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1 kit (10 fiale)
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▎ Struttura GLP-1
Fonte: PubChem |
Sequenza: His-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys (Aeea-Aeea-γ-glu-ottadecanedioico)-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Arg-Gly-Arg-Gly-OH Formula molecolare: C 187H 291N 45O59 Peso Molecolare: 4114 g/mol Numero CAS: 910463-68-2 ID PubChem: 56843331 Sinonimi: Rybelsus; Ozempico; Wegovy |
▎ Ricerca GLP-1
Qual è il contesto di ricerca del GLP-1?
Il GLP-1 è un analogo del peptide-1 simile al glucagone umano (GLP-1), appartenente alla classe dei farmaci agonisti del recettore del GLP-1. Il GLP-1 è un ormone naturale secreto dalle cellule intestinali dopo aver mangiato, che promuove la secrezione di insulina e inibisce la secrezione di glucagone per regolare i livelli di glucosio nel sangue. Lo sviluppo del GLP-1 ha avuto origine da una ricerca approfondita sulle funzioni fisiologiche del GLP-1. Il GLP-1 ha una breve emivita nel corpo, circa 1-2 minuti, poiché viene facilmente degradato dagli enzimi dipeptidil peptidasi-4 (DPP-4) nel corpo. Per superare questa limitazione, gli scienziati hanno modificato la struttura del GLP-1, introducendo specifiche sostituzioni di aminoacidi e aggiungendo gruppi protettivi per migliorare la sua resistenza agli enzimi DPP-4, prolungando così la sua durata d'azione nel corpo [1] . Nella struttura del GLP-1, l'alanina in posizione 8 è sostituita dall'acido α-amminoisobutirrico (Aib), che non solo migliora la stabilità del farmaco ma ne aumenta anche la forza legante con i recettori del GLP-1 [2] . Un'esclusiva catena laterale di acidi grassi viene aggiunta all'estremità C-terminale del GLP-1, che è collegata a un residuo di lisina tramite γ-glutammina, estendendo ulteriormente l'emivita del farmaco e consentendone l'iniezione una volta alla settimana o l'assunzione per via orale una volta al giorno [1] . Il GLP-1 è stato inizialmente sviluppato sulla base della ricerca e della modifica del GLP-1 naturale, con l'obiettivo di fornire un trattamento più efficace per i pazienti con diabete di tipo 2 [1, 2] . Attraverso queste ottimizzazioni strutturali, il GLP-1 non solo mantiene l'attività fisiologica del GLP-1 ma ne migliora anche significativamente le proprietà farmacocinetiche, diventando un agonista del recettore del GLP-1 a lunga durata d'azione di importante valore clinico. Lo sviluppo del GLP-1 rappresenta un risultato significativo, poiché offre nuove opzioni terapeutiche per i pazienti affetti da diabete di tipo 2. Ottimizzando la struttura del GLP-1 naturale, supera la limitazione della sua breve emivita e migliora la stabilità e la durata d'azione del farmaco.
Qual è il meccanismo d'azione del GLP-1?
Il GLP-1 è un agonista del recettore del peptide-1 (GLP-1) simile al glucagone a lunga durata d'azione e il suo meccanismo d'azione si ottiene principalmente attraverso i seguenti aspetti:
Regolazione della glicemia:
Il GLP-1 è un nuovo agonista del recettore del GLP-1 (GLP-1RA). Il suo meccanismo principale è quello di frenare il desiderio di cibo inibendo l’appetito, riducendo la preferenza per cibi ricchi di grassi e modulando il centro di alimentazione ipotalamico per diminuire l’assunzione di cibo. Inoltre aumenta la sazietà, ritarda lo svuotamento gastrico e riduce la motilità gastrointestinale, ottenendo così una perdita di peso. Questa riduzione di peso migliora la sensibilità all'insulina e aiuta a regolare i livelli di glucosio nel sangue [3] . Il GLP-1 induce la perdita di peso nei roditori attraverso percorsi neurali distribuiti. Gli studi dimostrano che agisce sul tronco cerebrale, sul nucleo del setto e sull'ipotalamo ma non attraversa la barriera emato-encefalica. Interagisce invece con il cervello attraverso gli organi circumventricolari e le aree ventricolo-prossimali. Il GLP-1 attiva c-Fos in dieci regioni del cervello, comprese le aree del rombencefalo direttamente colpite e le regioni secondarie come il nucleo parabrachiale laterale senza interazione diretta con il GLP-1R. Analisi automatiche suggeriscono che l’attivazione coinvolge i neuroni del nucleo parabrachiale laterale che controllano la fine del pasto, regolando così la glicemia [4] .
Regolazione gastrointestinale:
Il GLP-1 agisce sui recettori del GLP-1 nell'intestino, utilizzando la via del nervo vago per modulare la motilità gastrointestinale. Sopprime le contrazioni antrali, rafforza la tensione dello sfintere pilorico e prolunga la ritenzione di cibo gastrico, ritardando l'ingresso nel duodeno e prevenendo picchi di glucosio nel sangue postprandiali, portando a livelli più stabili [5] . Inoltre, il GLP-1 colpisce i recettori centrali del GLP-1, in particolare nei nuclei arcuati e paraventricolari dell’ipotalamo. Inibisce i fattori stimolanti l'appetito come il neuropeptide Y (NPY) e la proteina correlata all'agouti (AgRP), mentre attiva i neuroni della proopiomelanocortina (POMC) per aumentare la secrezione dell'ormone stimolante gli alfa-melanociti (α-MSH) [5] . Queste azioni inducono sazietà, riducono la fame e diminuiscono l’assunzione di cibo, favorendo la gestione del peso e migliorando indirettamente il controllo della glicemia.
Protezione cardiovascolare:
Il GLP-1 promuove il rilascio di ossido nitrico (NO) e altri vasodilatatori dalle cellule endoteliali vascolari, migliorando la vasodilatazione e il flusso sanguigno. Inoltre inibisce l’infiammazione e lo stress ossidativo, riducendo il danno endoteliale e il rischio di aterosclerosi. Frenando l'appetito e l'assunzione di cibo, aiuta la perdita di peso, migliora il diabete lipidico, abbassa i trigliceridi e il colesterolo lipoproteico a bassa densità (LDL-C) e aumenta il colesterolo lipoproteico ad alta densità (HDL-C). Inoltre, può apportare benefici alla pressione sanguigna modulando l’emodinamica renale e la funzione neuroendocrina, diminuendo il rischio di ipertensione e riducendo i fattori di rischio di malattie cardiovascolari [6] .
GLP-1 e regolazione trascrizionale della conversione da WAT a BAT e attivazione di BAT.
Fonte: PubMed [13]
Esperimenti e ricerche chiave
In termini di progettazione e ottimizzazione della struttura chimica, durante la progettazione del GLP-1, è stato adottato un metodo di legame reversibile all'albumina per prolungare la durata d'azione del farmaco. Determinando la combinazione ottimale di acidi grassi e linker, la capacità di legame con l'albumina è stata massimizzata mantenendo l'efficacia sul recettore GLP-1 (GLP-1R) (Knudsen LB, 2019).
In termini di applicazione farmacologica, il GLP-1 ha effetti di perdita di peso superiori. Il GLP-1 è un agonista del recettore del peptide-1 simile al glucagone (GLP-1 RA) con una lunga emivita di eliminazione, che consente l'iniezione sottocutanea settimanale. Il suo effetto dimagrante è notevole. Nei pazienti con diabete di tipo 2 (T2DM), l’iniezione sottocutanea settimanale di GLP-1 sembra più efficace per la perdita di peso rispetto ad altri GLP-1RA settimanali. In uno studio di fase II per la determinazione della dose condotto su pazienti obesi senza diabete di tipo 2, l’iniezione sottocutanea di GLP-1 una volta al giorno si è rivelata più efficace per la perdita di peso rispetto al placebo e a liraglutide 3,0 mg una volta al giorno. La perdita di peso causata dal GLP-1 in questo studio ha superato lo standard per i farmaci antiobesità stabilito dall’Agenzia europea per i medicinali (EMA) e dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense, senza problemi di sicurezza, indicando che l’iniezione sottocutanea una volta al giorno di GLP-1 ha il potenziale per diventare un futuro farmaco per la perdita di peso [7] .
Il GLP-1 può migliorare la funzione cardiaca e viene utilizzato per il trattamento delle malattie cardiovascolari. Sono stati annunciati i risultati dello studio STEP-HFpEF, in cui l'agonista antidiabetico GLP-1 del peptide 1 simile al glucagone ad alte dosi ha migliorato significativamente i sintomi dell'insufficienza cardiaca con frazione di eiezione preservata (HFpEF) e ha ridotto i livelli di peptide natriuretico di tipo pro-B N-terminale (NT-proBNP). Lo studio ha testato l’effetto del trattamento acuto con GLP-1 su trabecole atriali destre umane isolate e ha scoperto che il GLP-1 aumenta la tensione delle trabecole atriali umane di oltre tre volte in modo dose-dipendente, senza aumentare la tendenza alle aritmie. Questo effetto è molto probabilmente dovuto all’aumento dell’assorbimento di Ca2+ nel reticolo sarcoplasmatico. Il trattamento con GLP-1 ad alte dosi nei pazienti con insufficienza cardiaca può migliorare la funzione atriale e quindi alleviare i sintomi [8] .
Il GLP-1 è in fase di studio per il trattamento della steatoepatite non alcolica (NASH). Il suo design razionale ha dato un grande contributo al miglioramento del controllo della glicemia, del peso, della pressione sanguigna, dei lipidi, della funzione delle cellule β e del sistema cardiovascolare nei pazienti con diabete di tipo 2. Inoltre, lo sviluppo di una formulazione orale di GLP-1 può offrire ulteriori vantaggi ai pazienti in termini di compliance al trattamento [9] .
Differenze negli effetti sulla perdita di peso del GLP-1 tra le popolazioni
Effetti della perdita di peso negli adulti con malattia cardiovascolare esistente, sovrappeso o obesità senza diabete:
Nello studio SELECT sugli esiti cardiovascolari, il GLP-1 ha ridotto gli eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACE) del 20% in 17.604 adulti con malattie cardiovascolari esistenti, sovrappeso o obesità e senza diabete [10] . In questa analisi predefinita, i ricercatori hanno esaminato gli effetti del GLP-1 su peso, risultati antropometrici, sicurezza e tollerabilità in base all’indice di massa corporea (BMI) di base. I pazienti trattati con GLP-1 hanno manifestato una perdita di peso sostenuta per oltre 65 settimane, persistente fino a 4 anni. A 208 settimane, il GLP-1 ha portato a riduzioni medie significativamente maggiori del peso (-10,2%), della circonferenza della vita (-7,7 cm) e del rapporto vita-altezza (-6,9%) rispetto al placebo (-1,5%, -1,3 cm e -1,0%, rispettivamente; tutti i confronti erano statisticamente significativi. Una perdita di peso clinicamente significativa si è verificata in uomini e donne, in tutte le etnie, tipologie corporee e regioni. Il GLP-1 è stato associato a un minor numero di eventi avversi gravi. Per ciascuna categoria di BMI (<30, da 30 a <35, da 35 a <40 e ≥40 kg/m²), il GLP-1 presentava tassi di eventi avversi gravi più bassi (eventi per 100 anni-persona: 43,23, 43,54, 51,07 e 47,06 rispetto a 50,48, 49,66, 52,73 e 60,85 per il placebo). Il GLP-1 è stato collegato a un aumento dei tassi di interruzione del prodotto in studio, che aumentavano con la diminuzione delle categorie di BMI. Nello studio SELECT, il GLP-1 ha indotto una significativa perdita di peso clinica e miglioramenti antropometrici rispetto al placebo a 208 settimane, con una perdita di peso sostenuta per 4 anni.
Effetti della perdita di peso negli individui obesi o in sovrappeso senza diabete:
Una revisione sistematica ha valutato l'efficacia e la sicurezza del GLP-1 in individui obesi o in sovrappeso senza diabete [11] . Questa revisione ha sintetizzato i risultati di numerosi studi clinici, evidenziando l’impatto del GLP-1 sulla perdita di peso, sui parametri metabolici e sui risultati generali sulla salute. I risultati hanno indicato che il GLP-1 era associato a una significativa perdita di peso e a miglioramenti nei parametri di salute legati all’obesità, suggerendo il suo potenziale come una preziosa opzione di trattamento per i pazienti obesi.
Effetti della perdita di peso nei pazienti non diabetici (evidenza da più studi randomizzati):
Quattro studi randomizzati e controllati (RCT) che hanno coinvolto pazienti con peso basale di 96-105 kg hanno valutato settimanalmente 2,4 mg di GLP-1 sottocutaneo più interventi sullo stile di vita (consulenza, dieta, attività fisica) per la perdita di peso [12] . Un RCT in pazienti non diabetici (N = 1.961) ha riportato una perdita di peso media del 15% (15 kg) contro il 2% (3 kg) con placebo dopo 68 settimane (statisticamente significativo). La percentuale di pazienti che hanno ottenuto una perdita di peso ≥ 5% è stata dell’86% contro 32% (numero necessario da trattare [NNT] = 2) e una perdita di peso ≥ 10% è stata del 69% contro 12% (NNT = 2). La perdita di peso si è stabilizzata a circa 60 settimane. Eventi avversi gastrointestinali (EA) si sono verificati nel 74% contro il 48% (numero necessario per nuocere [NNH] = 3). L'interruzione dovuta a eventi avversi è stata del 7% contro il 3% (NNH = 25). Risultati simili sono stati osservati in un altro RCT con intervento intensivo sullo stile di vita (N = 611): il GLP-1 ha indotto una perdita di peso del 16% (17 kg) contro il 6% (6 kg). In uno studio randomizzato di esplorazione della dose condotto in pazienti non diabetici (N = 1.210), la somministrazione settimanale di 2,4 mg di GLP-1, 1,0 mg di GLP-1 o placebo ha prodotto perdite di peso medie del 10%, 7% e 3% dopo 68 settimane. Le percentuali che hanno raggiunto una perdita di peso ≥ 5% sono state del 69% (2,4 mg), 57% (1,0 mg) e 29% (placebo). Per 2,4 mg rispetto a 1,0 mg, NNT = 9. I profili AE erano simili tra le dosi. In un RCT sul mantenimento del peso (N = 803), i partecipanti non diabetici hanno ricevuto 2,4 mg di GLP-1 settimanalmente per 20 settimane, quindi sono stati randomizzati per continuare il GLP-1 o passare al placebo. Dopo 48 settimane, gli utilizzatori continuativi di GLP-1 hanno perso l’8% rispetto agli utilizzatori del placebo che hanno guadagnato il 7%.
In sintesi, il GLP-1 è un agonista del recettore del GLP-1 con valore applicativo multidominio. Nel trattamento del diabete, si lega ai recettori GLP-1 per promuovere la secrezione di insulina e inibire il rilascio di glucagone, controllando efficacemente i livelli di glucosio nel sangue e fornendo un’opzione terapeutica significativa per i pazienti con diabete di tipo 2. Nel campo del trattamento dell’obesità, il GLP-1 può ridurre significativamente l’apporto energetico attraverso meccanismi quali la soppressione centrale dell’appetito e il ritardato svuotamento gastrico, aiutando i pazienti obesi a perdere peso e a migliorare il loro stato metabolico. Inoltre, il GLP-1 mostra potenziali prospettive di applicazione nella prevenzione e nel trattamento delle malattie cardiovascolari e il suo miglioramento dei fattori di rischio cardiovascolare offre un nuovo approccio per ridurre l’incidenza degli eventi cardiovascolari. L'emergere del GLP-1 non solo arricchisce i metodi di trattamento delle malattie correlate, ma apre anche nuove speranze per migliorare la qualità della vita e della salute dei pazienti.
Informazioni sull'autore
I materiali sopra menzionati sono tutti ricercati, modificati e compilati da Cocer Peptides.
Autore di riviste scientifiche
Hegner P è ricercatore presso l'Università di Ratisbona. Il suo lavoro abbraccia la chimica, il sistema cardiovascolare e la cardiologia. In Chimica, esplora le reazioni legate alla salute cardiovascolare. Negli studi sul sistema cardiovascolare, indaga le funzioni del cuore e dei vasi, alla ricerca di approfondimenti terapeutici. La sua ricerca in cardiologia si concentra sulla prevenzione, diagnosi e trattamento delle malattie cardiache.
I contributi di Hegner sono significativi. Le sue intuizioni chimiche hanno stimolato lo sviluppo di nuovi farmaci cardiovascolari. Il suo lavoro sui meccanismi cardiaci e vascolari ha migliorato la comprensione delle malattie cardiovascolari. Dal punto di vista clinico, la sua ricerca ha migliorato la gestione delle malattie cardiache, innalzando gli standard di cura dei pazienti. Nel complesso, l'approccio multidisciplinare di Hegner arricchisce la medicina cardiovascolare, offrendo speranza per una riduzione del carico di malattia e migliori risultati per i pazienti. Hegner P è elencato nel riferimento della citazione [8].
