GLP-1 5mg

▎ GLP-1 struktur

▎ GLP-1 forskning

Hvad er forskningsbaggrunden for GLP-1?

GLP-1 er en human glucagon-lignende peptid-1 (GLP-1)-analog, der tilhører klassen af ​​GLP-1-receptoragonistlægemidler. GLP-1 er et naturligt forekommende hormon, der udskilles af tarmceller efter spisning, som fremmer insulinsekretion og hæmmer glukagonsekretion for at regulere blodsukkerniveauet. Udviklingen af ​​GLP-1 stammer fra dybdegående forskning i de fysiologiske funktioner af GLP-1. GLP-1 har en kort halveringstid i kroppen, omkring 1-2 minutter, da det let nedbrydes af dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) enzymer i kroppen. For at overvinde denne begrænsning modificerede forskere strukturen af ​​GLP-1, introducerede specifikke aminosyresubstitutioner og tilføjede beskyttende grupper for at øge dets modstandsdygtighed over for DPP-4-enzymer og derved forlænge dets virkningsvarighed i kroppen ^[1] . I strukturen af ​​GLP-1 er alaninen i position 8 erstattet af α-aminoisosmørsyre (Aib), som ikke kun forbedrer lægemidlets stabilitet, men også øger dets bindingskraft med GLP-1-receptorer ^[2] . En unik fedtsyresidekæde føjes til C-terminalen af ​​GLP-1, som er forbundet med en lysinrest via γ-glutamin, hvilket forlænger lægemidlets halveringstid yderligere og gør det muligt at injicere en gang om ugen eller indtage oralt en gang dagligt ^[1] . GLP-1 blev oprindeligt udviklet baseret på forskning og modifikation af naturlig GLP-1 med det formål at give en mere effektiv behandling til patienter med type 2-diabetes ^{[1, 2]} . Gennem disse strukturelle optimeringer bevarer GLP-1 ikke kun den fysiologiske aktivitet af GLP-1, men forbedrer også betydeligt dets farmakokinetiske egenskaber og bliver en langtidsvirkende GLP-1-receptoragonist af vigtig klinisk værdi. Udviklingen af ​​GLP-1 er en betydelig præstation, der bringer nye behandlingsmuligheder for patienter med type 2-diabetes. Ved at optimere strukturen af ​​naturlig GLP-1 overvinder det begrænsningen af ​​dets korte halveringstid og forbedrer lægemidlets stabilitet og virkningsvarighed.

Hvad er virkningsmekanismen for GLP-1?

GLP-1 er en langtidsvirkende glucagon-lignende peptid-1 (GLP-1) receptoragonist, og dens virkningsmekanisme opnås hovedsageligt gennem følgende aspekter:

Regulering af blodsukker:

GLP-1 er en ny GLP-1-receptoragonist (GLP-1RA). Dens primære mekanisme er at dæmpe madtrangen ved at hæmme appetitten, reducere præferencen for fedtholdige fødevarer og modulere det hypothalamus fødecenter for at reducere fødeindtagelsen. Det øger også mætheden, forsinker mavetømningen og reducerer gastrointestinal motilitet og opnår derved vægttab. Denne vægtreduktion øger insulinfølsomheden og hjælper med at regulere blodsukkerniveauet ^[3] . GLP-1 inducerer vægttab hos gnavere gennem distribuerede neurale veje. Undersøgelser viser, at den virker på hjernestammen, septalkernen og hypothalamus, men den krydser ikke blod-hjerne-barrieren. I stedet interagerer det med hjernen gennem cirkumventrikulære organer og ventrikulær-proksimale områder. GLP-1 aktiverer c-Fos i ti hjerneregioner, inklusive baghjerneområder direkte målrettede og sekundære regioner som den laterale parabrachiale kerne uden direkte GLP-1R-interaktion. Automatiske analyser tyder på, at aktivering involverer laterale parabrachiale nucleus-neuroner, der kontrollerer måltidsafslutning og dermed regulerer blodsukkeret ^[4] .

Gastrointestinal regulering:

GLP-1 virker på GLP-1-receptorer i tarmen ved at bruge vagusnervebanen til at modulere gastrointestinal motilitet. Det undertrykker antrale sammentrækninger, styrker spændingen i pylorus sphincter og forlænger gastrisk madretention, forsinker duodenal indtræden og forhindrer postprandiale blodsukkerstigninger, hvilket fører til mere stabile niveauer ^[5] . Derudover påvirker GLP-1 centrale GLP-1-receptorer, især i hypothalamus bue- og paraventrikulære kerner. Det hæmmer appetit-stimulerende faktorer som neuropeptid Y (NPY) og agouti-relateret protein (AgRP), mens det aktiverer proopiomelanocortin (POMC) neuroner for at booste alfa-melanocyt-stimulerende hormon (α-MSH) sekretion ^[5] . Disse handlinger inducerer mæthed, reducerer sult og reducerer fødeindtagelse, hjælper med vægtkontrol og forbedrer indirekte blodsukkerkontrollen.

Kardiovaskulær beskyttelse:

GLP-1 fremmer frigivelsen af ​​nitrogenoxid (NO) og andre vasodilatorer fra vaskulære endotelceller, hvilket forbedrer vasodilatation og blodgennemstrømning. Det hæmmer også inflammation og oxidativt stress, hvilket reducerer endotelskader og risiko for åreforkalkning. Ved at dæmpe appetit og fødeindtagelse hjælper det vægttab, forbedrer lipid-diabetes, sænker triglycerider og low-density lipoprotein kolesterol (LDL-C) og hæver high-density lipoprotein kolesterol (HDL-C). Desuden kan det gavne blodtrykket ved at modulere nyrernes hæmodynamik og neuroendokrine funktion, sænke risikoen for hypertension og reducere risikofaktorer for kardiovaskulære sygdomme ^[6] .

GLP-1 og transkriptionel regulering af WAT til BAT-konvertering og BAT-aktivering.

Kilde: PubMed ^[13]

Nøgleforsøg og forskning

Med hensyn til kemisk strukturdesign og optimering blev der under udformningen af ​​GLP-1 vedtaget en metode til reversibel binding til albumin for at forlænge varigheden af ​​lægemidlets virkning. Ved at bestemme den optimale kombination af fedtsyrer og linkere blev bindingskapaciteten til albumin maksimeret, samtidig med at effektiviteten på GLP-1-receptoren (GLP-1R) blev bibeholdt (Knudsen LB, 2019).

Med hensyn til lægemiddelanvendelse har GLP-1 overlegne vægttabseffekter. GLP-1 er en glukagon-lignende peptid-1-receptoragonist (GLP-1 RA) med en lang eliminationshalveringstid, hvilket muliggør ugentlig subkutan injektion. Dens vægttabseffekt er bemærkelsesværdig. Hos patienter med type 2-diabetes (T2DM) synes ugentlig subkutan injektion af GLP-1 mere effektiv til vægttab end andre ugentlige GLP-1RA'er. I et fase II-dosisfindende forsøg med overvægtige patienter uden T2DM var subkutan injektion af GLP-1 én gang dagligt mere effektiv til vægttab end placebo og 3,0 mg liraglutid én gang dagligt. Vægttabet forårsaget af GLP-1 i denne undersøgelse oversteg standarden for anti-fedme-lægemidler fastsat af European Medicines Agency (EMA) og US Food and Drug Administration (FDA), uden sikkerhedsproblemer, hvilket indikerer, at en gang daglig subkutan injektion af GLP-1 har potentiale til at blive et fremtidigt vægttabslægemiddel ^[7] .

GLP-1 kan forbedre hjertefunktionen og bruges til behandling af hjerte-kar-sygdomme. Resultaterne af STEP-HFpEF-studiet blev offentliggjort, hvor højdosis antidiabetisk glukagon-lignende peptid 1-agonist GLP-1 signifikant forbedrede symptomer på hjertesvigt med bevaret ejektionsfraktion (HFpEF) og reducerede N-terminal pro-B-type natriuretisk peptid (NT-proBNP) niveauer. Undersøgelsen testede effekten af ​​akut GLP-1 behandling på isolerede menneskelige højre atrielle trabekler og fandt, at GLP-1 øgede spændingen af ​​humane atrielle trabekler med mere end tre gange på en dosisafhængig måde uden at øge tendensen til arytmier. Denne effekt skyldes højst sandsynligt øget sarkoplasmatisk reticulum Ca2+ optagelse. Højdosis GLP-1-behandling til patienter med hjertesvigt kan forbedre atriefunktionen og dermed lindre symptomer ^[8] .

GLP-1 bliver undersøgt til behandling af ikke-alkoholisk steatohepatitis (NASH). Dets rationelle design har ydet store bidrag til at forbedre blodsukkerkontrol, vægt, blodtryk, lipider, β-cellefunktion og det kardiovaskulære system hos patienter med type 2-diabetes. Desuden kan udviklingen af ​​en oral formulering af GLP-1 tilbyde yderligere fordele for patienterne med hensyn til behandlingscompliance ^[9] .

Forskelle i vægttabseffekter af GLP-1 på tværs af populationer

Vægttabseffekter hos voksne med eksisterende kardiovaskulær sygdom, overvægt eller fedme uden diabetes: 

I SELECT-studiet med kardiovaskulære resultater reducerede GLP-1 alvorlige kardiovaskulære hændelser (MACE) med 20 % hos 17.604 voksne med eksisterende kardiovaskulær sygdom, overvægt eller fedme og ingen diabetes ^[10] . I denne forudspecificerede analyse undersøgte forskere virkningerne af GLP-1 på vægt, antropometriske resultater, sikkerhed og tolerabilitet ved baseline body mass index (BMI). Patienter, der fik GLP-1, oplevede vedvarende vægttab over 65 uger, som varede op til 4 år. Ved 208 uger førte GLP-1 til signifikant større gennemsnitlige reduktioner i vægt (-10,2 %), taljeomkreds (-7,7 cm) og talje-til-højde-forhold (-6,9 %) sammenlignet med placebo (henholdsvis -1,5 %, -1,3 cm og -1,0 %; alle sammenligninger var statistisk signifikante for kvinder og kvinder. etniciteter, kropstyper og regioner var forbundet med færre alvorlige bivirkninger For hver BMI-kategori (<30, 30 til <35, 35 til <40 og ≥40 kg/m²), havde GLP-1 lavere alvorlige bivirkninger (hændelser pr. 47,06 vs. 50,48, 49,66, 52,73 og 60,85 for placebo GLP-1 var forbundet med øgede afbrydelsesrater for forsøgsprodukter, som steg med faldende BMI-kategorier. 4 år.

Vægttabseffekter hos fede eller overvægtige personer uden diabetes:  

Et systematisk review evaluerede effektiviteten og sikkerheden af ​​GLP-1 hos fede eller overvægtige personer uden diabetes ^[11] . Denne gennemgang syntetiserede resultater fra flere kliniske forsøg, der fremhæver GLP-1's indvirkning på vægttab, metaboliske parametre og overordnede sundhedsresultater. Resultater indikerede, at GLP-1 var forbundet med betydeligt vægttab og forbedringer i fedme-relaterede sundhedsmålinger, hvilket tyder på dets potentiale som en værdifuld behandlingsmulighed for overvægtige patienter. 

Vægttabseffekter hos ikke-diabetiske patienter (bevis fra flere RCT'er): 

Fire randomiserede kontrollerede forsøg (RCT'er), der involverede patienter med baselinevægte på 96-105 kg, evaluerede ugentligt 2,4 mg subkutan GLP-1 plus livsstilsinterventioner (rådgivning, diæt, fysisk aktivitet) for vægttab ^[12] . Én RCT hos ikke-diabetespatienter (N = 1.961) rapporterede et gennemsnitligt vægttab på 15 % (15 kg) vs. 2 % (3 kg) med placebo efter 68 uger (statistisk signifikant). Andelen af ​​patienter, der opnåede ≥5 % vægttab, var 86 % vs. 32 % (antal nødvendigt for at behandle [NNT] = 2), og ≥10 % vægttab var 69 % vs. 12 % (NNT = 2). Vægttab plateauede ved ~60 uger. Gastrointestinale bivirkninger (AE'er) forekom hos 74 % vs. 48 % (tal nødvendigt for at skade [NNH] = 3). Seponering på grund af AE'er var 7 % vs. 3 % (NNH = 25). Lignende resultater blev observeret i en anden RCT med intensiv livsstilsintervention (N = 611): GLP-1 inducerede 16 % (17 kg) vs. 6 % (6 kg) vægttab. I en dosisundersøgelses-RCT hos ikke-diabetespatienter (N = 1.210), gav ugentlig 2,4 mg GLP-1, 1,0 mg GLP-1 eller placebo gennemsnitlige vægttab på 10 %, 7 % og 3 % efter 68 uger. Andele, der opnåede ≥5 % vægttab, var 69 % (2,4 mg), 57 % (1,0 mg) og 29 % (placebo). For 2,4 mg vs. 1,0 mg, NNT = 9. AE-profiler var ens på tværs af doser. I en vægtvedligeholdelses-RCT (N = 803) modtog ikke-diabetiske deltagere 2,4 mg GLP-1 ugentligt i 20 uger, hvorefter de blev randomiseret til at fortsætte GLP-1 eller skifte til placebo. Efter 48 uger tabte fortsatte GLP-1-brugere 8 % i forhold til placebobrugere, der steg 7 %. 

Sammenfattende er GLP-1 en GLP-1-receptoragonist med multi-domæne-applikationsværdi. Ved diabetesbehandling binder det sig til GLP-1-receptorer for at fremme insulinsekretion og hæmme frigivelse af glukagon, hvilket effektivt kontrollerer blodsukkerniveauet og giver en betydelig behandlingsmulighed for patienter med type 2-diabetes. Inden for fedmebehandling kan GLP-1 reducere energiindtaget betydeligt gennem mekanismer som central appetitundertrykkelse og forsinket mavetømning, hvilket hjælper overvægtige patienter med at tabe sig og forbedre deres metaboliske status. Derudover viser GLP-1 potentielle anvendelsesmuligheder til forebyggelse og behandling af hjerte-kar-sygdomme, og dets forbedring af kardiovaskulære risikofaktorer tilbyder en ny tilgang til at reducere forekomsten af ​​kardiovaskulære hændelser. Fremkomsten af ​​GLP-1 beriger ikke kun behandlingsmetoderne for relaterede sygdomme, men bringer også nyt håb om at forbedre patienternes livskvalitet og sundhed.

Om forfatteren

Ovennævnte materialer er alle undersøgt, redigeret og kompileret af Cocer Peptides.

Forfatter til videnskabeligt tidsskrift

Hegner P er forsker ved University of Regensburg. Hans arbejde spænder over kemi, kardiovaskulært system og kardiologi. I Kemi udforsker han reaktioner knyttet til hjerte-kar-sundhed. I undersøgelser af det kardiovaskulære system undersøger han hjerte- og karfunktioner og søger terapeutisk indsigt. Hans kardiologiske forskning fokuserer på forebyggelse, diagnose og behandling af hjertesygdomme.

Hegners bidrag er væsentlige. Hans kemiske indsigt har ansporet til udvikling af nye kardiovaskulære lægemidler. Hans arbejde med hjerte- og karmekanismer har øget forståelsen af ​​hjerte-kar-sygdomme. Klinisk har hans forskning forbedret behandling af hjertesygdomme og hævet standarderne for patientbehandling. Samlet set beriger Hegners tværfaglige tilgang hjerte-kar-medicin og giver håb om reduceret sygdomsbyrde og bedre patientresultater. Hegner P er opført i referencen til citat [8].

▎ Relevante citater

[1] Memon A, Tehrim M, Kumari B. GLP-1: new dawn for diabetikere[J]. Journal of the Pakistan Medical Association, 2023,73(3):721.DOI:10.47391/JPMA.7558.

[2] Ma H, Huang W, Wang X, et al. Strukturel indsigt i aktiveringen af ​​GLP-1R af en lille molekyle agonist [J]. Cell Research, 2020,30(12):1140-1142.DOI:10.1038/s41422-020-0384-8.

[3] Kim HS, Jung CH. Oral GLP-1, den første indtagelige glukagon-lignende peptid-1-receptoragonist: Kunne det være en magisk kugle til type 2-diabetes?[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2021,22(18).DOI:10.3390/ijms22189936.

[4] Gabery S, Salinas CG, Paulsen SJ, et al. GLP-1 sænker kropsvægten hos gnavere via distribuerede neurale veje[J]. Jci Insight, 2020,5(6).DOI:10.1172/jci.insight.133429.

[5] Katsurada K, Yada T. Neurale virkninger af tarm- og hjerneafledt glucagon-lignende peptid-1 og dets receptoragonist[J]. Journal of diabetes Investigation, 2016,7:64-69.DOI:10.1111/jdi.12464.

[6] Ryan DH, Lingvay I, Colhoun HM, et al. GLP-1 Effekter på kardiovaskulære resultater hos mennesker med overvægt eller fedme (SELECT) rationale og design[J]. American Heart Journal, 2020,229:61-69.DOI:10.1016/j.ahj.2020.07.008.

[7] Christou GA, Katsiki N, Blundell J, et al. GLP-1 som et lovende lægemiddel mod fedme[J]. Obesity Reviews, 2019,20(6):805-815.DOI:10.1111/obr.12839.

[8] Hegner P, Seitz S, Schopka S, et al. GLP-1 forbedrer kontraktil funktion i isoleret human atrium[J]. European Heart Journal, 2024,45.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.3729.

[9] Knudsen LB, Lau J. Opdagelsen og udviklingen af ​​Liraglutid og GLP-1[J]. Frontiers in Endocrinology, 2019,10.DOI:10.3389/fendo.2019.00155.

[10] Ryan DH, Lingvay I, Deanfield J, et al. Langsigtede vægttabseffekter af GLP-1 ved fedme uden diabetes i SELECT-forsøget[J]. Nature Medicine, 2024,30(7):2049-2057.DOI:10.1038/s41591-024-02996-7.

[11] Alanazi M, Alshahrani JA, Aljaberi AS, et al. Effekt af GLP-1 hos personer med fedme eller overvægt uden diabetes[J]. Cureus Journal of Medical Science, 2024,16(8).DOI:10.7759/cureus.67889.

[12] Ojeniran M, Dube B, Paige A, et al. GLP-1 til vægttab[J]. Canadian Family Physician, 2021,67(11):842.DOI:10.46747/cfp.6711842.

[13] Papakonstantinou I, Tsioufis K, Katsi V. Spotlight on the Mechanism of Action of GLP-1[J]. Current Issues in Molecular Biology, 2024,46(12):14514-14541.DOI:10.3390/cimb46120872.

ALLE ARTIKLER OG PRODUKTINFORMATION LEVERET PÅ DENNE WEBSTED ER KUN TIL INFORMATIONSPREDNING OG UDDANNELSESFORMÅL.  

Produkterne på denne hjemmeside er udelukkende beregnet til in vitro-forskning. In vitro-forskning (latin: *i glas*, hvilket betyder i glasvarer) udføres uden for den menneskelige krop. Disse produkter er ikke lægemidler, er ikke blevet godkendt af US Food and Drug Administration (FDA) og må ikke bruges til at forebygge, behandle eller helbrede nogen medicinsk tilstand, sygdom eller lidelse. Det er strengt forbudt ved lov at indføre disse produkter i menneskers eller dyrs krop i nogen form.