GLP-1 5 mg

▎ GLP-1 struktura

▎ GLP-1 istraživanje

Koja je pozadina istraživanja GLP-1?

GLP-1 je analog humanog glukagonu sličnog peptida-1 (GLP-1), koji pripada klasi lijekova koji su agonisti GLP-1 receptora. GLP-1 je prirodni hormon koji izlučuju crijevne stanice nakon jela, a koji potiče izlučivanje inzulina i inhibira izlučivanje glukagona za regulaciju razine glukoze u krvi. Razvoj GLP-1 proizašao je iz dubinskih istraživanja fizioloških funkcija GLP-1. GLP-1 ima kratak poluživot u tijelu, oko 1-2 minute, jer ga lako razgrađuju enzimi dipeptidil peptidaza-4 (DPP-4) u tijelu. Kako bi prevladali ovo ograničenje, znanstvenici su modificirali strukturu GLP-1, uvodeći specifične zamjene aminokiselina i dodajući zaštitne skupine kako bi povećali njegovu otpornost na enzime DPP-4, produžujući tako njegovo djelovanje u tijelu ^[1] . U strukturi GLP-1, alanin na poziciji 8 zamijenjen je α-aminoizomaslačnom kiselinom (Aib), što ne samo da poboljšava stabilnost lijeka, već također pojačava njegovu snagu vezanja s GLP-1 receptorima ^[2] . Jedinstveni bočni lanac masnih kiselina dodan je na C-završetak GLP-1, koji je povezan s ostatkom lizina preko γ-glutamina, dodatno produžujući poluvrijeme lijeka i dopuštajući da se ubrizgava jednom tjedno ili uzima oralno jednom dnevno ^[1] . GLP-1 je prvobitno razvijen na temelju istraživanja i modifikacije prirodnog GLP-1, s ciljem pružanja učinkovitijeg liječenja pacijenata s dijabetesom tipa 2 ^{[1, 2]} . Kroz ove strukturne optimizacije, GLP-1 ne samo da zadržava fiziološku aktivnost GLP-1, već i značajno poboljšava njegova farmakokinetička svojstva, postajući dugodjelujući agonist GLP-1 receptora od važne kliničke vrijednosti. Razvoj GLP-1 značajno je postignuće koje donosi nove mogućnosti liječenja pacijenata s dijabetesom tipa 2. Optimiziranjem strukture prirodnog GLP-1, prevladava se ograničenje njegovog kratkog poluživota i poboljšava stabilnost i trajanje djelovanja lijeka.

Koji je mehanizam djelovanja GLP-1?

GLP-1 je dugodjelujući agonist receptora peptida-1 (GLP-1) sličnog glukagonu, a njegov mehanizam djelovanja uglavnom se postiže kroz sljedeće aspekte:

Regulacija glukoze u krvi:

GLP-1 je novi agonist GLP-1 receptora (GLP-1RA). Njegov primarni mehanizam je obuzdavanje žudnje za hranom inhibicijom apetita, smanjenjem sklonosti hrani s visokim udjelom masnoće i moduliranjem centra za hranjenje hipotalamusa kako bi se smanjio unos hrane. Također povećava sitost, odgađa pražnjenje želuca i smanjuje gastrointestinalni motilitet, čime se postiže gubitak težine. Ovo smanjenje težine povećava osjetljivost na inzulin i pomaže u regulaciji razine glukoze u krvi ^[3] . GLP-1 uzrokuje gubitak tjelesne težine kod glodavaca putem distribuiranih živčanih puteva. Studije pokazuju da djeluje na moždano deblo, septalnu jezgru i hipotalamus, ali ne prolazi krvno-moždanu barijeru. Umjesto toga, on komunicira s mozgom kroz cirkumventrikularne organe i ventrikularna proksimalna područja. GLP-1 aktivira c-Fos u deset regija mozga, uključujući izravno ciljana područja stražnjeg mozga i sekundarne regije poput lateralne parabrahijalne jezgre bez izravne interakcije GLP-1R. Automatske analize sugeriraju da aktivacija uključuje lateralne neurone parabrahijalne jezgre koji kontroliraju završetak obroka, čime se regulira glukoza u krvi ^[4] .

Gastrointestinalna regulacija:

GLP-1 djeluje na GLP-1 receptore u crijevima, koristeći put vagusnog živca za modulaciju gastrointestinalnog motiliteta. On potiskuje antralne kontrakcije, pojačava napetost sfinktera pilorusa i produljuje zadržavanje hrane u želucu, odgađajući ulazak u dvanaesnik i sprječavajući postprandijalne skokove glukoze u krvi, što dovodi do stabilnijih razina ^[5] . Dodatno, GLP-1 utječe na središnje GLP-1 receptore, osobito u arkuatnoj i paraventrikularnoj jezgri hipotalamusa. Inhibira čimbenike koji stimuliraju apetit poput neuropeptida Y (NPY) i proteina povezanog s agoutijem (AgRP), dok aktivira neurone proopiomelanokortina (POMC) da potaknu lučenje alfa-melanocit-stimulirajućeg hormona (α-MSH) ^[5] . Ove radnje izazivaju sitost, smanjuju glad i unos hrane, pomažu u kontroli težine i neizravno poboljšavaju kontrolu glukoze u krvi.

Kardiovaskularna zaštita:

GLP-1 potiče oslobađanje dušikovog oksida (NO) i drugih vazodilatatora iz vaskularnih endotelnih stanica, pojačavajući vazodilataciju i protok krvi. Također inhibira upalu i oksidativni stres, smanjujući oštećenje endotela i rizik od ateroskleroze. Suzbijanjem apetita i unosa hrane, pomaže mršavljenju, poboljšava lipidni dijabetes, snižava trigliceride i kolesterol lipoproteina niske gustoće (LDL-C) i podiže kolesterol lipoproteina visoke gustoće (HDL-C). Štoviše, može utjecati na krvni tlak modulacijom bubrežne hemodinamike i neuroendokrine funkcije, smanjenjem rizika od hipertenzije i smanjenjem čimbenika rizika od kardiovaskularnih bolesti ^[6] .

GLP-1 i regulacija transkripcije WAT u BAT konverzija i BAT aktivacija.

Izvor: PubMed ^[13]

Ključni eksperimenti i istraživanja

Što se tiče dizajna i optimizacije kemijske strukture, tijekom dizajna GLP-1 usvojena je metoda reverzibilnog vezanja na albumin kako bi se produžilo trajanje djelovanja lijeka. Određivanjem optimalne kombinacije masnih kiselina i linkera, kapacitet vezanja za albumin je maksimalno povećan uz zadržavanje učinkovitosti na GLP-1 receptor (GLP-1R) (Knudsen LB, 2019.).

Što se tiče primjene lijeka, GLP-1 ima superiorne učinke mršavljenja. GLP-1 je agonist receptora peptida-1 nalik glukagonu (GLP-1 RA) s dugim poluživotom eliminacije, što omogućuje tjednu supkutanu injekciju. Njegov učinak na mršavljenje je izvanredan. Kod pacijenata s dijabetesom tipa 2 (T2DM), tjedna supkutana injekcija GLP-1 čini se učinkovitijom za gubitak težine od drugih tjednih GLP-1RA. U ispitivanju faze II utvrđivanja doze za pretile pacijente bez T2DM, supkutana injekcija GLP-1 jednom dnevno bila je učinkovitija za gubitak težine od placeba i 3,0 mg liraglutida jednom dnevno. Gubitak težine uzrokovan GLP-1 u ovoj studiji premašio je standard za lijekove protiv pretilosti koji su postavili Europska agencija za lijekove (EMA) i Američka agencija za hranu i lijekove (FDA), bez sigurnosnih problema, što ukazuje da supkutana injekcija GLP-1 jednom dnevno ima potencijal biti budući lijek za mršavljenje ^[7] .

GLP-1 može poboljšati rad srca i koristi se za liječenje kardiovaskularnih bolesti. Objavljeni su rezultati ispitivanja STEP-HFpEF u kojem su visoke doze antidijabetičkog agonista peptida 1 GLP-1 sličnog glukagonu značajno poboljšale simptome zatajenja srca s očuvanom ejekcijskom frakcijom (HFpEF) i smanjenom razinom natriuretskog peptida N-terminalnog pro-B tipa (NT-proBNP). Studija je testirala učinak akutnog tretmana GLP-1 na izolirane ljudske trabekule desnog atrija i otkrila da je GLP-1 povećao napetost ljudskih trabekula atrija za više od tri puta na način ovisan o dozi, bez povećanja tendencije za aritmijama. Taj je učinak najvjerojatnije posljedica povećanog unosa Ca2+ u sarkoplazmatski retikulum. Liječenje visokim dozama GLP-1 u bolesnika sa zatajenjem srca može poboljšati funkciju atrija i tako ublažiti simptome ^[8] .

GLP-1 se proučava za liječenje nealkoholnog steatohepatitisa (NASH). Njegov racionalni dizajn dao je velik doprinos poboljšanju kontrole glukoze u krvi, tjelesne težine, krvnog tlaka, lipida, funkcije β-stanica i kardiovaskularnog sustava kod pacijenata s dijabetesom tipa 2. Štoviše, razvoj oralne formulacije GLP-1 može ponuditi dodatne prednosti pacijentima u smislu suradnje s liječenjem ^[9] .

Razlike u učincima GLP-1 na mršavljenje među populacijama

Učinci gubitka tjelesne težine kod odraslih osoba s postojećom kardiovaskularnom bolešću, prekomjernom tjelesnom težinom ili pretilošću bez dijabetesa: 

U SELECT ispitivanju kardiovaskularnih ishoda, GLP-1 je smanjio glavne štetne kardiovaskularne događaje (MACE) za 20% u 17 604 odrasle osobe s postojećom kardiovaskularnom bolešću, prekomjernom tjelesnom težinom ili pretilošću i bez dijabetesa ^[10] . U ovoj unaprijed određenoj analizi, istraživači su ispitivali učinke GLP-1 na težinu, antropometrijske rezultate, sigurnost i podnošljivost prema osnovnom indeksu tjelesne mase (BMI). Pacijenti koji su primali GLP-1 imali su trajni gubitak težine tijekom 65 tjedana, koji je trajao do 4 godine. Nakon 208 tjedana, GLP-1 je doveo do značajno većeg srednjeg smanjenja težine (-10,2%), opsega struka (-7,7 cm) i omjera struka i visine (-6,9%) u usporedbi s placebom (-1,5%, -1,3 cm i -1,0%, respektivno; sve su usporedbe bile statistički značajne. Klinički značajan gubitak težine dogodio se kod muškaraca i žena, svih etničkih skupina, tipovi tijela i regije. GLP-1 je bio povezan s manje ozbiljnih nuspojava. Za svaku kategoriju BMI (<30, 30 do <35, 35 do <40 i ≥40 kg/m²), GLP-1 je imao niže stope ozbiljnih nuspojava (događaji na 100 osoba-godina: 43,23, 43,54, 51,07 i 47,06). u odnosu na 50,48, 49,66, 52,73 i 60,85 za placebo) bio je povezan s povećanom stopom prekida uzimanja lijeka u ispitivanju, koja je porasla sa smanjenjem BMI u ispitivanju, GLP-1 je izazvao značajan klinički gubitak težine i antropometrijska poboljšanja u usporedbi s placebom nakon 208 tjedana, s gubitkom težine tijekom 4 godine.

Učinci gubitka težine kod pretilih ili pretilih osoba bez dijabetesa:  

Sustavni pregled procijenio je učinkovitost i sigurnost GLP-1 kod pretilih ili pretilih osoba bez dijabetesa ^[11] . Ovaj pregled sintetizira rezultate više kliničkih ispitivanja, ističući utjecaj GLP-1 na gubitak težine, metaboličke parametre i sveukupne zdravstvene ishode. Nalazi su pokazali da je GLP-1 povezan sa značajnim gubitkom težine i poboljšanjima u zdravstvenim pokazateljima povezanim s pretilošću, što ukazuje na njegov potencijal kao vrijedne mogućnosti liječenja za pretile pacijente. 

Učinci gubitka tjelesne težine kod pacijenata koji nemaju dijabetes (dokazi iz više RCT-ova): 

Četiri randomizirana kontrolirana ispitivanja (RCT) koja su uključivala pacijente s početnom težinom od 96-105 kg procijenila su tjedno 2,4 mg supkutanog GLP-1 plus intervencije u načinu života (savjetovanje, prehrana, tjelesna aktivnost) za gubitak težine ^[12] . Jedan RCT u bolesnika bez dijabetesa (N = 1961) izvijestio je o srednjem gubitku težine od 15% (15 kg) naspram 2% (3 kg) s placebom nakon 68 tjedana (statistički značajno). Udio pacijenata koji su postigli gubitak težine od ≥5% bio je 86% naspram 32% (broj potreban za liječenje [NNT] = 2), a gubitak težine ≥10% bio je 69% naspram 12% (NNT = 2). Gubitak težine je stao na ~60 tjedana. Gastrointestinalni štetni događaji (AE) javili su se u 74% u odnosu na 48% (broj potreban za nanošenje štete [NNH] = 3). Prekid zbog nuspojava bio je 7% u odnosu na 3% (NNH = 25). Slični rezultati primijećeni su u drugom RCT-u s intenzivnom intervencijom u načinu života (N = 611): GLP-1 je izazvao 16% (17 kg) u odnosu na 6% (6 kg) gubitka težine. U RCT ispitivanju doze kod pacijenata bez dijabetesa (N = 1210), tjedno uzimanje 2,4 mg GLP-1, 1,0 mg GLP-1 ili placebo dovelo je do srednjeg gubitka težine od 10%, 7% i 3% nakon 68 tjedana. Proporcije koje su postigle gubitak težine od ≥5% bile su 69% (2,4 mg), 57% (1,0 mg) i 29% (placebo). Za 2,4 mg u odnosu na 1,0 mg, NNT = 9. AE profili bili su slični za različite doze. U RCT-u za održavanje tjelesne težine (N = 803), sudionici bez dijabetesa primali su 2,4 mg GLP-1 tjedno tijekom 20 tjedana, zatim su randomizirani da nastave s GLP-1 ili pređu na placebo. Nakon 48 tjedana, kontinuirani korisnici GLP-1 izgubili su 8%, dok su korisnici placeba dobili 7%. 

Ukratko, GLP-1 je agonist GLP-1 receptora sa vrijednošću primjene u više domena. U liječenju dijabetesa, veže se na GLP-1 receptore kako bi pospješio izlučivanje inzulina i inhibirao otpuštanje glukagona, učinkovito kontrolirajući razinu glukoze u krvi i pružajući značajnu opciju liječenja za pacijente s dijabetesom tipa 2. U području liječenja pretilosti, GLP-1 može značajno smanjiti unos energije kroz mehanizme kao što su centralna supresija apetita i odgođeno pražnjenje želuca, pomažući pretilim pacijentima da izgube težinu i poboljšaju svoj metabolički status. Dodatno, GLP-1 pokazuje potencijalne izglede za primjenu u prevenciji i liječenju kardiovaskularnih bolesti, a njegovo poboljšanje kardiovaskularnih čimbenika rizika nudi novi pristup smanjenju incidencije kardiovaskularnih događaja. Pojava GLP-1 ne samo da obogaćuje metode liječenja povezanih bolesti, već donosi i novu nadu za poboljšanje kvalitete života i zdravlja pacijenata.

O autoru

Sve gore navedene materijale istražio je, uredio i sastavio Cocer Peptides.

Autor znanstvenog časopisa

Hegner P je istraživač na Sveučilištu u Regensburgu. Njegov rad obuhvaća kemiju, kardiovaskularni sustav i kardiologiju. U kemiji istražuje reakcije povezane sa zdravljem kardiovaskularnog sustava. U studijama kardiovaskularnog sustava, on ispituje funkcije srca i krvnih žila, tražeći terapeutske uvide. Njegovo kardiološko istraživanje usmjereno je na prevenciju, dijagnozu i liječenje bolesti srca.

Hegnerov doprinos je značajan. Njegovi kemijski uvidi potaknuli su razvoj novih lijekova za kardiovaskularne bolesti. Njegov rad na mehanizmima srca i krvnih žila unaprijedio je razumijevanje kardiovaskularnih bolesti. Klinički gledano, njegovo je istraživanje poboljšalo liječenje bolesti srca, podižući standarde skrbi za pacijente. Sveukupno, Hegnerov multidisciplinarni pristup obogaćuje kardiovaskularnu medicinu, nudeći nadu za smanjeni teret bolesti i bolje ishode za pacijente. Hegner P je naveden u referenci citata [8].

▎ Relevantni citati

[1] Memon A, Tehrim M, Kumari B. GLP-1: Nova zora za dijabetičare[J]. Journal of the Pakistan Medical Association, 2023,73(3):721.DOI:10.47391/JPMA.7558.

[2] Ma H, Huang W, Wang X, et al. Strukturni uvidi u aktivaciju GLP-1R pomoću agonista malih molekula [J]. Cell Research, 2020,30(12):1140-1142.DOI:10.1038/s41422-020-0384-8.

[3] Kim HS, Jung CH. Oralni GLP-1, prvi agonist receptora peptida-1 nalik glukagonu: može li biti čarobni metak za dijabetes tipa 2? [J]. Međunarodni časopis za molekularne znanosti, 2021,22(18).DOI:10.3390/ijms22189936.

[4] Gabery S, Salinas CG, Paulsen SJ, et al. GLP-1 snižava tjelesnu težinu kod glodavaca putem raspodijeljenih živčanih puteva[J]. Jci Insight, 2020,5(6).DOI:10.1172/jci.insight.133429.

[5] Katsurada K, Yada T. Neuralni učinci glukagonu sličnog peptida-1 koji potiče iz crijeva i mozga i njegovog receptorskog agonista[J]. Journal of diabetes Investigation, 2016,7:64-69.DOI:10.1111/jdi.12464.

[6] Ryan DH, Lingvay I, Colhoun HM, et al. Učinci GLP-1 na kardiovaskularne ishode kod osoba s prekomjernom težinom ili pretilošću (SELECT) obrazloženje i dizajn [J]. American Heart Journal, 2020,229:61-69.DOI:10.1016/j.ahj.2020.07.008.

[7] Christou GA, Katsiki N, Blundell J, et al. GLP-1 kao obećavajući lijek protiv pretilosti[J]. Obesity Reviews, 2019,20(6):805-815.DOI:10.1111/obr.12839.

[8] Hegner P, Seitz S, Schopka S, et al. GLP-1 poboljšava kontraktilnu funkciju u izoliranom ljudskom atriju [J]. European Heart Journal, 2024,45.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.3729.

[9] Knudsen LB, Lau J. Otkriće i razvoj liraglutida i GLP-1[J]. Frontiers in Endocrinology, 2019,10.DOI:10.3389/fendo.2019.00155.

[10] Ryan DH, Lingvay I, Deanfield J, et al. Dugoročni učinci GLP-1 na gubitak težine kod pretilosti bez dijabetesa u ispitivanju SELECT [J]. Nature Medicine, 2024,30(7):2049-2057.DOI:10.1038/s41591-024-02996-7.

[11] Alanazi M, Alshahrani JA, Aljaberi AS, et al. Učinak GLP-1 kod osoba s pretilošću ili prekomjernom težinom bez dijabetesa[J]. Cureus Journal of Medical Science, 2024,16(8).DOI:10.7759/cureus.67889.

[12] Ojeniran M, Dube B, Paige A, et al. GLP-1 za mršavljenje[J]. Canadian Family Physician, 2021,67(11):842.DOI:10.46747/cfp.6711842.

[13] Papakonstantinou I, Tsioufis K, Katsi V. Spotlight on the Mechanism of Action of GLP-1[J]. Current Issues in Molecular Biology, 2024,46(12):14514-14541.DOI:10.3390/cimb46120872.

SVI ČLANCI I INFORMACIJE O PROIZVODIMA PRUŽENE NA OVOM WEB STRANICU SU ISKLJUČIVO ZA ŠIRENJE INFORMACIJA I U EDUKATIVNE SVRHE.  

Proizvodi koji se nalaze na ovoj web stranici namijenjeni su isključivo in vitro istraživanjima. Istraživanja in vitro (latinski: *in glass*, što znači u staklenom posuđu) provode se izvan ljudskog tijela. Ovi proizvodi nisu lijekovi, nisu odobreni od strane američke Uprave za hranu i lijekove (FDA) i ne smiju se koristiti za prevenciju, liječenje ili liječenje bilo kojeg zdravstvenog stanja, bolesti ili bolesti. Zakonom je strogo zabranjeno unošenje ovih proizvoda u organizam čovjeka ili životinje u bilo kojem obliku.