GLP-1 5 mg

▎ Struttura GLP-1

▎ Ricerca GLP-1

Chì ghjè u fondu di ricerca di GLP-1?

GLP-1 hè un analogu di peptide-1 glucagon-like umanu (GLP-1), appartenendu à a classa di droghe agonisti di u receptore GLP-1. GLP-1 hè una hormona naturale secreta da e cellule intestinali dopu à manghjà, chì prumove a secrezione di insuline è inibisce a secrezione di glucagon per regulà i livelli di glucose in sangue. U sviluppu di GLP-1 hè urigginatu da una ricerca approfondita nantu à e funzioni fisiologiche di GLP-1. GLP-1 hà una breve mezza vita in u corpu, circa 1-2 minuti, cum'è hè facilmente degradatu da l'enzimi dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) in u corpu. Per superà sta limitazione, i scientisti anu mudificatu a struttura di GLP-1, intruducendu sustituzzioni d'aminoacidu specifichi è aghjunghjendu gruppi protettivi per rinfurzà a so resistenza à l'enzimi DPP-4, allargendu cusì a so durata d'azzione in u corpu ^[1] . In a struttura di GLP-1, l'alanina in a pusizione 8 hè rimpiazzata da l'acidu α-aminoisobutyric (Aib), chì ùn solu migliurà l'stabilità di a droga, ma ancu a so forza di ubligatoriu cù i receptori GLP-1 ^[2] . Una catena laterale di l'acidu grassu unicu hè aghjuntu à u C-terminale di GLP-1, chì hè cunnessu à un residu di lisina via γ-glutamine, allargendu ancu a mità di a vita di a droga è chì permettenu esse injected una volta à settimana o pigliata per via orale una volta à ghjornu ^[1] . GLP-1 hè statu inizialmente sviluppatu basatu annantu à a ricerca è a mudificazione di u GLP-1 naturali, cù u scopu di furnisce un trattamentu più efficau per i malati cù a diabetes mellitus 2 ^{[1, 2]} . Per mezu di sti ottimisazioni strutturali, GLP-1 ùn solu mantene l'attività fisiologica di GLP-1, ma ancu migliurà significativamente e so proprietà farmacocinetiche, diventendu un agonista di u receptore GLP-1 à longu azione di valore clinicu impurtante. U sviluppu di GLP-1 hè un successu significativu, chì porta novi opzioni di trattamentu per i pazienti cù diabete di tipu 2. Ottimizendu a struttura di u GLP-1 naturali, supera a limitazione di a so curta emivita è migliurà a stabilità di a droga è a durata di l'azzione.

Chì ghjè u mecanismu d'azzione di GLP-1?

GLP-1 hè un agonista di u receptore glucagon-like peptide-1 (GLP-1) à longu azione, è u so mecanismu d'azzione hè principalmente ottenutu per i seguenti aspetti:

Régulation du glucose sanguin :

GLP-1 hè un novu agonista di u receptore GLP-1 (GLP-1RA). U so mecanismu primariu hè di frenà i brami alimentari inibendu l'appetite, riducendu a preferenza per l'alimenti ricchi di grassu, è modulà u centru di alimentazione ipotalamica per diminuisce l'ingesta di l'alimentariu. Aumenta ancu a sazietà, ritarda u svuotamentu gastricu, è riduce a motilità gastrointestinali, ottenendu cusì a perdita di pisu. Questa riduzzione di pesu aumenta a sensibilità di l'insulina è aiuta à regulà i livelli di glucose di sangue ^[3] . GLP-1 induce a perdita di pisu in i roditori per via di e strade neurali distribuite. I studii mostranu chì agisce nantu à u troncu di l'encefalo, u nucleu septale è l'ipotalamo, ma ùn attraversa micca a barriera sangue-cervellu. Invece, interagisce cù u cervellu attraversu l'organi circumventriculari è i zoni ventricular-proximali. GLP-1 attiva c-Fos in dece regioni di u cervellu, cumprese i zoni di u cervellu posteriore direttamente diretti è e regioni secondarie cum'è u nucleu parabrachiale laterale senza interazione diretta GLP-1R. L'analisi automatiche suggerenu chì l'attivazione implica i neuroni di u nucleu parabrachiale laterale chì cuntrolanu a terminazione di i pasti, cusì regule u glucose di sangue ^[4] .

Regulamentu gastrointestinali:

GLP-1 agisce nantu à i receptori GLP-1 in l'intestinu, utilizendu a via di u nervu vagu per modulà a motilità gastrointestinali. Supprime e cuntrazzioni antrali, rinforza a tensione di sphincter piloricu, è prolonga a retenzioni di l'alimentariu gastricu, ritardà l'entrata duodenale è prevene i spikes postprandiali di glucose di sangue, purtendu à livelli più stabili ^[5] . Inoltre, GLP-1 affetta i receptori GLP-1 cintrali, in particulare in i nuclei arcuate ipotalamici è paraventriculari. Inibisce i fatturi stimulanti di l'appetite cum'è neuropeptide Y (NPY) è a proteina agouti-related (AgRP), mentre chì attivanu i neuroni di proopiomelanocortin (POMC) per rinfurzà l'alfa-melanocyte-stimulating hormone (α-MSH) secrezione ^[5] . Queste azzioni inducenu a sazietà, riducenu a fame è diminuite l'ingesta di l'alimentariu, aiutendu a gestione di u pesu è indirettamente migliurà u cuntrollu di glucose in sangue.

Prutezzione cardiovascular:

GLP-1 prumove a liberazione di l'ossidu nitricu (NO) è altri vasodilatatori da e cellule endoteliali vascular, rinfurzendu a vasodilatazione è u flussu di sangue. Inibisce ancu a inflamazioni è u stress oxidativu, riducendu u dannu endoteliali è u risicu di l'aterosclerosi. Curbing l'appetite è l'ingaghjamentu di l'alimentariu, aiuta a perdita di pisu, migliurà a diabetes di lipidi, riduce i trigliceridi è u colesterolu di lipoproteini di bassa densità (LDL-C), è aumenta u colesterolu di lipoproteini d'alta densità (HDL-C). Inoltre, pò esse benefiziu di a pressione di sangue modulendu l'emodinamica renale è a funzione neuroendocrina, riducendu u risicu di l'ipertensione è riducendu i fatturi di risichi di malatie cardiovascular ^[6] .

GLP-1 è regulazione trascrizionale di cunversione WAT à BAT è attivazione BAT.

Fonte: PubMed ^[13]

Esperimenti chjave è ricerca

In quantu à u disignu di a struttura chimica è ottimisazione, durante u disignu di GLP-1, un metudu di ubligatoriu reversibile à l'albumina hè statu aduttatu per allargà a durata di l'azzione di a droga. Determinendu a cumminazione ottima di acidi grassi è ligaturi, a capacità di legame à l'albumina hè stata maximizata mentre mantene l'efficacità nantu à u receptore GLP-1 (GLP-1R) (Knudsen LB, 2019).

In quantu à l'applicazione di droga, GLP-1 hà effetti di perdita di pisu superiore. GLP-1 hè un agonista di u receptore di peptide-1 glucagon-like (GLP-1 RA) cù una longa emivita di eliminazione, chì permette l'iniezione sottucutanea settimanale. U so effettu di perdita di pisu hè notevuli. In i malati cù a diabetes mellitus 2 (T2DM), l'iniezione subcutanea settimanale di GLP-1 pare più efficace per a perdita di pisu cà l'altri GLP-1RA settimanali. In una prova di ricerca di dosi di fase II per i pazienti obesi senza T2DM, l'iniezione sottocutanea di GLP-1 una volta à ghjornu era più efficace per a perdita di pisu cà placebo è 3.0mg liraglutide una volta à ghjornu. A perdita di pisu causata da GLP-1 in stu studiu superava u standard per i droghe anti-obesità stabilitu da l'Agenzia Europea di i Medicamenti (EMA) è l'Amministrazione di l'Alimentazione è Drug Administration (FDA) di i Stati Uniti, senza prublemi di sicurezza, chì indicanu chì l'iniezione sottocutanea di GLP-1 una volta ogni ghjornu hà u putenziale di esse una futura droga di perdita di pisu ^[7] .

GLP-1 pò migliurà a funzione cardiaca è hè utilizatu per u trattamentu di e malatie cardiovascular. I risultati di u prucessu STEP-HFpEF sò stati annunziati, in quale l'agonista GLP-1 di peptide 1 glucagon-like antidiabetic di alta dose hà migliuratu significativamente i sintomi di insufficienza cardiaca cù a frazione di eiezione preservata (HFpEF) è ridutta i livelli di peptide natriureticu (NT-proBNP) N-terminale pro-B. U studiu hà pruvatu l'effettu di u trattamentu GLP-1 agutu nantu à trabeculae atriale di u dirittu umanu isolatu è hà truvatu chì GLP-1 hà aumentatu a tensione di trabeculae atriali umani da più di trè volte in una manera dipendente da a dosa, senza aumentà a tendenza per arritmias. Questu effettu hè più prubabile per l'aumentu di l'absorzione di Ca2+ di reticulum sarcoplasmaticu. U trattamentu di GLP-1 à alta dose in i malati di insufficienza cardiaca pò migliurà a funzione atriale è cusì alleviate i sintomi ^[8] .

GLP-1 hè studiatu per u trattamentu di steatohepatitis non alcoolica (NASH). U so disignu raziunale hà fattu grandi cuntributi à migliurà u cuntrollu di glucose in sangue, u pesu, a pressione di sangue, i lipidi, a funzione di e cellule β, è u sistema cardiovascular in i malati cù a diabetes mellitus 2. Inoltre, u sviluppu di una formulazione orale di GLP-1 pò offre benefici supplementari à i pazienti in quantu à u cumplimentu di u trattamentu ^[9] .

Differenze in l'effetti di perdita di pisu di GLP-1 à traversu a pupulazione

Effetti di perdita di pisu in adulti cù malatie cardiovascular esistenti, sovrappeso o obesità senza diabete: 

In u prucessu SELECT cardiovascular outcomes, GLP-1 hà riduciutu l'avvenimenti cardiovascular avversi maiò (MACE) da 20% in 17,604 adulti cù malatie cardiovascular esistenti, sovrappeso o obesità, è senza diabetes ^[10] . In questa analisi pre-specificata, i circadori anu esaminatu l'effetti di GLP-1 nantu à u pesu, i risultati antropometrici, a sicurezza è a tollerabilità per l'indice di massa di corpu (BMI) di basa. I Pacienti chì ricevenu GLP-1 anu sperimentatu una perdita di pisu sustinuta per 65 settimane, persistendu finu à 4 anni. À 208 settimane, GLP-1 hà purtatu à riduzzione media significativamente più grande in u pesu (-10.2%), a circunferenza di a cintura (-7.7 cm), è u rapportu cintura à l'altezza (-6.9%) paragunatu à u placebo (-1.5%, -1.3 cm, è -1.0%, rispettivamente; tutti i paraguni sò stati statisticamente significati in tutte e cliniche di pesu significativu, è e cliniche). etnie, tippi di corpu, è regioni GLP-1 hè stata assuciata cù menu eventi avversi serii Per ogni categuria di BMI (<30, 30 à <35, 35 à <40, è ≥40 kg/m²), GLP-1 hà avutu tassi d'avvenimenti avversi serii (eventi per 100 persone-3,4, 3,4, 4,5, 3,4 anni). 47.06 versus 50.48, 49.66, 52.73, è 60.85 per u placebo GLP-1 hè stata ligata à l'aumentu di i tassi di discontinuu di u pruduttu di prova, chì anu aumentatu cù e categurie di BMI in diminuzione In u prucessu SELECT, GLP-1 hà inducendu una perdita di pisu clinica significativa è a perdita di pesu di u placebo 20 , cunfrontu à una perda antropometrica. anni.

Effetti di perdita di pisu in individui obesi o sovrappesu senza diabete:  

Una rivista sistematica hà valutatu l'efficacità è a sicurità di GLP-1 in individui obesi o sovrappesu senza diabete ^[11] . Questa rivista hà sintetizatu i risultati di parechji prucessi clinichi, mettendu in risaltu l'impattu di GLP-1 nantu à a perdita di pisu, i parametri metabolichi è i risultati di salute generale. I risultati indicanu chì GLP-1 era assuciatu cù una perdita di pisu significativa è miglioramenti in metriche di salute ligati à l'obesità, chì suggerenu u so potenziale cum'è una preziosa opzione di trattamentu per i pazienti obesi. 

Effetti di perdita di pisu in i pazienti senza diabete (Evidenza da RCT multipli): 

Quattru prucessi cuntrullati randomizzati (RCTs) chì implicanu pazienti cù pesi di basa di 96-105 kg evaluate settimanale 2.4 mg subcutaneous GLP-1 plus intervenzioni di stile di vita (cunsulenza, dieta, attività fisica) per a perdita di pisu ^[12] . Un RCT in pazienti senza diabete (N = 1,961) hà informatu una perdita di pesu mediu di 15% (15 kg) versus 2% (3 kg) cù placebo dopu à 68 settimane (statisticamente significativu). A proporzione di pazienti chì ghjunghjenu a perdita di pisu ≥5% era 86% versus 32% (numeru necessariu per trattà [NNT] = 2), è ≥10% perdita di pisu era 69% versus 12% (NNT = 2). A perdita di pisu hè stata à circa 60 settimane. Avvenimenti avversi gastrointestinali (AE) accadutu in 74% versus 48% (numeru necessariu per dannà [NNH] = 3). A discontinuazione per AE era 7% versus 3% (NNH = 25). I risultati simili sò stati osservati in un altru RCT cù intervenzione intensiva di stili di vita (N = 611): GLP-1 induva 16% (17 kg) versus 6% (6 kg) perdita di pisu. In un RCT di esplorazione di dosi in pazienti non diabetici (N = 1,210), 2,4 mg GLP-1, 1,0 mg GLP-1, o placebo settimanale hà datu pèrdite di pesu mediu di 10%, 7% è 3% dopu à 68 settimane. E proporzioni chì ghjunghjenu a perdita di pisu ≥5% eranu 69% (2.4 mg), 57% (1.0 mg) è 29% (placebo). Per 2.4 mg versus 1.0 mg, NNT = 9. I profili AE eranu simili in i dosi. In un RCT di mantenimentu di pesu (N = 803), i participanti non-diabetic anu ricivutu 2.4 mg GLP-1 à settimana per 20 settimane, dopu sò stati randomizzati per cuntinuà GLP-1 o cambià à placebo. Dopu à 48 settimani, l'utilizatori GLP-1 cuntinuati anu persu 8% versus l'utilizatori di placebo chì guadagnanu 7%. 

In riassuntu, GLP-1 hè un agonista di u receptore GLP-1 cù un valore d'applicazione multi-dominiu. In u trattamentu di a diabetica, si unisce à i receptori GLP-1 per prumove a secrezione d'insulina è inibisce a liberazione di glucagon, cuntrullendu in modu efficace i livelli di glucose in sangue è furnisce una opzione di trattamentu significativu per i pazienti cù diabete di tippu 2. In u campu di u trattamentu di l'obesità, GLP-1 pò riduce significativamente l'ingesta energetica per mezu di miccanismi cum'è a suppressione di l'appetite cintrali è u svuotamentu gastricu ritardatu, aiutendu i pazienti obesi à perde u pesu è à migliurà u so statu metabolicu. Inoltre, GLP-1 mostra prospettive di applicazione potenziale in a prevenzione è u trattamentu di e malatie cardiovascular, è a so migliione di i fatturi di risichi cardiovascular offre un novu approcciu per riduce l'incidenza di l'avvenimenti cardiovascular. L'emergenza di GLP-1 ùn solu arricchisce i metudi di trattamentu per e malatie cunnesse, ma porta ancu una nova speranza per migliurà a qualità di vita è a salute di i pazienti.

À propositu di l'autore

I materiali sopra citati sò tutti ricercati, editati è compilati da Cocer Peptides.

Auteur du journal scientifique

Hegner P hè un ricercatore à l'Università di Regensburg. U so travagliu include Chimica, Sistema Cardiovascular è Cardiologia. In Chimica, esplora e reazzioni ligati à a salute cardiovascular. In i studii di u Sistema Cardiovascular, sonda e funzioni di u cori è di i vasi, cercandu insights terapeutichi. A so ricerca in Cardiologia si concentra in a prevenzione, u diagnosticu è u trattamentu di e malatie cardiache.

I cuntributi di Hegner sò significativi. I so insights chimichi anu stimulatu u sviluppu di novi droghe cardiovascular. U so travagliu nantu à i meccanismi di u cori è di i navi hà rinfurzatu a cunniscenza di e malatie cardiovascular. Clinicamente, a so ricerca hà migliuratu a gestione di e malatie cardiache, elevendu i standard di cura di i pazienti. In generale, l'approcciu multidisciplinariu di Hegner arricchisce a medicina cardiovascular, offre una speranza per i carichi di malatie ridotti è megliu risultati per i pazienti. Hegner P hè listatu in a riferenza di citazione [8].

▎ Citazioni Pertinenti

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[2] Ma H, Huang W, Wang X, et al. Insights strutturale in l'attivazione di GLP-1R da un agonista di molecule petite [J]. Cell Research, 2020,30(12):1140-1142.DOI:10.1038/s41422-020-0384-8.

[3] Kim HS, Jung C H. Oral GLP-1, u Primu Agonista di Receptor Glucagon-Like Peptide-1 Ingestible: Puderia esse un Magic Bullet per Type 2 diabetes? [J]. International Journal of Molecular Sciences, 2021,22(18).DOI:10.3390/ijms22189936.

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[11] Alanazi M, Alshahrani JA, Aljaberi AS, et al. Effettu di GLP-1 in Individui cù obesità o sovrappeso senza diabete [J]. Cureus Journal of Medical Science, 2024,16(8).DOI:10.7759/cureus.67889.

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[13] Papakonstantinou I, Tsioufis K, Katsi V. Spotlight on the Mechanism of Action of GLP-1[J]. Issues Current in Biology Molecular, 2024,46(12):14514-14541.DOI:10.3390/cimb46120872.

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