolik parametrlərə və ümumi sağlamlıq nəticələrinə təsirini vurğulayan çoxsaylı klinik sınaqların nəticələrini sintez etmişdir. Tapıntılar GLP-1-in əhəmiyyətli çəki itkisi və piylənmə ilə bağlı sağlamlıq göstəricilərində yaxşılaşma ilə əlaqəli olduğunu göstərdi və bu, onun obez xəstələr üçün dəyərli müalicə seçimi kimi potensialını təklif etdi. 

Qeyri-diabetli xəstələrdə arıqlamanın təsirləri (Çoxlu RCT-lərin sübutu): 

İlkin çəkisi 96-105 kq olan xəstələrin iştirak etdiyi dörd randomizə edilmiş nəzarət edilən sınaq (RCT) həftəlik 2,4 mq dərialtı GLP-1 və arıqlamaq üçün həyat tərzi müdaxilələrini (məsləhət, pəhriz, fiziki fəaliyyət) qiymətləndirdi ^[12] . Qeyri-diabetli xəstələrdə bir RCT (N = 1,961) 68 həftədən sonra plasebo ilə orta çəki itkisinin 15% (15 kq) və 2% (3 kq) olduğunu bildirdi (statistik cəhətdən əhəmiyyətli). ≥5% arıqlamağa nail olan xəstələrin nisbəti 86% -ə qarşı 32% ([NNT] = 2 müalicə üçün lazım olan sayı) və ≥10% çəki itkisi 69% -ə qarşı 12% (NNT = 2) olmuşdur. Çəki itkisi ~ 60 həftədə artmışdır. Gastrointestinal mənfi hadisələr (AEs) 74% -ə qarşı 48% ([NNH] = 3 zərər üçün lazım olan sayı) baş verdi. AE-lərə görə dayandırma 3%-ə qarşı 7% təşkil etmişdir (NNH = 25). Oxşar nəticələr intensiv həyat tərzi müdaxiləsi ilə (N = 611) başqa bir RCT-də müşahidə edildi: GLP-1 16% (17 kq) və 6% (6 kq) çəki itkisinə səbəb oldu. Qeyri-diabetli xəstələrdə (N = 1,210) bir doza kəşfiyyat RCT-də həftəlik 2.4 mq GLP-1, 1.0 mq GLP-1 və ya plasebo 68 həftədən sonra orta çəki itkisi 10%, 7% və 3% verdi. ≥5% çəki itkisinə nail olan nisbətlər 69% (2.4 mq), 57% (1.0 mq) və 29% (plasebo) olmuşdur. 2.4 mq və 1.0 mq üçün NNT = 9. AE profilləri dozalar üzrə oxşar idi. Çəki saxlayan RCT-də (N = 803) diabetli olmayan iştirakçılar 20 həftə ərzində həftəlik 2,4 mq GLP-1 qəbul etdilər, sonra GLP-1-ə davam etmək və ya plaseboya keçmək üçün randomizə edildi. 48 həftədən sonra davam edən GLP-1 istifadəçiləri 8% itirdi, plasebo istifadəçiləri isə 7% qazandı. 

Xülasə, GLP-1 çox domenli tətbiq dəyəri olan GLP-1 reseptor agonistidir. Diabetin müalicəsində o, insulin ifrazını təşviq etmək və qlükaqonun ifrazını maneə törətmək üçün GLP-1 reseptorlarına bağlanır, qanda qlükoza səviyyələrini effektiv şəkildə idarə edir və 2-ci tip diabetli xəstələr üçün əhəmiyyətli bir müalicə seçimi təmin edir. Piylənmənin müalicəsi sahəsində GLP-1 mərkəzi iştahın yatırılması və mədə boşalmasının gecikməsi kimi mexanizmlər vasitəsilə enerji qəbulunu əhəmiyyətli dərəcədə azalda bilər, obez xəstələrə arıqlamağa və onların metabolik vəziyyətini yaxşılaşdırmağa kömək edir. Bundan əlavə, GLP-1 ürək-damar xəstəliklərinin qarşısının alınması və müalicəsində potensial tətbiq perspektivlərini göstərir və onun ürək-damar risk faktorlarının təkmilləşdirilməsi ürək-damar hadisələrinin hallarının azaldılmasına yeni yanaşma təklif edir. GLP-1-in ortaya çıxması təkcə əlaqəli xəstəliklərin müalicə üsullarını zənginləşdirməklə yanaşı, həm də xəstələrin həyat keyfiyyətini və sağlamlığını yaxşılaşdırmaq üçün yeni ümidlər gətirir.

Müəllif haqqında

Yuxarıda qeyd olunan materialların hamısı Cocer Peptides tərəfindən araşdırılmış, redaktə edilmiş və tərtib edilmişdir.

Elmi Jurnalın Müəllifi

Hegner P Regensburg Universitetinin tədqiqatçısıdır. Onun işi kimya, ürək-damar sistemi və kardiologiyanı əhatə edir. Kimyada o, ürək-damar sağlamlığı ilə əlaqəli reaksiyaları araşdırır. Ürək-damar sistemi tədqiqatlarında o, terapevtik anlayışlar axtararaq ürək və damar funksiyalarını araşdırır. Onun Kardiologiya sahəsində tədqiqatları ürək xəstəliklərinin qarşısının alınması, diaqnostikası və müalicəsinə yönəlmişdir.

Hegnerin töhfələri əhəmiyyətlidir. Onun kimyəvi anlayışları yeni ürək-damar dərmanlarının inkişafına təkan verdi. Ürək və damar mexanizmləri üzərindəki işi ürək-damar xəstəlikləri haqqında anlayışı genişləndirdi. Klinik olaraq, onun araşdırması ürək xəstəliklərinin idarə edilməsini təkmilləşdirərək xəstəyə qulluq standartlarını yüksəltdi. Ümumiyyətlə, Heqnerin multidissiplinar yanaşması ürək-damar təbabətini zənginləşdirir, xəstəlik yüklərinin azaldılmasına və xəstələrin daha yaxşı nəticələrinə ümid verir. Hegner P sitat istinadında verilmişdir [8].

▎ Müvafiq Sitatlar

[1] Memon A, Tehrim M, Kumari B. GLP-1: diabet xəstələri üçün yeni şəfəq[J]. Pakistan Tibb Assosiasiyasının jurnalı, 2023,73(3):721.DOI:10.47391/JPMA.7558.

[2] Ma H, Huang W, Wang X, et al. Kiçik molekul agonisti [J] tərəfindən GLP-1R-nin aktivləşdirilməsinə dair struktur anlayışlar. Hüceyrə Araşdırması, 2020,30(12):1140-1142.DOI:10.1038/s41422-020-0384-8.

[3] Kim HS, Jung C H. Oral GLP-1, ilk həzm oluna bilən qlükaqon kimi peptid-1 reseptor agonisti: 2-ci tip diabet üçün sehrli bir güllə ola bilərmi?[J]. Beynəlxalq Molekulyar Elmlər Jurnalı, 2021,22(18).DOI:10.3390/ijms22189936.

[4] Gabery S, Salinas CG, Paulsen SJ, et al. GLP-1 paylanmış sinir yolları [J] vasitəsilə gəmiricilərdə bədən çəkisini azaldır. Jci Insight, 2020,5(6).DOI:10.1172/jci.insight.133429.

[5] Katsurada K, Yada T. Bağırsaq və beyindən qaynaqlanan qlükaqona bənzər peptid-1 və onun reseptor agonistinin [J] sinir təsirləri. Diabet Araşdırması Jurnalı, 2016,7:64-69.DOI:10.1111/jdi.12464.

[6] Ryan DH, Lingvay I, Colhoun HM, et al. Artıq çəki və ya piylənmə olan insanlarda GLP-1-in ürək-damar nəticələrinə təsiri (SEÇİM) əsaslandırması və dizaynı[J]. American Heart Journal, 2020,229:61-69.DOI:10.1016/j.ahj.2020.07.008.

[7] Christou GA, Katsiki N, Blundell J, et al. GLP-1 perspektivli piylənmə əleyhinə dərman kimi [J]. Obezite Baxışları, 2019,20(6):805-815.DOI:10.1111/obr.12839.

[8] Hegner P, Seitz S, Schopka S, et al. GLP-1 təcrid olunmuş insan atriumunda [J] kontraktil funksiyanı yaxşılaşdırır. European Heart Journal, 2024,45.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.3729.

[9] Knudsen LB, Lau J. Liraglutide və GLP-1[J]-nin kəşfi və inkişafı. Endokrinologiyada sərhədlər, 2019,10.DOI:10.3389/fendo.2019.00155.

[10] Ryan DH, Lingvay I, Deanfield J, et al. SELECT sınaqında [J] diabet olmadan piylənmədə GLP-1-in uzunmüddətli kilo itkisinə təsiri. Təbiət Təbabəti, 2024,30(7):2049-2057.DOI:10.1038/s41591-024-02996-7.

[11] Alanazi M, Alshahrani JA, Aljaberi AS, et al. GLP-1-in diabeti olmayan obez və ya artıq çəkisi olan şəxslərə təsiri [J]. Cureus Journal of Medical Science, 2024,16(8).DOI:10.7759/cureus.67889.

[12] Ojeniran M, Dube B, Paige A, et al. Arıqlamaq üçün GLP-1[J]. Kanadalı Ailə Həkimi, 2021,67(11):842.DOI:10.46747/cfp.6711842.

[13] Papakonstantinou I, Tsioufis K, Katsi V. Spotlight on the Mechanism of Action of GLP-1[J]. Molekulyar Biologiyanın Mövcud Problemləri, 2024,46(12):14514-14541.DOI:10.3390/cimb46120872.

BU SAYFADƏ TƏQDİM EDİLƏN BÜTÜN MƏQALƏLƏR VƏ MƏHSUL HAQQINDA MƏLUMAT YALNIZ MƏLUMATIN YAYILMASI VƏ MƏHSUL MƏQSƏDLƏRİ ÜÇÜNDÜR.  

Bu veb-saytda təqdim olunan məhsullar yalnız in vitro tədqiqat üçün nəzərdə tutulub. In vitro tədqiqat (latınca: *şüşədə*, şüşə qabda deməkdir) insan orqanizmindən kənarda aparılır. Bu məhsullar əczaçılıq məhsulları deyil, ABŞ Qida və Dərman İdarəsi (FDA) tərəfindən təsdiqlənməyib və hər hansı tibbi vəziyyəti, xəstəlik və ya xəstəliyin qarşısını almaq, müalicə etmək və ya müalicə etmək üçün istifadə edilməməlidir. Bu məhsulların insan və ya heyvan orqanizminə hər hansı formada daxil edilməsi qanunla qəti qadağandır.