|
1kit (10 flakon)
| Kantite: | |
|---|---|
▎ Estrikti GLP-1
Sous: PubChem |
Sekans: His-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys (Aeea-Aeea-γ-glu-octadecanedioic)-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Arg-Gly-Arg-Gly-OH Fòmil molekilè: C 187H 291N 45O59 Pwa molekilè: 4114 g / mol Nimewo CAS: 910463-68-2 PubChem CID: 56843331 Sinonim: Rybelsus; Ozempic; Wegovy |
▎ Rechèch GLP-1
Ki sa ki background nan rechèch nan GLP-1?
GLP-1 se yon moun ki sanble ak peptide-1 (GLP-1) analòg, ki fè pati klas GLP-1 dwòg agonist reseptè yo. GLP-1 se yon òmòn natirèl ki sekrete pa selil entesten apre yo fin manje, ki ankouraje sekresyon ensilin ak inibit sekresyon glucagon pou kontwole nivo glikoz nan san. Devlopman GLP-1 soti nan rechèch apwofondi sou fonksyon fizyolojik GLP-1. GLP-1 gen yon mwatye lavi kout nan kò a, apeprè 1-2 minit, paske li fasil degrade pa dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) anzim nan kò a. Pou simonte limit sa a, syantis yo te modifye estrikti GLP-1, entwodwi sibstitisyon espesifik asid amine ak ajoute gwoup pwoteksyon pou amelyore rezistans li nan anzim DPP-4, kidonk pwolonje dire aksyon li nan kò a [1] . Nan estrikti GLP-1, alanin nan pozisyon 8 ranplase pa asid α-aminoisobutyric (Aib), ki pa sèlman amelyore estabilite dwòg la, men tou amelyore fòs obligatwa li yo ak reseptè GLP-1 [2] . Yon chèn inik asid gra yo ajoute nan C-tèminal GLP-1, ki konekte ak yon rezidi lizin atravè γ-glutamin, plis pwolonje mwatye lavi dwòg la ak pèmèt li yo dwe sou fòm piki yon fwa pa semèn oswa pran oralman yon fwa pa jou [1] . GLP-1 te okòmansman devlope ki baze sou rechèch ak modifikasyon nan GLP-1 natirèl, ki vize bay yon tretman pi efikas pou pasyan ki gen dyabèt tip 2 [1, 2] . Atravè optimize estriktirèl sa yo, GLP-1 pa sèlman kenbe aktivite fizyolojik GLP-1, men tou amelyore siyifikativman pwopriyete farmakokinetik li yo, vin tounen yon agonist reseptè GLP-1 ki dire lontan ki gen yon valè klinik enpòtan. Devlopman GLP-1 se yon reyalizasyon enpòtan, ki pote nouvo opsyon tretman pou pasyan ki gen dyabèt tip 2. Lè yo optimize estrikti natirèl GLP-1, li simonte limit kout mwatye lavi li yo ak amelyore estabilite dwòg la ak dire aksyon an.
Ki mekanis aksyon GLP-1?
GLP-1 se yon agonist reseptè peptide-1 (GLP-1) ki sanble ak glikagon ki dire lontan, epi mekanis aksyon li yo reyalize sitou atravè aspè sa yo:
Règleman glikoz nan san:
GLP-1 se yon agonist reseptè GLP-1 roman (GLP-1RA). Mekanis prensipal li se anpeche anvi manje pa anpeche apeti, diminye preferans pou manje ki gen anpil grès, ak modile sant manje ipotalamik pou diminye konsomasyon manje. Li ogmante tou sasyete, reta vide gastric, ak diminye mobilite gastwoentestinal, kidonk reyalize pèdi pwa. Rediksyon pwa sa a amelyore sansiblite ensilin epi li ede kontwole nivo glikoz nan san [3] . GLP-1 pwovoke pèdi pwa nan wonjè atravè distribye wout neral. Etid yo montre li aji sou tij sèvo a, nwayo septal, ak ipotalamus men li pa travèse baryè san-sèvo. Olye de sa, li reyaji ak sèvo a atravè ògàn sikonvantrikul ak zòn ventrikulè-proximal. GLP-1 aktive c-Fos nan dis rejyon nan sèvo, ki gen ladan zòn nan sèvo dèyè dirèkteman vize ak rejyon segondè tankou nwayo parabrachial lateral la san entèraksyon dirèk GLP-1R. Analiz otomatik sijere deklanchman enplike newòn nwayo parabrachial lateral ki kontwole fen manje, kidonk reglemante glikoz nan san [4] .
Regilasyon gastwoentestinal:
GLP-1 aji sou reseptè GLP-1 nan zantray la, lè l sèvi avèk chemen nè vag la pou modile mobilite gastwoentestinal. Li siprime kontraksyon antral, ranfòse tansyon sfenktè pilori, ak pwolonje retansyon manje gastric, retade antre nan duodnal ak anpeche pwen glikoz nan san postprandial, ki mennen nan nivo ki pi estab [5] . Anplis de sa, GLP-1 afekte reseptè GLP-1 santral, patikilyèman nan nwayo ipotalamik arcuate ak paraventricular. Li inibit faktè ki ankouraje apeti tankou neuropeptide Y (NPY) ak pwoteyin ki gen rapò ak agouti (AgRP), pandan y ap aktive newòn proopiomelanocortin (POMC) pou ranfòse sekresyon òmòn alfa-melanocyte-stimulating (α-MSH) [5] . Aksyon sa yo pwovoke sasyete, diminye grangou, ak diminye konsomasyon manje, ede jesyon pwa ak endirèkteman amelyore kontwòl glikoz nan san.
Pwoteksyon kadyovaskilè:
GLP-1 ankouraje liberasyon oksid nitrique (NO) ak lòt vazodilatatè ki soti nan selil endothelial vaskilè, amelyore vazodilatasyon ak sikilasyon san. Li tou inibit enflamasyon ak estrès oksidatif, diminye domaj andotelyal ak risk ateroskleroz. Lè li diminye apeti ak konsomasyon manje, li ede pèdi pwa, amelyore dyabèt lipid, bese trigliserid ak kolestewòl lipoprotein ki ba-dansite (LDL-C), epi ogmante kolestewòl lipoprotein ki wo (HDL-C). Anplis, li ka benefisye tansyon pa modulation emodinamik ren ak fonksyon neroendokrin, bese risk tansyon wo ak diminye faktè risk maladi kadyovaskilè [6] .
GLP-1 ak règleman transkripsyon konvèsyon WAT a BAT ak aktivasyon BAT.
Sous: PubMed [13]
Eksperyans kle ak rechèch
An tèm de konsepsyon estrikti chimik ak optimize, pandan konsepsyon GLP-1, yo te adopte yon metòd pou lyezon revèsib albumin pou pwolonje dire aksyon dwòg la. Lè yo detèmine konbinezon pi bon nan asid gra ak linkers, kapasite nan obligatwa albumin te maksimize pandan y ap kenbe efikasite nan reseptè GLP-1 (GLP-1R) (Knudsen LB, 2019).
An tèm de aplikasyon dwòg, GLP-1 gen efè siperyè pèdi pwa. GLP-1 se yon agonist reseptè peptide-1 ki sanble ak glucagon (GLP-1 RA) ak yon mwatye lavi eliminasyon long, ki pèmèt piki lar chak semèn. Efè pèdi pwa li se remakab. Nan pasyan ki gen dyabèt tip 2 (T2DM), piki lar GLP-1 chak semèn sanble pi efikas pou pèdi pwa pase lòt GLP-1RA chak semèn. Nan yon esè faz II pou jwenn dòz pou pasyan obèz san T2DM, yon fwa chak jou piki anba lar GLP-1 te pi efikas pou pèdi pwa pase plasebo ak 3.0 mg liraglutide yon fwa chak jou. Pèt pwa ki te koze pa GLP-1 nan etid sa a depase estanda pou medikaman anti-obezite Ajans Medikaman Ewopeyen an (EMA) ak Administrasyon Manje ak Medikaman Ameriken (FDA), ki pa gen okenn pwoblèm sekirite, ki endike ke yon fwa chak jou piki anba lar nan GLP-1 gen potansyèl la yo dwe yon dwòg pèdi pwa nan lavni [7] .
GLP-1 ka amelyore fonksyon kadyak epi li itilize pou tretman maladi kadyovaskilè. Yo te anonse rezilta esè STEP-HFpEF la, kote gwo dòz antidyabetik glucagon-like peptide 1 agonist GLP-1 siyifikativman amelyore sentòm ensifizans kadyak ak konsève fraksyon ekspilsyon (HFpEF) ak redwi nivo N-terminal pro-B-tip natriuretic peptide (NT-proBNP). Etid la teste efè tretman GLP-1 egi sou trabeculae atriyal dwa moun izole epi li te jwenn ke GLP-1 ogmante tansyon trabeculae atriyal imen an pa plis pase twa fwa nan yon fason ki depann de dòz, san yo pa ogmante tandans pou aritmi. Efè sa a gen plis chans akòz ogmantasyon retikul sarkoplasmik Ca2+ absorption. Dòz segondè tretman GLP-1 nan pasyan ensifizans kadyak ka amelyore fonksyon atrial epi konsa soulaje sentòm yo [8] .
GLP-1 ap etidye pou tretman steatohepatitis ki pa gen alkòl (NASH). Konsepsyon rasyonèl li te fè gwo kontribisyon nan amelyore kontwòl glikoz nan san, pwa, tansyon, lipid, fonksyon β-selil, ak sistèm kadyovaskilè a nan pasyan ki gen dyabèt tip 2. Anplis, devlopman yon fòmilasyon oral nan GLP-1 ka ofri benefis adisyonèl pou pasyan an tèm de konfòmite tretman [9] .
Diferans nan efè pèdi pwa nan GLP-1 atravè popilasyon yo
Efè Pèt pwa nan adilt ki gen maladi kadyovaskilè, ki twò gwo oswa obezite san dyabèt:
Nan esè SELECT rezilta kadyovaskilè, GLP-1 redwi gwo evènman kadyovaskilè negatif (MACE) pa 20% nan 17,604 adilt ki deja egziste maladi kadyovaskilè, ki twò gwo oswa obezite, epi pa gen dyabèt [10] . Nan analiz sa a pre-espesifye, chèchè yo te egzamine efè GLP-1 sou pwa, rezilta antropometrik, sekirite, ak tolerabilite pa endèks mas kò debaz (BMI). Pasyan ki te resevwa GLP-1 te fè eksperyans pèdi pwa soutni sou 65 semèn, pèsiste jiska 4 ane. Nan semèn 208, GLP-1 te mennen nan siyifikativman pi gwo rediksyon nan pwa (-10.2%), sikonferans ren (-7.7 cm), ak rapò ren-a-wotè (-6.9%) konpare ak plasebo (-1.5%, -1.3 cm, ak -1.0%, respektivman; tout konparezon yo te fèt nan tout klinik siyifikatif pwa ak pèt siyifikatif nan klinik. etnik yo, kalite kò yo, ak rejyon GLP-1 te asosye ak mwens evènman negatif grav. 47.06 kont 50.48, 49.66, 52.73, ak 60.85 pou GLP-1 te lye ak ogmantasyon pousantaj sispansyon pwodwi esè, ki te ogmante ak diminye kategori BMI nan esè SELECT, GLP-1 pwovoke siyifikatif pèdi pwa nan klinik ak amelyore nan 2 antwopometrik nan yon semèn. ane.
Efè Pèt pwa nan moun ki obèz oswa ki twò gwo san dyabèt:
Yon revizyon sistematik evalye efikasite ak sekirite GLP-1 nan moun ki obèz oswa ki twò gwo san dyabèt [11] . Revizyon sa a sentèz rezilta nan plizyè esè klinik, mete aksan sou enpak GLP-1 sou pèdi pwa, paramèt metabolik, ak rezilta sante jeneral. Konklizyon yo endike GLP-1 te asosye ak pèt pwa enpòtan ak amelyorasyon nan mezi sante ki gen rapò ak obezite, sijere potansyèl li kòm yon opsyon tretman ki gen anpil valè pou pasyan obèz.
Efè pèdi pwa nan pasyan ki pa dyabetik (prèv ki soti nan plizyè RCT):
Kat esè kontwole owaza (RCTs) ki enplike pasyan ki gen pwa debaz nan 96-105 kg evalye chak semèn 2.4 mg anba lar GLP-1 plis entèvansyon fòm (konsèy, rejim alimantè, aktivite fizik) pou pèdi pwa [12] . Yon RCT nan pasyan ki pa dyabetik (N = 1,961) rapòte yon pèt pwa vle di nan 15% (15 kg) vs 2% (3 kg) ak plasebo apre 68 semèn (estatistik enpòtan). Pwopòsyon pasyan ki te reyalize ≥5% pèdi pwa te 86% kont 32% (nimewo ki nesesè pou trete [NNT] = 2), ak ≥10% pèdi pwa te 69% kont 12% (NNT = 2). Pèdi pwa plato nan ~ 60 semèn. Evènman negatif gastwoentestinal (AEs) te fèt nan 74% kont 48% (nimewo ki nesesè pou fè mal [NNH] = 3). Sispansyon akòz AE yo te 7% kont 3% (NNH = 25). Rezilta menm jan an te obsève nan yon lòt RCT ak entèvansyon fòm entansif (N = 611): GLP-1 pwovoke 16% (17 kg) vs 6% (6 kg) pèdi pwa. Nan yon dòz-eksplorasyon RCT nan pasyan ki pa dyabetik (N = 1,210), chak semèn 2.4 mg GLP-1, 1.0 mg GLP-1, oswa plasebo bay pèt pwa vle di nan 10%, 7%, ak 3% apre 68 semèn. Pwopòsyon ki te reyalize ≥5% pèdi pwa yo te 69% (2.4 mg), 57% (1.0 mg), ak 29% (plasebo). Pou 2.4 mg vs 1.0 mg, NNT = 9. AE pwofil yo te menm jan an atravè dòz. Nan yon RCT antretyen pwa (N = 803), patisipan ki pa dyabetik te resevwa 2.4 mg GLP-1 chak semèn pou 20 semèn, Lè sa a, yo te randomized kontinye GLP-1 oswa chanje nan plasebo. Apre 48 semèn, itilizatè GLP-1 kontinye pèdi 8% kont itilizatè plasebo yo te pran 7%.
An rezime, GLP-1 se yon agonist reseptè GLP-1 ak valè aplikasyon milti-domèn. Nan tretman dyabèt, li mare nan reseptè GLP-1 pou ankouraje sekresyon ensilin ak anpeche lage glukagon, efektivman kontwole nivo glikoz nan san ak bay yon opsyon tretman enpòtan pou pasyan ki gen dyabèt tip 2. Nan jaden an nan tretman obezite, GLP-1 ka siyifikativman diminye konsomasyon enèji atravè mekanis tankou sipresyon santral apeti ak reta vide gastric, ede pasyan obèz pèdi pwa ak amelyore estati metabolik yo. Anplis de sa, GLP-1 montre kandida aplikasyon potansyèl nan prevansyon ak tretman maladi kadyovaskilè, ak amelyorasyon li nan faktè risk kadyovaskilè ofri yon nouvo apwòch diminye ensidans la nan evènman kadyovaskilè. Aparisyon GLP-1 non sèlman anrichi metòd tretman pou maladi ki gen rapò, men tou pote nouvo espwa pou amelyore kalite lavi ak sante pasyan yo.
Konsènan otè a
Cocer Peptides fè rechèch, edite ak konpile materyèl yo mansyone anwo a.
Otè jounal syantifik
Hegner P se yon chèchè nan University of Regensburg. Travay li kouvri Chimi, Sistèm kadyovaskilè, ak kadyoloji. Nan Chimi, li eksplore reyaksyon ki asosye ak sante kadyovaskilè. Nan syans Sistèm Kadyovaskilè, li sonde fonksyon kè ak veso, k ap chèche konnen ki ka geri ou. Rechèch kadyoloji li konsantre sou prevansyon maladi kè, dyagnostik, ak tretman.
Kontribisyon Hegner yo enpòtan. Insights chimik li yo te ankouraje nouvo devlopman dwòg kadyovaskilè. Travay li sou mekanis kè ak veso yo amelyore konpreyansyon yo genyen sou maladi kadyovaskilè. Klinikman, rechèch li te amelyore jesyon maladi kè, ogmante estanda nan swen pasyan yo. An jeneral, apwòch miltidisiplinè Hegner anrichi medikaman kadyovaskilè, ofri espwa pou diminye fado maladi ak pi bon rezilta pasyan yo. Hegner P ki nan lis nan referans a nan sitasyon [8].
