GLP-1 5 mg

▎ Struktura GLP-1

▎ Badania nad GLP-1

Jakie jest tło badawcze GLP-1?

GLP-1 to ludzki analog glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1), należący do klasy leków będących agonistami receptora GLP-1. GLP-1 to naturalnie występujący hormon wydzielany przez komórki jelitowe po jedzeniu, który wspomaga wydzielanie insuliny i hamuje wydzielanie glukagonu w celu regulacji poziomu glukozy we krwi. Rozwój GLP-1 powstał w wyniku dogłębnych badań nad fizjologicznymi funkcjami GLP-1. GLP-1 ma krótki okres półtrwania w organizmie, około 1-2 minut, ponieważ jest łatwo rozkładany w organizmie przez enzymy dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4). Aby przezwyciężyć to ograniczenie, naukowcy zmodyfikowali strukturę GLP-1, wprowadzając specyficzne podstawienia aminokwasów i dodając grupy ochronne, aby zwiększyć jego odporność na enzymy DPP-4, przedłużając w ten sposób czas jego działania w organizmie ^[1] . W strukturze GLP-1 alaninę w pozycji 8 zastąpiono kwasem α-aminoizomasłowym (Aib), co nie tylko poprawia stabilność leku, ale także zwiększa jego siłę wiązania z receptorami GLP-1 ^[2] . Do C-końca GLP-1 dodawany jest unikalny łańcuch boczny kwasu tłuszczowego, który jest połączony z resztą lizyny poprzez γ-glutaminę, co dodatkowo wydłuża okres półtrwania leku i umożliwia jego wstrzykiwanie raz w tygodniu lub przyjmowanie doustnie raz dziennie ^[1] . GLP-1 został początkowo opracowany w oparciu o badania i modyfikację naturalnego GLP-1, mając na celu zapewnienie skuteczniejszego leczenia pacjentów z cukrzycą typu 2 ^{[1, 2]} . Dzięki tym optymalizacjom strukturalnym GLP-1 nie tylko zachowuje aktywność fizjologiczną GLP-1, ale także znacząco poprawia jego właściwości farmakokinetyczne, stając się długo działającym agonistą receptora GLP-1 o istotnej wartości klinicznej. Opracowanie GLP-1 jest znaczącym osiągnięciem, otwierającym nowe możliwości leczenia pacjentów z cukrzycą typu 2. Optymalizując strukturę naturalnego GLP-1, pokonuje ograniczenie jego krótkiego okresu półtrwania oraz poprawia stabilność leku i czas działania.

Jaki jest mechanizm działania GLP-1?

GLP-1 jest długo działającym agonistą receptora glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1), a jego mechanizm działania opiera się głównie na następujących aspektach:

Regulacja poziomu glukozy we krwi:

GLP-1 jest nowym agonistą receptora GLP-1 (GLP-1RA). Jego głównym mechanizmem jest ograniczenie łaknienia poprzez hamowanie apetytu, zmniejszanie preferencji dla pokarmów o wysokiej zawartości tłuszczu i modulowanie ośrodka żywienia w podwzgórzu w celu zmniejszenia przyjmowania pokarmu. Zwiększa także uczucie sytości, opóźnia opróżnianie żołądka i zmniejsza motorykę przewodu pokarmowego, osiągając w ten sposób utratę wagi. Ta redukcja masy ciała zwiększa wrażliwość na insulinę i pomaga regulować poziom glukozy we krwi ^[3] . GLP-1 powoduje utratę masy ciała u gryzoni poprzez rozproszone szlaki nerwowe. Badania pokazują, że działa na pień mózgu, jądro przegrody i podwzgórze, ale nie przekracza bariery krew-mózg. Zamiast tego oddziałuje z mózgiem poprzez narządy okołokomorowe i obszary proksymalne komór. GLP-1 aktywuje c-Fos w dziesięciu obszarach mózgu, w tym w bezpośrednio docelowych obszarach tylnej części mózgu i obszarach wtórnych, takich jak boczne jądro przyramienne, bez bezpośredniej interakcji GLP-1R. Automatyczne analizy sugerują, że aktywacja obejmuje boczne neurony jądra przyramiennego kontrolujące zakończenie posiłku, regulując w ten sposób poziom glukozy we krwi ^[4] .

Regulacja przewodu pokarmowego:

GLP-1 działa na receptory GLP-1 w jelitach, wykorzystując szlak nerwu błędnego do modulowania motoryki przewodu pokarmowego. Hamuje skurcze antralne, wzmacnia napięcie zwieracza odźwiernika i przedłuża zatrzymywanie pokarmu w żołądku, opóźniając wejście do dwunastnicy i zapobiegając poposiłkowym skokom poziomu glukozy we krwi, co prowadzi do bardziej stabilnych poziomów ^[5] . Dodatkowo GLP-1 wpływa na centralne receptory GLP-1, szczególnie w jądrach łukowatych podwzgórza i jądrach przykomorowych. Hamuje czynniki stymulujące apetyt, takie jak neuropeptyd Y (NPY) i białko związane z agouti (AgRP), aktywując neurony proopiomelanokortyny (POMC) w celu zwiększenia wydzielania hormonu stymulującego alfa-melanocyty (α-MSH) ^[5] . Działania te wywołują uczucie sytości, zmniejszają głód i zmniejszają spożycie pokarmu, pomagając w kontrolowaniu wagi i pośrednio poprawiając kontrolę poziomu glukozy we krwi.

Ochrona układu krążenia:

GLP-1 sprzyja uwalnianiu tlenku azotu (NO) i innych środków rozszerzających naczynia z komórek śródbłonka naczyń, zwiększając rozszerzenie naczyń i przepływ krwi. Hamuje także stany zapalne i stres oksydacyjny, zmniejszając uszkodzenie śródbłonka i ryzyko miażdżycy. Ograniczając apetyt i spożycie pokarmu, wspomaga utratę wagi, poprawia cukrzycę lipidową, obniża poziom trójglicerydów i cholesterolu lipoprotein o małej gęstości (LDL-C) oraz podnosi cholesterol lipoprotein o dużej gęstości (HDL-C). Co więcej, może korzystnie wpływać na ciśnienie krwi poprzez modulację hemodynamiki nerek i funkcji neuroendokrynnej, obniżając ryzyko nadciśnienia i zmniejszając czynniki ryzyka chorób sercowo-naczyniowych ^[6]. .

GLP-1 i regulacja transkrypcji konwersji WAT do BAT i aktywacji BAT.

Źródło: PubMed ^[13]

Kluczowe eksperymenty i badania

Jeśli chodzi o projektowanie i optymalizację struktury chemicznej, podczas projektowania GLP-1 przyjęto metodę odwracalnego wiązania z albuminą, aby wydłużyć czas działania leku. Określając optymalną kombinację kwasów tłuszczowych i łączników, zmaksymalizowano zdolność wiązania albuminy przy jednoczesnym zachowaniu skuteczności wobec receptora GLP-1 (GLP-1R) (Knudsen LB, 2019).

Jeśli chodzi o zastosowanie leku, GLP-1 ma doskonałe działanie odchudzające. GLP-1 jest agonistą receptora glukagonopodobnego peptydu 1 (GLP-1 RA) o długim okresie półtrwania w fazie eliminacji, umożliwiającym cotygodniowe wstrzykiwanie podskórne. Jego działanie odchudzające jest niezwykłe. U pacjentów z cukrzycą typu 2 (T2DM) cotygodniowe podskórne wstrzyknięcie GLP-1 wydaje się bardziej skuteczne w utracie wagi niż inne cotygodniowe GLP-1RA. W badaniu II fazy dotyczącym ustalenia dawki u otyłych pacjentów bez T2DM, podskórne wstrzyknięcie GLP-1 raz na dobę było skuteczniejsze w utracie masy ciała niż placebo i 3,0 mg liraglutydu raz na dobę. Utrata masy ciała spowodowana przez GLP-1 w tym badaniu przekroczyła standardy dla leków przeciw otyłości ustalone przez Europejską Agencję Leków (EMA) i amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA), bez żadnych problemów związanych z bezpieczeństwem, co wskazuje, że raz dziennie podskórne wstrzyknięcie GLP-1 może stać się przyszłym lekiem odchudzającym ^[7] .

GLP-1 może poprawić czynność serca i jest stosowany w leczeniu chorób układu krążenia. Ogłoszono wyniki badania STEP-HFpEF, w którym podawany w dużych dawkach przeciwcukrzycowy agonista peptydu glukagonopodobnego 1 GLP-1 istotnie łagodził objawy niewydolności serca z zachowaną frakcją wyrzutową (HFpEF) i zmniejszał stężenie N-końcowego peptydu natriuretycznego pro-B typu (NT-proBNP). W badaniu sprawdzano wpływ ostrego leczenia GLP-1 na izolowane beleczki prawego przedsionka człowieka i stwierdzono, że GLP-1 zwiększał napięcie beleczek ludzkiego przedsionka ponad trzykrotnie w sposób zależny od dawki, bez zwiększania tendencji do arytmii. Efekt ten jest najprawdopodobniej spowodowany zwiększonym wychwytem Ca2+ przez siateczkę sarkoplazmatyczną. Leczenie wysokimi dawkami GLP-1 u pacjentów z niewydolnością serca może poprawić czynność przedsionków, a tym samym złagodzić objawy ^[8] .

GLP-1 jest badany pod kątem leczenia niealkoholowego stłuszczeniowego zapalenia wątroby (NASH). Jego racjonalna konstrukcja w ogromnym stopniu przyczyniła się do poprawy kontroli poziomu glukozy we krwi, masy ciała, ciśnienia krwi, lipidów, funkcjonowania komórek β i układu sercowo-naczyniowego u pacjentów z cukrzycą typu 2. Co więcej, opracowanie doustnej postaci GLP-1 może zapewnić pacjentom dodatkowe korzyści w zakresie przestrzegania zaleceń leczenia ^[9] .

Różnice w skutkach utraty wagi GLP-1 w populacjach

Skutki utraty masy ciała u dorosłych z istniejącą chorobą sercowo-naczyniową, nadwagą lub otyłością bez cukrzycy: 

W badaniu SELECT dotyczącym wyników sercowo-naczyniowych, GLP-1 zmniejszył liczbę poważnych niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) o 20% u 17 604 dorosłych z istniejącą chorobą układu krążenia, nadwagą lub otyłością i bez cukrzycy ^[10] . W tej wcześniej określonej analizie badacze zbadali wpływ GLP-1 na masę ciała, wyniki antropometryczne, bezpieczeństwo i tolerancję na podstawie wyjściowego wskaźnika masy ciała (BMI). U pacjentów otrzymujących GLP-1 wystąpiła utrzymująca się utrata masy ciała przez 65 tygodni, utrzymująca się do 4 lat. Po 208 tygodniach GLP-1 doprowadził do znacznie większej średniej redukcji masy ciała (-10,2%), obwodu talii (-7,7 cm) i stosunku talii do wzrostu (-6,9%) w porównaniu z placebo (odpowiednio -1,5%, -1,3 cm i -1,0%; wszystkie porównania były istotne statystycznie. Klinicznie istotna utrata masy ciała wystąpiła u mężczyzn i kobiet, niezależnie od pochodzenia etnicznego, typu budowy ciała i regionu. GLP-1 wiązał się z mniejszą liczbą poważnych dla każdej kategorii BMI (<30, 30 do <35, 35 do <40 i ≥40 kg/m²), GLP-1 charakteryzował się niższymi wskaźnikami poważnych zdarzeń niepożądanych (zdarzenia na 100 osobolat: 43,23, 43,54, 51,07 i 47,06 vs. 50,48, 49,66, 52,73, i 60,85 w przypadku placebo). GLP-1 powiązano ze zwiększoną częstością przerywania leczenia badanym produktem, która rosła wraz ze zmniejszaniem się kategorii BMI. W badaniu SELECT GLP-1 powodował znaczną kliniczną utratę masy ciała i poprawę antropometryczną w porównaniu z placebo po 208 tygodniach, przy czym utrata masy ciała utrzymywała się przez 4 lata.

Skutki utraty wagi u osób otyłych lub z nadwagą bez cukrzycy:  

W przeglądzie systematycznym oceniano skuteczność i bezpieczeństwo GLP-1 u osób otyłych lub z nadwagą bez cukrzycy ^[11] . W tym przeglądzie dokonano syntezy wyników wielu badań klinicznych, podkreślając wpływ GLP-1 na utratę wagi, parametry metaboliczne i ogólne wyniki zdrowotne. Wyniki wykazały, że GLP-1 powiązano ze znaczną utratą masy ciała i poprawą wskaźników zdrowotnych związanych z otyłością, co sugeruje jego potencjał jako cennej opcji leczenia otyłych pacjentów. 

Skutki utraty masy ciała u pacjentów bez cukrzycy (dowody z wielu RCT): 

W czterech randomizowanych badaniach kontrolowanych (RCT) z udziałem pacjentów z wyjściową masą ciała 96–105 kg oceniano cotygodniowe podawanie 2,4 mg GLP-1 podskórnie w połączeniu z interwencjami dotyczącymi stylu życia (poradnictwo, dieta, aktywność fizyczna) pod kątem utraty wagi ^[12] . W jednym RCT z udziałem pacjentów bez cukrzycy (N = 1961) odnotowano średnią utratę masy ciała o 15% (15 kg) w porównaniu z 2% (3 kg) w przypadku placebo po 68 tygodniach (istotna statystycznie). Odsetek pacjentów, u których uzyskano utratę masy ciała o ≥5%, wyniósł 86% w porównaniu z 32% (liczba potrzebna do leczenia [NNT] = 2), a utrata masy ciała o ≥10% wyniosła 69% w porównaniu z 12% (NNT = 2). Utrata masy ciała ustabilizowała się po ~60 tygodniach. Zdarzenia niepożądane ze strony przewodu pokarmowego (AE) wystąpiły u 74% w porównaniu z 48% (liczba potrzebna do spowodowania szkody [NNH] = 3). Zaprzestanie leczenia z powodu działań niepożądanych wyniosło 7% w porównaniu z 3% (NNH = 25). Podobne wyniki zaobserwowano w innym RCT z intensywną interwencją w styl życia (N = 611): GLP-1 spowodował utratę masy ciała o 16% (17 kg) w porównaniu z 6% (6 kg). W RCT badającym dawkę u pacjentów bez cukrzycy (N = 1210) tygodniowe dawki 2,4 mg GLP-1, 1,0 mg GLP-1 lub placebo powodowały średnią utratę masy ciała o 10%, 7% i 3% po 68 tygodniach. Proporcje osób, które osiągnęły utratę masy ciała o ≥5%, wynosiły 69% (2,4 mg), 57% (1,0 mg) i 29% (placebo). Dla dawki 2,4 mg w porównaniu z 1,0 mg, NNT = 9. Profile AE były podobne w przypadku różnych dawek. W randomizowanym badaniu RCT dotyczącym utrzymania masy ciała (N = 803) uczestnicy bez cukrzycy otrzymywali 2,4 mg GLP-1 tygodniowo przez 20 tygodni, a następnie zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej kontynuację GLP-1 lub zmianę na placebo. Po 48 tygodniach kontynuatorzy stosujący GLP-1 stracili 8% w porównaniu z osobami stosującymi placebo, którzy zyskali 7%. 

Podsumowując, GLP-1 jest agonistą receptora GLP-1 o wielodomenowym zastosowaniu. W leczeniu cukrzycy wiąże się z receptorami GLP-1, promując wydzielanie insuliny i hamując uwalnianie glukagonu, skutecznie kontrolując poziom glukozy we krwi i zapewniając istotną opcję leczenia pacjentów z cukrzycą typu 2. W leczeniu otyłości GLP-1 może znacznie zmniejszyć spożycie energii poprzez mechanizmy takie jak ośrodkowe tłumienie apetytu i opóźnione opróżnianie żołądka, pomagając otyłym pacjentom schudnąć i poprawić ich stan metaboliczny. Dodatkowo GLP-1 wykazuje potencjalne perspektywy zastosowania w profilaktyce i leczeniu chorób sercowo-naczyniowych, a jego redukcja czynników ryzyka sercowo-naczyniowego oferuje nowe podejście do zmniejszania częstości występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych. Pojawienie się GLP-1 nie tylko wzbogaca metody leczenia chorób pokrewnych, ale także daje nową nadzieję na poprawę jakości życia i zdrowia pacjentów.

O Autorze

Wszystkie wyżej wymienione materiały zostały zbadane, zredagowane i opracowane przez Cocer Peptides.

Autor czasopisma naukowego

Hegner P jest pracownikiem naukowym na Uniwersytecie w Regensburgu. Jego praca obejmuje chemię, układ sercowo-naczyniowy i kardiologię. Na chemii bada reakcje związane ze zdrowiem układu krążenia. W badaniach układu sercowo-naczyniowego bada funkcje serca i naczyń w poszukiwaniu terapeutycznych spostrzeżeń. Jego badania kardiologiczne koncentrują się na zapobieganiu, diagnozowaniu i leczeniu chorób serca.

Wkład Hegnera jest znaczący. Jego odkrycia chemiczne stały się bodźcem do opracowania nowych leków na układ sercowo-naczyniowy. Jego prace nad mechanizmami serca i naczyń pogłębiły wiedzę na temat chorób sercowo-naczyniowych. Klinicznie jego badania poprawiły zarządzanie chorobami serca, podnosząc standardy opieki nad pacjentem. Ogólnie rzecz biorąc, multidyscyplinarne podejście Hegnera wzbogaca medycynę sercowo-naczyniową, dając nadzieję na zmniejszenie obciążenia chorobami i lepsze wyniki pacjentów. Hegner P wymieniony jest w odnośniku cytowania [8].

▎ Odpowiednie cytaty

[1] Memon A, Tehrim M, Kumari B. GLP-1: nowy świt dla diabetyków [J]. Dziennik Pakistańskiego Stowarzyszenia Medycznego, 2023, 73(3):721.DOI:10.47391/JPMA.7558.

[2] Ma H, Huang W, Wang X i in. Strukturalne spostrzeżenia dotyczące aktywacji GLP-1R przez małocząsteczkowego agonistę [J]. Badania komórek, 2020, 30(12):1140-1142.DOI:10.1038/s41422-020-0384-8.

[3] Kim HS, Jung CH. Doustny GLP-1, pierwszy spożyty agonista receptora glukagonopodobnego peptydu-1: Czy to może być magiczny pocisk w leczeniu cukrzycy typu 2? [J]. International Journal of Molecular Sciences, 2021, 22(18).DOI:10.3390/ijms22189936.

[4] Gabery S, Salinas CG, Paulsen SJ i in. GLP-1 obniża masę ciała gryzoni poprzez rozproszone szlaki nerwowe [J]. Jci Insight, 2020,5(6).DOI:10.1172/jci.insight.133429.

[5] Katsurada K, Yada T. Efekty neuronowe glukagonopodobnego peptydu-1 pochodzącego z jelit i mózgu oraz jego agonisty receptora [J]. Journal of Diabetic Investigation, 2016,7:64-69.DOI:10.1111/jdi.12464.

[6] Ryan DH, Lingvay I, Colhoun HM i in. Wpływ GLP-1 na wyniki sercowo-naczyniowe u osób z nadwagą lub otyłością (SELECT) – uzasadnienie i projekt [J]. American Heart Journal, 2020,229:61-69.DOI:10.1016/j.ahj.2020.07.008.

[7] Christou GA, Katsiki N, Blundell J i in. GLP-1 jako obiecujący lek przeciw otyłości [J]. Przeglądy otyłości, 2019, 20(6):805-815.DOI:10.1111/obr.12839.

[8] Hegner P., Seitz S., Shopka S. i in. GLP-1 poprawia funkcję skurczową izolowanego ludzkiego przedsionka [J]. European Heart Journal, 2024,45.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.3729.

[9] Knudsen LB, Lau J. Odkrycie i rozwój liraglutydu i GLP-1[J]. Frontiers in Endocrinology, 2019,10.DOI:10.3389/fendo.2019.00155.

[10] Ryan DH, Lingvay I, Deanfield J i in. Długoterminowe skutki utraty masy ciała GLP-1 w otyłości bez cukrzycy w badaniu SELECT [J]. Medycyna przyrodnicza, 2024,30(7):2049-2057.DOI:10.1038/s41591-024-02996-7.

[11] Alanazi M, Alshahrani JA, Aljaberi AS i in. Wpływ GLP-1 u osób z otyłością lub nadwagą bez cukrzycy [J]. Cureus Journal of Medical Science, 2024, 16(8).DOI:10.7759/cureus.67889.

[12] Ojeniran M, Dube B, Paige A i in. GLP-1 na odchudzanie [J]. Kanadyjski lekarz rodzinny, 2021, 67(11):842.DOI:10.46747/cfp.6711842.

[13] Papakonstantinou I, Tsioufis K, Katsi V. Spotlight on the Mechanism of Action of GLP-1[J]. Aktualne problemy biologii molekularnej, 2024, 46(12):14514-14541.DOI:10.3390/cimb46120872.

WSZYSTKIE ARTYKUŁY I INFORMACJE O PRODUKTACH ZNAJDUJĄCE SIĘ NA TEJ STRONIE INTERNETOWEJ SŁUŻĄ WYŁĄCZNIE DO ROZPOZNAWANIA INFORMACJI I CELÓW EDUKACYJNYCH.  

Produkty udostępniane na tej stronie przeznaczone są wyłącznie do badań in vitro. Badania in vitro (łac. *w szkle*, czyli w wyrobach szklanych) przeprowadzane są poza organizmem człowieka. Produkty te nie są środkami farmaceutycznymi, nie zostały zatwierdzone przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) i nie wolno ich stosować w celu zapobiegania, leczenia lub leczenia jakichkolwiek schorzeń, chorób lub dolegliwości. Przepisy prawa surowo zabraniają wprowadzania tych produktów do organizmu człowieka lub zwierzęcia w jakiejkolwiek formie.