GLP-1 5 mg

▎ GLP-1-rakenne

▎ GLP-1-tutkimus

Mikä on GLP-1:n tutkimustausta?

GLP-1 on ihmisen glukagonin kaltainen peptidi-1 (GLP-1) -analogi, joka kuuluu GLP-1-reseptoriagonistilääkkeiden luokkaan. GLP-1 on suolistosolujen syömisen jälkeen erittämä luonnossa esiintyvä hormoni, joka edistää insuliinin eritystä ja estää glukagonin erittymistä verensokerin säätelemiseksi. GLP-1:n kehitys sai alkunsa GLP-1:n fysiologisten toimintojen syvällisestä tutkimuksesta. GLP-1:n puoliintumisaika elimistössä on lyhyt, noin 1-2 minuuttia, koska elimistössä olevat dipeptidyylipeptidaasi-4 (DPP-4) -entsyymit hajoavat sen helposti. Tämän rajoituksen voittamiseksi tutkijat muuttivat GLP-1:n rakennetta ottamalla käyttöön spesifisiä aminohapposubstituutioita ja lisäämällä suojaryhmiä sen vastustuskyvyn parantamiseksi DPP-4-entsyymejä vastaan, mikä pidensi sen vaikutusaikaa kehossa ^[1] . GLP-1:n rakenteessa alaniini asemassa 8 on korvattu α-aminoisovoihapolla (Aib), joka ei ainoastaan ​​paranna lääkkeen stabiilisuutta, vaan myös lisää sen sitoutumisvoimaa GLP-1-reseptoreihin ^[2] . GLP-1:n C-päähän lisätään ainutlaatuinen rasvahapposivuketju, joka on liitetty lysiinitähteeseen y-glutamiinin kautta, mikä pidentää entisestään lääkkeen puoliintumisaikaa ja mahdollistaa sen ruiskeen kerran viikossa tai suun kautta kerran päivässä otettavan ^[1] . GLP-1 kehitettiin alun perin perustuen luonnollisen GLP-1:n tutkimukseen ja modifiointiin, ja sen tavoitteena oli tarjota tehokkaampi hoito tyypin 2 diabetesta sairastaville potilaille ^{[1, 2]} . Näiden rakenteellisten optimointien ansiosta GLP-1 ei ainoastaan ​​säilytä GLP-1:n fysiologista aktiivisuutta, vaan myös parantaa merkittävästi sen farmakokineettisiä ominaisuuksia, ja siitä tulee pitkävaikutteinen GLP-1-reseptoriagonisti, jolla on tärkeä kliininen arvo. GLP-1:n kehittäminen on merkittävä saavutus, joka tuo uusia hoitovaihtoehtoja tyypin 2 diabetespotilaille. Optimoimalla luonnollisen GLP-1:n rakennetta se voittaa lyhyen puoliintumisajan rajoituksen ja parantaa lääkkeen stabiilisuutta ja vaikutuksen kestoa.

Mikä on GLP-1:n vaikutusmekanismi?

GLP-1 on pitkävaikutteinen glukagonin kaltainen peptidi-1 (GLP-1) -reseptoriagonisti, ja sen vaikutusmekanismi saavutetaan pääasiassa seuraavien näkökohtien kautta:

Verensokerin säätely:

GLP-1 on uusi GLP-1-reseptoriagonisti (GLP-1RA). Sen ensisijainen mekanismi on hillitä ruoanhimoa estämällä ruokahalua, vähentämällä rasvaisten ruokien suosimista ja moduloimalla hypotalamuksen ruokintakeskusta ruoan saannin vähentämiseksi. Se myös lisää kylläisyyttä, hidastaa mahalaukun tyhjenemistä ja vähentää maha-suolikanavan motiliteettia, mikä johtaa painonpudotukseen. Tämä painonpudotus lisää insuliiniherkkyyttä ja auttaa säätelemään veren glukoositasoja ^[3] . GLP-1 indusoi painonpudotusta jyrsijöillä hajautettujen hermopolkujen kautta. Tutkimukset osoittavat, että se vaikuttaa aivorunkoon, väliseinän ytimeen ja hypotalamukseen, mutta ei ylitä veri-aivoestettä. Sen sijaan se on vuorovaikutuksessa aivojen kanssa kammioiden ympärillä olevien elinten ja kammio-proksimaalisten alueiden kautta. GLP-1 aktivoi c-Fosin kymmenellä aivoalueella, mukaan lukien suoraan kohdistetut taka-aivojen alueet ja sekundaariset alueet, kuten lateraalinen parabrakiaalinen tuma ilman suoraa GLP-1R-vuorovaikutusta. Automaattiset analyysit viittaavat siihen, että aktivaatioon liittyy lateraalisia parabrakiaalisia ytimen hermosoluja, jotka säätelevät aterian lopettamista ja siten säätelevät verensokeria ^[4] .

Ruoansulatuskanavan säätely:

GLP-1 vaikuttaa GLP-1-reseptoreihin suolistossa käyttämällä vagushermoreittiä moduloimaan ruoansulatuskanavan motiliteettia. Se tukahduttaa antrumin supistuksia, vahvistaa pylorisen sulkijalihaksen jännitystä ja pidentää mahalaukun ruoan pidättymistä, viivyttää pohjukaissuoleen pääsyä ja estää aterian jälkeisiä verensokeripiikkejä, mikä johtaa vakaampiin tasoihin ^[5] . Lisäksi GLP-1 vaikuttaa sentraalisiin GLP-1-reseptoreihin, erityisesti hypotalamuksen kaarevissa ja paraventrikulaarisissa ytimissä. Se estää ruokahalua stimuloivia tekijöitä, kuten neuropeptidi Y:tä (NPY) ja agoutiin liittyvää proteiinia (AgRP), samalla kun se aktivoi proopiomelanokortiinin (POMC) hermosoluja lisäämään alfa-melanosyyttejä stimuloivan hormonin (α-MSH) eritystä ^[5] . Nämä toimet aiheuttavat kylläisyyttä, vähentävät näläntunnetta ja vähentävät ruuan saantia, auttaen painonhallintaa ja parantaen epäsuorasti verensokerin hallintaa.

Sydän- ja verisuonien suojaus:

GLP-1 edistää typpioksidin (NO) ja muiden verisuonia laajentavien aineiden vapautumista verisuonten endoteelisoluista, mikä tehostaa vasodilataatiota ja verenkiertoa. Se myös estää tulehdusta ja oksidatiivista stressiä vähentäen endoteelivaurioita ja ateroskleroosin riskiä. Vähentämällä ruokahalua ja ravinnon saantia se auttaa painonpudotuksessa, parantaa lipididiabeteksen määrää, alentaa triglyseridejä ja matalatiheyksisten lipoproteiinikolesterolia (LDL-C) ja nostaa HDL-kolesterolia. Lisäksi se voi hyötyä verenpaineesta moduloimalla munuaisten hemodynamiikkaa ja neuroendokriinista toimintaa, alentamalla verenpainetaudin riskiä ja vähentämällä sydän- ja verisuonitautien riskitekijöitä ^[6] .

GLP-1 ja WAT:n BAT:ksi muuntaminen ja BAT-aktivointi transkription säätely.

Lähde: PubMed ^[13]

Tärkeimmät kokeet ja tutkimus

Mitä tulee kemiallisen rakenteen suunnitteluun ja optimointiin, GLP-1:n suunnittelun aikana otettiin käyttöön menetelmä albumiiniin palautuvasta sitoutumisesta lääkkeen vaikutuksen keston pidentämiseksi. Määrittämällä optimaalinen rasvahappojen ja linkkereiden yhdistelmä maksimoi kyky sitoutua albumiiniin samalla kun säilytettiin tehokkuus GLP-1-reseptoriin (GLP-1R) (Knudsen LB, 2019).

Mitä tulee lääkkeiden käyttöön, GLP-1:llä on ylivoimaiset painonpudotusvaikutukset. GLP-1 on glukagonin kaltainen peptidi-1-reseptoriagonisti (GLP-1 RA), jolla on pitkä eliminaation puoliintumisaika, mikä mahdollistaa viikoittaisen ihonalaisen injektion. Sen painonpudotusvaikutus on huomattava. Tyypin 2 diabetesta (T2DM) sairastavilla potilailla viikoittainen ihonalainen GLP-1-injektio näyttää tehokkaammalta painonpudotuksessa kuin muut viikoittaiset GLP-1RA:t. Vaiheen II annoksenmääritystutkimuksessa lihavilla potilailla, joilla ei ollut T2DM:ää, kerran vuorokaudessa ihonalainen GLP-1-injektio oli tehokkaampi painonpudotuksessa kuin lumelääke ja kerran päivässä annettava 3,0 mg liraglutidia. Tässä tutkimuksessa GLP-1:n aiheuttama painonpudotus ylitti Euroopan lääkeviraston (EMA) ja Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkeviraston (FDA) liikalihavuuslääkkeiden standardin ilman turvallisuusongelmia, mikä osoittaa, että kerran päivässä annettava GLP-1:n ihonalainen injektio voi olla tulevaisuuden painonpudotuslääke ^[7] .

GLP-1 voi parantaa sydämen toimintaa ja sitä käytetään sydän- ja verisuonisairauksien hoitoon. STEP-HFpEF-tutkimuksen tulokset julkistettiin, jossa suuriannoksinen antidiabetinen glukagonin kaltainen peptidi 1 -agonisti GLP-1 paransi merkittävästi sydämen vajaatoiminnan oireita säilyttäen ejektiofraktion (HFpEF) ja alentaen N-terminaalisen pro-B-tyypin natriureettisen peptidin (NT-proBNP) tasoa. Tutkimuksessa testattiin akuutin GLP-1-hoidon vaikutusta yksittäisiin ihmisen oikeanpuoleisiin trabekuloihin ja todettiin, että GLP-1 lisäsi ihmisen eteistrabekulien jännitystä yli kolme kertaa annosriippuvaisesti lisäämättä taipumusta rytmihäiriöihin. Tämä vaikutus johtuu mitä todennäköisimmin sarkoplasmisen retikulumin Ca2+-oton lisääntymisestä. Suuriannoksinen GLP-1-hoito sydämen vajaatoimintapotilailla voi parantaa eteisten toimintaa ja siten lievittää oireita ^[8] .

GLP-1:tä tutkitaan alkoholittoman steatohepatiitin (NASH) hoitoon. Sen rationaalinen suunnittelu on auttanut suuresti parantamaan verensokerin hallintaa, painoa, verenpainetta, lipidejä, β-solujen toimintaa ja sydän- ja verisuonijärjestelmää tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla. Lisäksi suun kautta otettavan GLP-1-formulaation kehittäminen voi tarjota potilaille lisäetuja hoitomyöntyvyyden kannalta ^[9] .

GLP-1:n painonpudotusvaikutusten erot populaatioiden välillä

Painonpudotusvaikutukset aikuisilla, joilla on sydän- ja verisuonitauti, ylipainoinen tai liikalihavuus ilman diabetesta: 

SELECT kardiovaskulaarisia tuloksia koskevassa tutkimuksessa GLP-1 vähensi vakavia kardiovaskulaarisia haittatapahtumia (MACE) 20 % 17 604 aikuisella, joilla oli sydän- ja verisuonisairaus, ylipaino tai liikalihavuus ja joilla ei ollut diabetesta ^[10] . Tässä ennalta määritellyssä analyysissä tutkijat tutkivat GLP-1:n vaikutuksia painoon, antropometrisiin tuloksiin, turvallisuuteen ja siedettävyyteen peruspainoindeksin (BMI) perusteella. GLP-1:tä saaneet potilaat kokivat jatkuvaa painonpudotusta 65 viikon ajan, joka jatkui jopa 4 vuotta. Viikolla 208 GLP-1 johti merkittävästi suurempiin keskimääräisiin painon (-10,2 %), vyötärön ympärysmitan (-7,7 cm) ja vyötärön ja pituuden alenemiseen (-6,9 %) verrattuna lumelääkkeeseen (-1,5 %, -1,3 cm ja -1,0 %); kaikki vertailut olivat tilastollisesti merkitseviä. GLP-1 liittyi harvempiin vakaviin haittatapahtumiin Jokaisessa BMI-kategoriassa (<30, 30 - <35, 35 - <40 ja ≥40 kg/m²) GLP-1:llä oli pienempi vakavien haittatapahtumien määrä (tapahtumia 100 henkilötyövuotta kohden: 43,23, 451,70 s. 50,48, 49,66, 52,73 ja 60,85 lumelääkettä saaneiden GLP-1:n kohdalla, mikä nousi BMI-luokkien laskun myötä.

Painonpudotuksen vaikutukset lihavilla tai ylipainoisilla henkilöillä, joilla ei ole diabetesta:  

Systemaattisessa katsauksessa arvioitiin GLP-1:n tehoa ja turvallisuutta lihavilla tai ylipainoisilla henkilöillä, joilla ei ollut diabetesta ^[11] . Tässä katsauksessa syntetisoitiin tuloksia useista kliinisistä tutkimuksista, joissa korostetaan GLP-1:n vaikutusta painonpudotukseen, aineenvaihduntaparametreihin ja yleisiin terveysvaikutuksiin. Löydökset osoittivat, että GLP-1 liittyi merkittävään painonpudotukseen ja parannuksiin liikalihavuuteen liittyvissä terveysmittareissa, mikä viittaa siihen, että se voi olla arvokas hoitovaihtoehto lihaville potilaille. 

Painonpudotuksen vaikutukset ei-diabeettisilla potilailla (todisteet useista RCT-tutkimuksista): 

Neljässä satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa (RCT), joihin osallistui potilaita, joiden lähtöpaino oli 96–105 kg, arvioitiin viikoittain 2,4 mg:n subkutaanista GLP-1:tä sekä elämäntapatoimenpiteitä (neuvonta, ruokavalio, fyysinen aktiivisuus) painon pudottamiseksi ^[12] . Yksi RCT ei-diabeettisilla potilailla (N = 1 961) raportoi keskimääräisen painonpudotuksen 15 % (15 kg) vs. 2 % (3 kg) lumelääkkeellä 68 viikon jälkeen (tilastollisesti merkitsevä). Potilaiden osuus, jotka saavuttivat ≥5 % painonpudotuksen, oli 86 % vs. 32 % (hoitoon tarvittava määrä [NNT] = 2), ja ≥10 % painonpudotus oli 69 % vs. 12 % (NNT = 2). Painonpudotus pysähtyi ~60 viikon kohdalla. Ruoansulatuskanavan haittatapahtumia (AE) esiintyi 74 %:lla vs. 48 % (haittaamiseen tarvittava määrä [NNH] = 3). AE-tapauksista johtuvia keskeytyksiä oli 7 % vs. 3 % (NNH = 25). Samanlaisia ​​tuloksia havaittiin toisessa RCT:ssä, jossa oli intensiivinen elämäntapainterventio (N = 611): GLP-1 aiheutti 16 % (17 kg) vs. 6 % (6 kg) painonpudotuksen. Ei-diabeettisilla potilailla (N = 1 210) tehdyssä annoksen kartoitustutkimuksessa viikoittainen 2,4 mg GLP-1:tä, 1,0 mg GLP-1:tä tai lumelääkettä tuotti keskimääräisen painonpudotuksen 10 %, 7 % ja 3 % 68 viikon jälkeen. Osuudet, jotka saavuttivat ≥5 %:n painonpudotuksen, olivat 69 % (2,4 mg), 57 % (1,0 mg) ja 29 % (plasebo). 2,4 mg vs. 1,0 mg, NNT = 9. AE-profiilit olivat samanlaiset eri annoksilla. Painonhallintatutkimuksessa (N = 803) ei-diabeettiset osallistujat saivat 2,4 mg GLP-1:tä viikoittain 20 viikon ajan, minkä jälkeen heidät satunnaistettiin jatkamaan GLP-1:tä tai vaihtamaan lumelääkkeeseen. 48 viikon jälkeen jatkuvat GLP-1-käyttäjät menettivät 8 % verrattuna lumelääkkeeseen 7 %. 

Yhteenvetona GLP-1 on GLP-1-reseptoriagonisti, jolla on monialuesovellusarvo. Diabeteshoidossa se sitoutuu GLP-1-reseptoreihin edistämään insuliinin eritystä ja estämään glukagonin vapautumista, sääteleen tehokkaasti verensokeritasoja ja tarjoamalla merkittävän hoitovaihtoehdon tyypin 2 diabetespotilaille. Liikalihavuuden hoidossa GLP-1 voi vähentää merkittävästi energian saantia mekanismeilla, kuten keskushermoston esto ja mahalaukun tyhjenemisen viivästyminen, mikä auttaa lihavia potilaita laihduttamaan ja parantamaan aineenvaihdunnan tilaa. Lisäksi GLP-1:llä on potentiaalisia käyttömahdollisuuksia sydän- ja verisuonitautien ehkäisyssä ja hoidossa, ja sen kardiovaskulaaristen riskitekijöiden parantaminen tarjoaa uuden lähestymistavan sydän- ja verisuonitapahtumien esiintyvyyden vähentämiseen. GLP-1:n ilmaantuminen ei ainoastaan ​​rikasta siihen liittyvien sairauksien hoitomenetelmiä, vaan tuo myös uutta toivoa potilaiden elämänlaadun ja terveyden parantamiseksi.

Tietoja kirjoittajasta

Kaikki edellä mainitut materiaalit ovat Cocer Peptidesin tutkimia, toimittamia ja kokoamia.

Tieteellisen lehden kirjoittaja

Hegner P on tutkija Regensburgin yliopistossa. Hänen työnsä kattaa kemian, sydän- ja verisuonijärjestelmän ja kardiologian. Kemiassa hän tutkii reaktioita, jotka liittyvät sydän- ja verisuoniterveyteen. Sydän- ja verisuonijärjestelmän tutkimuksissa hän tutkii sydämen ja verisuonten toimintoja ja etsii terapeuttisia oivalluksia. Hänen kardiologiatutkimuksensa keskittyy sydänsairauksien ehkäisyyn, diagnosointiin ja hoitoon.

Hegnerin panos on merkittävä. Hänen kemialliset näkemyksensä ovat kannustaneet uusien sydän- ja verisuonilääkkeiden kehittämiseen. Hänen työnsä sydän- ja verisuonimekanismien parissa on lisännyt ymmärrystä sydän- ja verisuonisairauksista. Kliinisesti hänen tutkimuksensa on parantanut sydänsairauksien hallintaa ja nostanut potilaiden hoidon tasoa. Kaiken kaikkiaan Hegnerin monitieteinen lähestymistapa rikastuttaa sydän- ja verisuonilääkettä, tarjoten toivoa sairauksien vähentämisestä ja paremmista potilaiden tuloksista. Hegner P on lueteltu viitteessä [8].

▎ Asiaankuuluvat lainaukset

[1] Memon A, Tehrim M, Kumari B. GLP-1: uusi aamunkoitto diabeetikoille[J]. Journal of the Pakistan Medical Association, 2023,73(3):721.DOI:10.47391/JPMA.7558.

[2] Ma H, Huang W, Wang X, et ai. Rakenteellisia näkemyksiä GLP-1R:n aktivaatiosta pienimolekyylisen agonistin [J] toimesta. Cell Research, 2020, 30(12):1140-1142.DOI:10.1038/s41422-020-0384-8.

[3] Kim HS, Jung C H. Suun kautta otettava GLP-1, ensimmäinen nieltävä glukagonin kaltainen peptidi-1-reseptoriagonisti: Voisiko se olla taikaluoti tyypin 2 diabetekselle?[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2021, 22(18).DOI: 10.3390/ijms22189936.

[4] Gabery S, Salinas CG, Paulsen SJ, et ai. GLP-1 alentaa jyrsijöiden ruumiinpainoa hajautettujen hermostoreittien kautta[J]. Jci Insight, 2020, 5(6).DOI:10.1172/jci.insight.133429.

[5] Katsurada K, Yada T. Suolistosta ja aivoista peräisin olevan glukagonin kaltaisen peptidin ja sen reseptoriagonistin hermovaikutukset [J]. Journal of diabetes Investigation, 2016, 7:64-69.DOI:10.1111/jdi.12464.

[6] Ryan DH, Lingvay I, Colhoun HM, et ai. GLP-1:n vaikutukset ylipainoisten tai liikalihavien ihmisten sydän- ja verisuonisairauksiin (SELECT) Perusteet ja suunnittelu[J]. American Heart Journal, 2020,229:61-69.DOI:10.1016/j.ahj.2020.07.008.

[7] Christou GA, Katsiki N, Blundell J, et ai. GLP-1 lupaavana liikalihavuuden vastaisena lääkkeenä [J]. Obesity Reviews, 2019, 20(6):805-815.DOI:10.1111/obr.12839.

[8] Hegner P, Seitz S, Schopka S, et ai. GLP-1 parantaa supistumistoimintoa eristetyssä ihmisen eteisessä [J]. European Heart Journal, 2024,45.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.3729.

[9] Knudsen LB, Lau J. Liraglutidin ja GLP-1:n [J] löytäminen ja kehittäminen. Endokrinologian rajat, 2019, 10.DOI:10.3389/fendo.2019.00155.

[10] Ryan DH, Lingvay I, Deanfield J, et ai. GLP-1:n pitkäaikaiset painonpudotusvaikutukset lihavuudessa ilman diabetesta SELECT-tutkimuksessa [J]. Nature Medicine, 2024,30(7):2049-2057.DOI:10.1038/s41591-024-02996-7.

[11] Alanazi M, Alshahrani JA, Aljaberi AS, et ai. GLP-1:n vaikutus lihavilla tai ylipainoisilla henkilöillä, joilla ei ole diabetesta[J]. Cureus Journal of Medical Science, 2024,16(8).DOI:10.7759/cureus.67889.

[12] Ojeniran M, Dube B, Paige A, et al. GLP-1 painonpudotukseen[J]. Canadian Family Physician, 2021,67(11):842.DOI:10.46747/cfp.6711842.

[13] Papakonstantinou I, Tsioufis K, Katsi V. Valokeilassa GLP-1:n [J] toimintamekanismi. Current Issues in Molecular Biology, 2024,46(12):14514-14541.DOI:10.3390/cimb46120872.

KAIKKI TÄMÄN VERKKOSIVUSTON ARTIKKELI JA TUOTETIEDOT ON AINOASTAAN TIEDON LEVITTÄMISEKSI JA KOULUTUSTARKOITUKSESSA.  

Tällä sivustolla olevat tuotteet on tarkoitettu yksinomaan in vitro -tutkimukseen. In vitro -tutkimusta (latinaksi: *lasissa*, tarkoittaa lasitavaroita) tehdään ihmiskehon ulkopuolella. Nämä tuotteet eivät ole lääkkeitä, niitä ei ole hyväksynyt Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA), eikä niitä saa käyttää minkään sairauden, sairauden tai vaivan ehkäisyyn, hoitoon tai parantamiseen. Näiden tuotteiden vieminen ihmisen tai eläimen kehoon missään muodossa on lailla ehdottomasti kiellettyä.