GLP-1 5mg

▎ Struchtúr GLP-1

▎ Taighde GLP-1

Cad é cúlra taighde GLP-1?

Is analóg daonna peptide-1 (GLP-1) é GLP-1 atá cosúil le glúcagon, a bhaineann leis an aicme drugaí agónaithe receptor GLP-1. Is hormón a tharlaíonn go nádúrtha é GLP-1 arna scaoileadh ag cealla intestinal tar éis ithe, a chuireann secretion inslin chun cinn agus a chuireann bac ar secretion glucagon chun leibhéil glúcóis fola a rialáil. D'eascair forbairt GLP-1 as taighde domhain ar fheidhmeanna fiseolaíocha GLP-1. Tá leathré gearr ag GLP-1 sa chorp, thart ar 1-2 nóiméad, toisc go bhfuil sé díghrádaithe go héasca ag einsímí dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) sa chorp. Chun an teorannú seo a shárú, d'athraigh na heolaithe struchtúr GLP-1, ag tabhairt isteach ionadú aimínaigéad ar leith agus ag cur grúpaí cosanta isteach chun a fhriotaíocht in aghaidh einsímí DPP-4 a fheabhsú, rud a chuir síneadh lena ré gníomhaíochta sa chorp ^[1] . I struchtúr GLP-1, cuirtear aigéad α-aminoisobutyric (Aib) in ionad an alanine ag seasamh 8, rud a fheabhsaíonn ní hamháin cobhsaíocht an druga ach freisin a fheabhsaíonn a fhórsa ceangailteach le gabhdóirí GLP-1 ^[2] . Cuirtear slabhra taobh aigéid shailligh uathúil le C-terminus GLP-1, atá ceangailte le hiarmhar lísín trí γ-glutamine, ag leathnú níos mó leathré an druga agus ag ligean dó a instealladh uair sa tseachtain nó a ghlacadh ó bhéal uair sa lá ^[1] . Forbraíodh GLP-1 ar dtús bunaithe ar thaighde agus modhnú GLP-1 nádúrtha, arb é is aidhm dó cóireáil níos éifeachtaí a sholáthar d'othair a bhfuil diaibéiteas cineál 2 acu ^{[1, 2]} . Trí na huasmhéaduithe struchtúracha seo, ní hamháin go gcoimeádann GLP-1 gníomhaíocht fiseolaíoch GLP-1 ach feabhsaíonn sé go mór a n-airíonna cógaschinéiteacha, ag éirí mar agónaí receptor GLP-1 atá ag gníomhú le fada de luach cliniciúil tábhachtach. Is éacht suntasach é forbairt GLP-1, rud a thugann roghanna cóireála nua d’othair a bhfuil diaibéiteas cineál 2 orthu. Trí struchtúr nádúrtha GLP-1 a bharrfheabhsú, sáraíonn sé teorannú a leathré gearr agus feabhsaíonn sé cobhsaíocht agus fad gníomhaíochta an druga.

Cad é meicníocht gníomhaíochta GLP-1?

Is gníomhaí fada gníomhach receptor peptide-1 (GLP-1) é GLP-1, agus baintear amach a mheicníocht gníomhaíochta go príomha trí na gnéithe seo a leanas:

Rialú glúcóis fola:

Is gníomhaí receptor GLP-1 úrscéal é GLP-1 (GLP-1RA). Is é an príomh-mheicníocht atá aige ná cravings bia a shrianadh trí goile a chosc, an rogha do bhianna ard-saill a laghdú, agus an t-ionad beathaithe hypothalamic a mhodhnú chun iontógáil bia a laghdú. Méadaíonn sé satiety freisin, cuireann sé moill ar fholmhú gastrach, agus laghdaíonn sé motility gastrointestinal, rud a bhaint amach meáchain caillteanas. Cuireann an laghdú meáchain seo le híogaireacht inslin agus cabhraíonn sé le leibhéil glúcóis fola a rialáil ^[3] . Spreagann GLP-1 meáchain caillteanas i creimirí trí chonairí néaracha dáilte. Léiríonn staidéir go ngníomhaíonn sé ar an gas inchinn, an núicléas seipteach, agus an hypothalamus ach nach dtrasnaíonn sé an bac fola-inchinn. Ina áit sin, idirghníomhaíonn sé leis an inchinn trí orgáin circumventricular agus limistéir ventricular-proximal. Gníomhaíonn GLP-1 c-Fos i ndeich réigiún inchinn, lena n-áirítear limistéir hindbrain atá dírithe go díreach agus réigiúin tánaisteacha cosúil leis an núicléas parabrachial cliathánach gan idirghníomhaíocht dhíreach GLP-1R. Tugann anailísí uathoibríoch le fios go bhfuil gníomhachtú i gceist le néaróin núicléas parabrachial cliathánach a rialaíonn foirceannadh béilí, rud a rialaíonn glúcóis fola ^[4] .

Rialachán gastrointestinal:

Feidhmíonn GLP-1 ar ghabhdóirí GLP-1 sa bhroinn, ag baint úsáide as an chonair nerve vagus chun motility gastrointestinal a mhodhnú. Sochtann sé crapthaí antral, neartaíonn sé teannas sphincter pyloric, agus fadaíonn coinneáil bia gastric, moill a chur ar iontráil duodenal agus cosc ​​​​a chur ar spikes glúcóis fola postprandial, rud a fhágann go bhfuil leibhéil níos cobhsaí ^[5] . Ina theannta sin, bíonn tionchar ag GLP-1 ar ghabhdóirí lárnacha GLP-1, go háirithe sna núicléis stua agus paraventricular hypothalamic. Coscann sé fachtóirí a spreagann appetite cosúil le neuropeptide Y (NPY) agus próitéin a bhaineann le agouti (AgRP), agus é ag gníomhachtú néaróin proopiomelanocortin (POMC) chun secretion hormóin a spreagann alfa-melanocyte (α-MSH) a threisiú ^[5] . Spreagann na gníomhartha seo satiety, laghdaítear ocras, agus laghdaítear iontógáil bia, ag cuidiú le bainistíocht meáchain agus ag feabhsú rialú glúcóis fola go hindíreach.

Cosaint cardashoithíoch:

Cuireann GLP-1 scaoileadh ocsaíd nítreach (NO) agus vasodilators eile ó chealla endothelial soithíoch chun cinn, ag feabhsú vasodilation agus sreabhadh fola. Coscann sé freisin athlasadh agus strus ocsaídiúcháin, ag laghdú damáiste endothelial agus riosca Atherosclerosis. Trí goile agus iontógáil bia a shrianadh, cuidíonn sé le meáchain caillteanas, feabhsaíonn sé diaibéiteas lipid, íslíonn sé tríghlicrídí agus colaistéaról lipoprotein ísealdlúis (LDL-C), agus ardaíonn sé colaistéaról lipoprotein ard-dlúis (HDL-C). Ina theannta sin, d'fhéadfadh sé leas a bhaint as brú fola trí mhodhnú hemodinamics duánach agus feidhm neuroendocrine, an riosca Hipirtheannas a ísliú agus fachtóirí riosca galar cardashoithíoch a laghdú ^[6] .

GLP-1 agus rialáil tras-aistrithe ar chomhshó WAT go BAT agus gníomhachtú BAT.

Foinse: PubMed ^[13]

Turgnaimh agus taighde eochair

Maidir le dearadh agus leas iomlán a bhaint as struchtúir cheimiceacha, le linn dearadh GLP-1, glacadh modh ceangailteach inchúlaithe le halbaimin chun fad gníomhaíochta an druga a fhadú. Tríd an meascán is fearr d’aigéid shailleacha agus nascóirí a chinneadh, uasmhéadaíodh an cumas ceangailteach don albaimin agus an éifeachtúlacht ar an ngabhdóir GLP-1 (GLP-1R) a chothabháil (Knudsen LB, 2019).

Maidir le cur i bhfeidhm drugaí, tá éifeachtaí meáchain caillteanas níos fearr ag GLP-1. Is agonist receptor peptide-1 cosúil le glucagon (GLP-1 RA) é GLP-1 le leathré fada díothaithe, rud a cheadaíonn instealladh subcutaneous seachtainiúil. Tá a éifeacht meáchain caillteanas iontach. In othair le diaibéiteas cineál 2 (T2DM), is cosúil go bhfuil instealladh subcutaneous seachtainiúil GLP-1 níos éifeachtaí le haghaidh meáchain caillteanas ná GLP-1RA seachtainiúil eile. I dtriail aimsithe dáileog céim II d'othair murtallach gan T2DM, bhí instealladh subcutaneous uair sa lá de GLP-1 níos éifeachtaí le haghaidh meáchain caillteanas ná phlaicéabó agus liraglutide 3.0mg uair sa lá. Sháraigh an meáchain caillteanas de bharr GLP-1 sa staidéar seo an caighdeán do dhrugaí frith-otracht atá leagtha síos ag an nGníomhaireacht Leigheasra Eorpach (EMA) agus Riarachán Bia agus Drugaí na SA (FDA), gan aon saincheisteanna sábháilteachta, rud a thugann le fios go bhféadfadh instealladh subcutaneous uair sa lá de GLP-1 a bheith ina dhruga meáchain caillteanais sa todhchaí ^[7] .

Is féidir le GLP-1 feidhm chairdiach a fheabhsú agus úsáidtear é chun galair cardashoithíoch a chóireáil. Fógraíodh torthaí na trialach STEP-HFpEF, inar fheabhsaigh agonist peptide 1 cosúil le glúcagon ard-dáileog antidiabetic GLP-1 go suntasach comharthaí teip croí le codán ejection leasaithe (HFpEF) agus laghdaigh leibhéil peptide natriuretic pro-B-cineál N-cineál (NT-proBNP) N-críochfort. Rinne an staidéar tástáil ar éifeacht chóireáil ghéarmhíochaine GLP-1 ar thrabeculae atriallach ceart daonna scoite agus fuarthas amach gur mhéadaigh GLP-1 teannas na trabeculae atriallach daonna níos mó ná trí huaire ar bhealach dáileog-spleách, gan an claonadh i leith arrhythmias a mhéadú. Is dóichí go bhfuil an éifeacht seo ann mar gheall ar ghlacadh méadaithe sarcoplasmic reticulum Ca2+. Is féidir le cóireáil ard-dáileog GLP-1 in othair cliseadh croí feabhas a chur ar fheidhm atrial agus mar sin na hairíonna a mhaolú ^[8] .

Tá GLP-1 á staidéar chun steatohepatitis neamh-alcólach (NASH) a chóireáil. Chuir a dhearadh réasúnach go mór le feabhas a chur ar rialú glúcóis fola, meáchan, brú fola, lipidí, feidhm β-chill, agus an córas cardashoithíoch in othair le cineál 2 diaibéiteas. Ina theannta sin, d'fhéadfadh go gcuirfeadh forbairt foirmiú béil GLP-1 buntáistí breise ar fáil d'othair i dtéarmaí comhlíonadh cóireála ^[9] .

Difríochtaí i Meáchain Éifeachtaí GLP-1 Trasna Daonra

Éifeachtaí Caillteanais Meáchain i nDaoine Fásta ar a bhfuil Galar Cardashoithíoch Reatha, Róthrom nó Murtall gan Diaibéiteas: 

I dtriail torthaí cardashoithíoch SELECT, laghdaigh GLP-1 mór-imeachtaí díobhálacha cardashoithíoch (MACE) 20% i 17,604 duine fásta a raibh galar cardashoithíoch acu cheana féin, róthrom nó murtall, agus gan aon diaibéiteas ^[10] . San anailís réamhshonraithe seo, scrúdaigh na taighdeoirí éifeachtaí GLP-1 ar mheáchan, torthaí antraipiméadracha, sábháilteacht, agus infhulaingteacht de réir innéacs mais comhlacht bonnlíne (BMI). D'fhulaing othair a fuair GLP-1 meáchain caillteanas leanúnach thar 65 seachtaine, a mhaireann suas le 4 bliana. Ag 208 seachtaine, ba chúis le GLP-1 laghduithe meánacha i bhfad níos airde i meáchan (-10.2%), imlíne waist (-7.7 cm), agus cóimheas waist-go-airde (-6.9%) i gcomparáid le phlaicéabó (-1.5%, -1.3 cm, agus -1.0%, faoi seach; bhí gach comparáid suntasach go staitistiúil. Go cliniciúil, tharla meáchain caillteanas ar gach réigiún eitneach agus baineann, thar gach cineál comhlachta fireann agus baineann. le níos lú teagmhais dhíobhálacha thromchúiseacha I gcás gach catagóir BMI (<30, 30 go <35, 35 go <40, agus ≥40 kg/m²), bhí rátaí teagmhais dhíobhálacha tromchúiseacha níos ísle ag GLP-1 (imeachtaí in aghaidh an 100 duine: 43.23, 43.54, 51.07, agus 4. 6, 4 . 6, 4 . 6, 4 . 52.73, agus 60.85 le haghaidh phlaicéabó).

Éifeachtaí Caillteanais Meáchain i Daoine Aonair Otrach nó Róthrom Gan Diaibéiteas:  

Rinne athbhreithniú córasach measúnú ar éifeachtúlacht agus sábháilteacht GLP-1 i ndaoine murtallach nó róthrom gan diaibéiteas ^[11] . Rinne an t-athbhreithniú seo torthaí ó thrialacha cliniciúla iolracha a shintéisiú, ag cur béime ar thionchar GLP-1 ar meáchain caillteanas, paraiméadair meitibileach, agus torthaí sláinte iomlána. Léirigh na torthaí go raibh baint ag GLP-1 le meáchain caillteanas suntasach agus feabhsuithe i méadracht sláinte a bhaineann le murtall, rud a thugann le tuiscint go bhféadfadh sé a bheith ina rogha cóireála luachmhar d'othair murtallach. 

Éifeachtaí Caillteanais Meáchain in Othair Neamh-Diaibéiteacha (Fianaise ó RCTanna Il): 

Rinne ceithre thriail rialaithe randamach (RCTanna) ina raibh othair le meáchain bunlíne de 96-105 kg measúnú seachtainiúil 2.4 mg subcutaneous GLP-1 móide idirghabhálacha stíl mhaireachtála (comhairleoireacht, aiste bia, gníomhaíocht fhisiciúil) le haghaidh meáchain caillteanas ^[12] . Thuairiscigh RCT amháin in othair neamh-diaibéitis (N = 1,961) meánmheáchan caillteanas de 15% (15 kg) vs. 2% (3 kg) le phlaicéabó tar éis 68 seachtaine (suntasach go staitistiúil). Ba é céatadán na n-othar a bhain amach meáchain caillteanas ≥5% ná 86% vs. 32% (an líon is gá chun cóireáil a dhéanamh [NNT] = 2), agus b'ionann meáchain caillteanas ≥10% agus 69% vs. 12% (NNT = 2). Ardchlárú meáchain ag ~60 seachtain. Tharla teagmhais dhíobhálacha ghastraistéigeacha (AEanna) i 74% vs. 48% (an líon is gá chun díobháil a dhéanamh [NNH] = 3). Ba é an scor de bharr AEanna ná 7% vs. 3% (NNH = 25). Breathnaíodh torthaí cosúla i RCT eile le hidirghabháil dhian stíl mhaireachtála (N = 611): ba chúis le GLP-1 16% (17 kg) vs. 6% (6 kg) meáchain caillteanas. I RCT taiscéalaíochta dáileog in othair neamh-diaibéitis (N = 1,210), thug 2.4 mg seachtainiúil GLP-1, 1.0 mg GLP-1, nó phlaicéabó meánmheáchan caillteanais de 10%, 7%, agus 3% tar éis 68 seachtaine. Ba iad na comhréireanna a bhain amach meáchain caillteanas ≥5% ná 69% (2.4 mg), 57% (1.0 mg), agus 29% (plaicéabó). Le haghaidh 2.4 mg vs 1.0 mg, NNT = 9. Bhí próifílí AE cosúil ar fud dáileoga. I RCT cothabhála meáchain (N = 803), fuair rannpháirtithe neamh-diaibéitis 2.4 mg GLP-1 go seachtainiúil ar feadh 20 seachtaine, ansin randamach iad chun leanúint ar aghaidh le GLP-1 nó aistriú go phlaicéabó. Tar éis 48 seachtaine, chaill úsáideoirí leanúnacha GLP-1 8% i gcomparáid le húsáideoirí phlaicéabó ag gnóthú 7%. 

Go hachomair, is gníomhaí gabhdóra GLP-1 é GLP-1 le luach feidhmchláir ilfhearainn. I gcóireáil diaibéiteas, ceanglaíonn sé le gabhdóirí GLP-1 chun secretion insulin a chur chun cinn agus scaoileadh glúcagon a chosc, ag rialú leibhéil glúcóis fola go héifeachtach agus ag soláthar rogha cóireála suntasach d'othair a bhfuil diaibéiteas cineál 2 orthu. I réimse na cóireála otracht, is féidir le GLP-1 iontógáil fuinnimh a laghdú go suntasach trí mheicníochtaí mar shochtadh appetite lárnach agus moill ar fholmhú gastrach, ag cabhrú le hothair murtallach meáchan a chailleadh agus a stádas meitibileach a fheabhsú. Ina theannta sin, léiríonn GLP-1 ionchais iarratais féideartha maidir le galair cardashoithíoch a chosc agus a chóireáil, agus cuireann a fheabhsú ar fhachtóirí riosca cardashoithíoch cur chuige nua ar fáil chun minicíocht imeachtaí cardashoithíoch a laghdú. Ní hamháin go saibhríonn teacht chun cinn GLP-1 na modhanna cóireála do ghalair ghaolmhara ach tugann sé dóchas nua freisin maidir le cáilíocht beatha agus sláinte na n-othar a fheabhsú.

Faoin Údar

Déanann Cocer Peptides taighde, eagarthóireacht agus tiomsú ar na hábhair thuasluaite.

Údar Irise Eolaíoch

Is taighdeoir é Hegner P in Ollscoil Regensburg. Cuimsíonn a chuid oibre an Cheimic, an Córas Cardashoithíoch agus Cairdeolaíocht. Sa Cheimic, déanann sé iniúchadh ar fhrithghníomhartha a bhaineann le sláinte chardashoithíoch. I staidéir ar an gCóras Cardashoithíoch, scrúdaíonn sé feidhmeanna croí agus soithigh, ag lorg léargais theiripeacha. Díríonn a chuid taighde Cairdeolaíochta ar ghalair croí a chosc, a dhiagnóisiú agus a chóireáil.

Tá ranníocaíochtaí Hegner suntasach. Spreag a léargas ceimiceach forbairt drugaí cardashoithíoch nua. Chuir a chuid oibre ar mheicníochtaí croí agus soithigh feabhas ar thuiscint ar ghalair cardashoithíoch. Go cliniciúil, tá feabhas curtha ag a chuid taighde ar bhainistíocht galar croí, ag ardú caighdeáin chúram othar. Ar an iomlán, saibhríonn cur chuige ildisciplíneach Hegner leigheas cardashoithíoch, ag tabhairt dóchas do ualaí galair laghdaithe agus torthaí othar níos fearr. Tá Hegner P liostaithe sa tagairt don lua [8].

▎ Lua Iomchuí

[1] Meamram A, Tehrim M, Kumari B. GLP-1: breacadh an lae nua don diabetics[J]. Iris Chumann Leighis na Pacastáine, 2023,73(3):721.DOI:10.47391/JPMA.7558.

[2] Ma H, Huang W, Wang X, et al. Léargais struchtúracha ar ghníomhachtú GLP-1R ag agónaí móilín beag[J]. Taighde Cille, 2020,30(12):1140-1142.DOI:10.1038/s41422-020-0384-8.

[3] Kim HS, Jung C H. Oral GLP-1, an Chéad Agónaí Gabhdóirí Glúcagon Do-ghlactha-Cosúil le Peptide-1: An bhféadfadh Sé A Bheith ina Bullet Draíocht do dhiaibéiteas Cineál 2?[J]. Iris Idirnáisiúnta na nEolaíochtaí Móilíneach, 2021, 22(18).DOI: 10.3390/ijms22189936.

[4]              Gabriely S, Salinas CG, Paulsen SJ, et al. Laghdaíonn GLP-1 meáchan coirp i gcreimirí trí chonairí néaracha dáilte[J]. Léargas Jci, 2020, 5(6).DOI: 10.1172/jci.insight.133429.

[5] Katsurada K, Yada T. Éifeachtaí néaracha de pheptíd-1 cosúil le glúcagon agus glúcagán de bhunadh gut-1 agus a agónaí gabhdóra[J]. Iris Imscrúdú Diaibéiteas, 2016,7:64-69.DOI:10.1111/jdi.12464.

[6] Ryan DH, Lingvay I, Colhoun HM, et al. GLP-1 Éifeachtaí ar Thorthaí Cardashoithíoch ar Dhaoine a bhfuil Róthrom nó Murtall orthu (SELECT) réasúnaíocht agus dearadh[J]. American Heart Journal, 2020, 229: 61-69.DOI: 10.1016/j.ahj.2020.07.008.

[7]             Christou GA, Katsiki N, Blundell J, et al. GLP-1 mar dhruga frith-mhurtaill tuar dóchais inti[J]. Léirmheasanna ar Otracht, 2019,20(6):805-815.DOI:10.1111/obr.12839.

[8]             Hegner P, Seitz S, Schopka S, et al. Feabhsaíonn GLP-1 feidhm chonarthach in aitriam daonna leithlis[J]. European Heart Journal, 2024,45.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.3729.

[9] Knudsen LB, Lau J. Fionnachtain agus Forbairt Liraglutide agus GLP-1[J]. Teorainneacha san Inchríneolaíocht, 2019,10.DOI:10.3389/fendo.2019.00155.

[10] Ryan DH, Lingvay I, Deanfield J, et al. Éifeachtaí fadtéarmacha meáchain caillteanas GLP-1 in otracht gan diaibéiteas i dtriail SELECT[J]. Leigheas Dúlra, 2024,30(7):2049-2057.DOI:10.1038/s41591-024-02996-7.

[11]             Alanazi M, Alshahrani JA, Aljaberi AS, et al. Éifeacht GLP-1 ar Dhaoine Aonair Otrachta nó Róthrom Gan Diaibéiteas[J]. Cureus Journal of Medical Science, 2024, 16(8).DOI: 10.7759/cureus.67889.

[12]             Ojeniran M, Dube B, Paige A, et al. GLP-1 le haghaidh meáchain caillteanas[J]. Lia Teaghlaigh Cheanada, 2021,67(11):842.DOI:10.46747/cfp.6711842.

[13] Papakonstantinou I, Tsioufis K, Katsi V. Spotsolas ar Mheicníocht Gníomhaíochta GLP-1[J]. Saincheisteanna Reatha sa Bhitheolaíocht Mhóilíneach, 2024,46(12):14514-14541.DOI:10.3390/cimb46120872.

TÁ GACH AIRTEAGAL AGUS FAISNÉIS TÁIRGÍ A SHOLÁTHAR AR AN LÁITHREÁN GRÉASÁIN SEO ACH CHUN FAISNÉIS A CHUR AR AGHAIDH AGUS A CHUSPÓIRÍ OIDEACHAIS AONTAITHE.  

Tá na táirgí a chuirtear ar fáil ar an suíomh Gréasáin seo beartaithe go heisiach le haghaidh taighde in vitro. Déantar taighde in vitro (Laidin: *i ngloine*, rud a chiallaíonn in earraí gloine) lasmuigh de chorp an duine. Ní táirgí cógaisíochta iad seo, níl siad ceadaithe ag Riarachán Bia agus Drugaí na SA (FDA), agus ní féidir iad a úsáid chun aon riocht míochaine, galair nó galair a chosc, a chóireáil nó a leigheas. Tá sé toirmiscthe go dian de réir an dlí na táirgí seo a thabhairt isteach i gcorp an duine nó ainmhithe i bhfoirm ar bith.