GLP-1 5mg

▎ GLP-1 の構造

出典: PubChem

配列: His-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys (Aeea-Aeea-γ-glu-オクタデカン二酸)-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Arg-Gly-Arg-Gly-OH 分子式: 187H 291NO45C 59 分子量: 4114 g/mol CAS 番号: 910463-68-2 パブリケム CID: 56843331 同義語: リベルサス。オゼンピック;ウィーゴビー

▎ GLP-1 研究

GLP-1の研究背景は何ですか?

GLP-1 は、GLP-1 受容体アゴニスト薬のクラスに属するヒトグルカゴン様ペプチド-1 (GLP-1) 類似体です。 GLP-1は、食後に腸細胞によって分泌される天然ホルモンで、インスリン分泌を促進し、グルカゴン分泌を阻害して血糖値を調節します。 GLP-1 の開発は、GLP-1 の生理学的機能に関する徹底的な研究から始まりました。 GLP-1 は体内のジペプチジルペプチダーゼ-4 (DPP-4) 酵素によって容易に分解されるため、体内での半減期は約 1 ～ 2 分と短くなります。この制限を克服するために、科学者たちは GLP-1 の構造を変更し、特定のアミノ酸置換を導入し、保護基を追加して DPP-4 酵素に対する耐性を強化し、それによって体内での作用持続時間を延長しました^[1] 。 GLP-1の構造では、8位のアラニンがα-アミノイソ酪酸（Aib）に置換されており、これにより薬物の安定性が向上するだけでなく、GLP-1受容体との結合力も強化されます ^[2] 。 GLP-1 の C 末端には独特の脂肪酸側鎖が付加されており、γ-グルタミンを介してリジン残基に結合しているため、薬物の半減期がさらに延長され、週に 1 回の注射または 1 日 1 回の経口摂取が可能になります ^[1] 。 GLP-1 は当初、2 型糖尿病患者により効果的な治療法を提供することを目的として、天然 GLP-1 の研究と改変に基づいて開発されました ^[1、2] 。これらの構造最適化により、GLP-1 は GLP-1 の生理活性を保持するだけでなく、その薬物動態特性も大幅に改善され、重要な臨床価値を持つ長時間作用型 GLP-1 受容体アゴニストとなります。 GLP-1 の開発は、2 型糖尿病患者に新たな治療選択肢をもたらす重要な成果です。天然の GLP-1 の構造を最適化することにより、その短い半減期の制限を克服し、薬物の安定性と作用持続時間を改善します。

 

GLP-1の作用機序は何ですか?

GLP-1 は長時間作用型グルカゴン様ペプチド 1 (GLP-1) 受容体アゴニストであり、その作用機序は主に次の側面によって実現されます。

血糖調節:

GLP-1 は、新規な GLP-1 受容体アゴニスト (GLP-1RA) です。その主なメカニズムは、食欲を抑制し、高脂肪食品への好みを減らし、視床下部の摂食中枢を調節して食物摂取量を減らすことによって、食物への欲求を抑制することです。また、満腹感を高め、胃内容排出を遅らせ、胃腸の運動性を低下させるため、体重減少が達成されます。この体重減少によりインスリン感受性が高まり、血糖値の調節に役立ちます ^[3] 。 GLP-1 は、分布した神経経路を通じてげっ歯類の体重減少を誘導します。研究によると、脳幹、中隔核、視床下部には作用するが、血液脳関門は通過しないことが示されています。代わりに、心室周囲器官および心室近位領域を介して脳と相互作用します。 GLP-1は、直接標的とされる後脳領域や、GLP-1Rと直接相互作用せずに外側腕傍核などの二次領域を含む10の脳領域でc-Fosを活性化します。自動分析は、活性化には食事の終了を制御する外側腕傍核ニューロンが関与し、血糖値を調節することを示唆しています^[4] .

胃腸の調節：

GLP-1 は、迷走神経経路を使用して腸内の GLP-1 受容体に作用し、胃腸の運動性を調節します。前庭部の収縮を抑制し、幽門括約筋の緊張を強化し、胃内の食物の滞留を延長し、十二指腸への進入を遅らせ、食後の血糖値の急上昇を防ぎ、より安定したレベルに導きます^[5] 。さらに、GLP-1 は、特に視床下部弓状核および室傍核における中枢 GLP-1 受容体に影響を与えます。神経ペプチド Y (NPY) やアグーチ関連タンパク質 (AgRP) などの食欲刺激因子を阻害すると同時に、プロオピオメラノコルチン (POMC) ニューロンを活性化して、α-メラノサイト刺激ホルモン (α-MSH) の分泌を促進します ^[5] 。これらの作用は満腹感を誘発し、空腹感を軽減し、食物摂取量を減らし、体重管理を助け、間接的に血糖コントロールを改善します。

心臓血管の保護:

GLP-1 は、血管内皮細胞からの一酸化窒素 (NO) やその他の血管拡張物質の放出を促進し、血管拡張と血流を促進します。また、炎症や酸化ストレスを抑制し、内皮損傷やアテローム性動脈硬化のリスクを軽減します。食欲と食物摂取を抑制することにより、体重減少を助け、脂質糖尿病を改善し、トリグリセリドと低密度リポタンパク質コレステロール (LDL-C) を低下させ、高密度リポタンパク質コレステロール (HDL-C) を上昇させます。さらに、腎臓の血行力学と神経内分泌機能を調節し、高血圧リスクを低下させ、心血管疾患の危険因子を減らすことで血圧に利益をもたらす可能性があります^[6]。 .

 

 

GLP-1 と WAT から BAT への変換と BAT 活性化の転写制御。

出典: PubMed ^[13]

主要な実験と研究

化学構造の設計と最適化の観点から、GLP-1 の設計中に、薬物の作用時間を延長するためにアルブミンに可逆的に結合する方法が採用されました。脂肪酸とリンカーの最適な組み合わせを決定することにより、GLP-1 受容体 (GLP-1R) に対する有効性を維持しながら、アルブミンへの結合能力が最大化されました (Knudsen LB, 2019)。

医薬品の応用に関しては、GLP-1 は優れた減量効果を持っています。 GLP-1 は、消失半減期が長く、毎週の皮下注射が可能なグルカゴン様ペプチド 1 受容体アゴニスト (GLP-1 RA) です。その減量効果は顕著です。 2 型糖尿病 (T2DM) 患者では、毎週の GLP-1 皮下注射は、他の毎週の GLP-1RA よりも減量に効果的であると考えられます。 T2DMのない肥満患者を対象とした第II相用量決定試験では、GLP-1の1日1回の皮下注射が、プラセボや1日1回のリラグルチド3.0mgよりも減量に効果的でした。この研究でのGLP-1による体重減少は、欧州医薬品庁（EMA）と米国食品医薬品局（FDA）が定めた抗肥満薬の基準を上回り、安全性に問題はなかったことから、GLP-1の1日1回皮下注射が将来の減量薬となる可能性があることが示された^[7]。 .

GLP-1 は心機能を改善することができ、心血管疾患の治療に使用されます。 STEP-HFpEF試験の結果が発表され、高用量の抗糖尿病薬グルカゴン様ペプチド1アゴニストGLP-1が駆出率（HFpEF）を維持し、N末端プロB型ナトリウム利尿ペプチド（NT-proBNP）レベルを低下させて心不全の症状を有意に改善したことが明らかになった。この研究では、孤立したヒトの右心房小柱に対する急性GLP-1治療の効果を試験し、GLP-1が不整脈の傾向を増加させることなく、ヒトの心房小柱の張力を用量依存的に3倍以上増加させることが判明した。この効果は、筋小胞体の Ca2+ 取り込みの増加による可能性が最も高くなります。心不全患者に対する高用量の GLP-1 治療は、心房機能を改善し、症状を軽減する可能性があります^[8] .

GLP-1 は、非アルコール性脂肪性肝炎 (NASH) の治療のために研究されています。その合理的な設計は、2 型糖尿病患者の血糖コントロール、体重、血圧、脂質、β 細胞機能、心血管系の改善に大きく貢献しています。さらに、GLP-1 の経口製剤の開発は、治療コンプライアンスの点で患者にさらなる利益をもたらす可能性があります^[9] .

集団間のGLP-1の減量効果の違い

糖尿病を持たない、既存の心血管疾患、過体重または肥満のある成人における体重減少効果: 

SELECT 心血管アウトカム試験では、GLP-1 は、既存の心血管疾患、過体重または肥満を有し、糖尿病のない成人 17,604 人において、主要心血管イベント (MACE) を 20% 減少させました^[10] 。この事前に指定された分析では、研究者らは、体重、身体測定結果、安全性、およびベースライン肥満指数 (BMI) による忍容性に対する GLP-1 の影響を調べました。 GLP-1 を投与された患者は、65 週間にわたって持続的な体重減少を経験し、最長 4 年間持続しました。 208 週の時点で、GLP-1 は、プラセボ (それぞれ -1.5%、-1.3 cm、および -1.0%) と比較して、体重 (-10.2%)、腹囲 (-7.7 cm)、および腹囲と身長の比 (-6.9%) の大幅な平均減少をもたらしました。すべての比較は統計的に有意でした。臨床的に意味のある体重減少は、男性と女性、すべての民族、体型、地域で発生しました。GLP-1 は以下と関連していました。各BMIカテゴリー（30未満、30～35未満、35～40未満、40kg/m⊃2以上）ごとに、GLP-1の方が重篤な有害事象発生率が低かった（100人年あたりの発生数：43.23、43.54、51.07、47.06対50.48、49.66、 GLP-1は試験製品の中止率の増加に関連しており、BMIカテゴリーが低下するにつれて上昇しました。 SELECT試験では、GLP-1はプラセボと比較して有意な臨床的体重減少と身体測定上の改善を引き起こし、体重減少は4年間持続しました。

糖尿病を持たない肥満または過体重の人の減量効果:  

系統的レビューでは、糖尿病のない肥満または過体重の人におけるGLP-1の有効性と安全性が評価されました^[11] 。このレビューは複数の臨床試験の結果を総合し、GLP-1 が体重減少、代謝パラメータ、全体的な健康状態に及ぼす影響を強調しています。調査結果では、GLP-1 が大幅な体重減少と肥満関連の健康指標の改善に関連していることが示され、肥満患者にとって価値のある治療選択肢としての可能性が示唆されました。 

非糖尿病患者における体重減少効果 (複数の RCT からの証拠): 

ベースライン体重96〜105kgの患者を対象とした4件のランダム化比較試験（RCT）では、毎週2.4mgのGLP-1皮下投与とライフスタイル介入（カウンセリング、食事、身体活動）による減量効果を評価した^[12] 。非糖尿病患者（N = 1,961）を対象とした 1 つの RCT では、68 週間後の平均体重減少が 15%（15 kg）であるのに対し、プラセボ群では 2%（3 kg）であった（統計的に有意）と報告されました。 5% 以上の体重減少を達成した患者の割合は 86% 対 32% (治療に必要な数 [NNT] = 2) で、10% 以上の体重減少は 69% 対 12% (NNT = 2) でした。体重減少は約60週間で頭打ちになります。胃腸有害事象（AE）は 74% 対 48% で発生しました（害を及ぼすのに必要な数 [NNH] = 3）。 AE による中止は 7% 対 3% (NNH = 25) でした。同様の結果が、集中的なライフスタイル介入による別の RCT で観察されました (N = 611): GLP-1 は 16% (17 kg) 対 6% (6 kg) の体重減少を誘発しました。非糖尿病患者（N = 1,210）を対象とした用量探索RCTでは、毎週2.4 mgのGLP-1、1.0 mgのGLP-1、またはプラセボを投与すると、68週間後に平均10％、7％、3％の体重減少が得られました。 5% 以上の体重減少を達成した割合は、69% (2.4 mg)、57% (1.0 mg)、および 29% (プラセボ) でした。 2.4 mg 対 1.0 mg では、NNT = 9。AE プロファイルは用量間で同様でした。体重維持RCT（N = 803）では、非糖尿病参加者に毎週2.4 mgのGLP-1を20週間投与し、その後GLP-1を継続するかプラセボに切り替えるかに無作為に割り付けられました。 48週間後、継続的なGLP-1使用者は8%減少しましたが、プラセボ使用者は7%増加しました。 

要約すると、GLP-1 はマルチドメインの応用価値を持つ GLP-1 受容体アゴニストです。糖尿病治療では、GLP-1受容体に結合してインスリン分泌を促進し、グルカゴン放出を阻害し、血糖値を効果的に制御し、2型糖尿病患者に重要な治療選択肢を提供します。肥満治療の分野では、GLP-1 は中枢性食欲抑制や胃排出遅延などのメカニズムを通じてエネルギー摂取量を大幅に削減し、肥満患者の体重減少と代謝状態の改善に役立ちます。さらに、GLP-1 は心血管疾患の予防と治療における応用の可能性を示しており、心血管危険因子の改善は心血管イベントの発生率を減らすための新しいアプローチを提供します。 GLP-1の出現は、関連疾患の治療法を豊かにするだけでなく、患者の生活の質と健康を改善するという新たな希望をもたらします。

 

著者について

上記の資料はすべて Cocer Peptides によって調査、編集、編集されたものです。

科学雑誌の著者

Hegner P はレーゲンスブルク大学の研究者です。彼の研究は化学、心臓血管系、心臓病学に及びます。化学では、心臓血管の健康に関連する反応を研究しています。心臓血管系の研究では、心臓と血管の機能を調査し、治療上の洞察を求めています。彼の心臓病学の研究は、心臓病の予防、診断、治療に焦点を当てています。

ヘグナーの貢献は大きい。彼の化学的洞察は、新しい心臓血管薬の開発を促進しました。心臓と血管のメカニズムに関する彼の研究により、心血管疾患への理解が深まりました。臨床的には、彼の研究により心臓病の管理が改善され、患者ケアの水準が向上しました。全体として、ヘグナーの学際的なアプローチは心臓血管医学を充実させ、疾患の負担を軽減し、患者の転帰を改善するという希望をもたらします。 Hegner P は引用文献 [8] に記載されています。

▎関連する引用

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