GLP-1 5 mg

▎ GLP-1 tuzilishi

▎ GLP-1 tadqiqoti

GLP-1 tadqiqotining asosi nima?

GLP-1 GLP-1 retseptorlari agonistlari sinfiga mansub inson glyukagonga o'xshash peptid-1 (GLP-1) analogidir. GLP-1 - ovqatdan keyin ichak hujayralari tomonidan chiqariladigan tabiiy gormon bo'lib, u insulin sekretsiyasini rag'batlantiradi va qon glyukoza darajasini tartibga solish uchun glyukagon sekretsiyasini inhibe qiladi. GLP-1 ning rivojlanishi GLP-1 ning fiziologik funktsiyalari bo'yicha chuqur tadqiqotlar natijasida yuzaga keldi. GLP-1 ning tanadagi yarimparchalanish davri qisqa, taxminan 1-2 minut, chunki u organizmdagi dipeptidil peptidaza-4 (DPP-4) fermentlari tomonidan oson parchalanadi. Ushbu cheklovni bartaraf etish uchun olimlar GLP-1 tuzilishini o'zgartirib, o'ziga xos aminokislotalarni almashtirishni kiritdilar va DPP-4 fermentlariga chidamliligini oshirish uchun himoya guruhlarini qo'shdilar va shu bilan uning tanadagi ta'sir qilish muddatini uzaytirdilar ^[1] . GLP-1 tuzilishida 8-pozitsiyadagi alanin a-aminoizobutirik kislota (Aib) bilan almashtiriladi, bu nafaqat preparatning barqarorligini yaxshilaydi, balki uning GLP-1 retseptorlari bilan bog'lanish kuchini ham oshiradi ^[2] . GLP-1 ning C-terminusiga noyob yog 'kislotasi yon zanjiri qo'shiladi, u g-glutamin orqali lizin qoldig'i bilan bog'lanadi, bu preparatning yarim yemirilish muddatini yanada uzaytiradi va uni haftada bir marta AOK qilish yoki kuniga bir marta og'iz orqali qabul qilish imkonini beradi ^[1] . GLP-1 dastlab tabiiy GLP-1 ni tadqiq qilish va modifikatsiya qilish asosida ishlab chiqilgan bo'lib, 2-toifa diabet bilan kasallangan bemorlarni yanada samarali davolashni ta'minlashga qaratilgan ^{[1, 2]} . Ushbu tizimli optimallashtirishlar orqali GLP-1 nafaqat GLP-1 ning fiziologik faolligini saqlab qoladi, balki uning farmakokinetik xususiyatlarini sezilarli darajada yaxshilaydi va muhim klinik ahamiyatga ega bo'lgan uzoq muddatli GLP-1 retseptorlari agonistiga aylanadi. GLP-1 ni ishlab chiqish muhim yutuq bo'lib, 2-toifa diabet bilan og'rigan bemorlarni davolashning yangi usullarini taqdim etadi. Tabiiy GLP-1 strukturasini optimallashtirish orqali u qisqa yarimparchalanish davrining cheklanishini bartaraf qiladi va preparatning barqarorligi va ta'sir qilish muddatini yaxshilaydi.

GLP-1 ta'sir mexanizmi qanday?

GLP-1 uzoq muddatli ta'sir qiluvchi glyukagonga o'xshash peptid-1 (GLP-1) retseptorlari agonisti bo'lib, uning ta'sir qilish mexanizmi asosan quyidagi jihatlar orqali erishiladi:

Qon glyukozasini tartibga solish:

GLP-1 yangi GLP-1 retseptorlari agonisti (GLP-1RA). Uning asosiy mexanizmi ishtahani inhibe qilish, yuqori yog'li ovqatlarga ustunlik berishni kamaytirish va oziq-ovqat iste'molini kamaytirish uchun gipotalamusni oziqlantirish markazini modulyatsiya qilish orqali oziq-ovqatga bo'lgan ishtiyoqni cheklashdir. Bundan tashqari, to'yinganlikni oshiradi, oshqozonni bo'shatishni kechiktiradi va oshqozon-ichak trakti harakatini pasaytiradi va shu bilan kilogramm halok bo'ladi. Bu vaznni kamaytirish insulin sezgirligini oshiradi va qon glyukoza darajasini tartibga solishga yordam beradi ^[3] . GLP-1 taqsimlangan nerv yo'llari orqali kemiruvchilarda vazn yo'qotishiga olib keladi. Tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, u miya sopi, septal yadro va gipotalamusga ta'sir qiladi, ammo qon-miya to'sig'ini kesib o'tmaydi. Buning o'rniga, miya bilan aylana qorincha organlari va qorincha-proksimal hududlar orqali o'zaro ta'sir qiladi. GLP-1 miyaning o'nta mintaqasida c-Fosni faollashtiradi, shu jumladan to'g'ridan-to'g'ri mo'ljallangan orqa miya hududlari va lateral parabraxial yadro kabi ikkilamchi mintaqalar, GLP-1R bilan bevosita o'zaro ta'sir qilmasdan. Avtomatik tahlillar shuni ko'rsatadiki, faollashuv lateral parabraxial yadro neyronlarini o'z ichiga oladi, bu ovqatni tugatishni nazorat qiladi va shu bilan qon glyukozasini tartibga soladi ^[4] .

Oshqozon-ichak faoliyatini tartibga solish:

GLP-1 oshqozon-ichak trakti harakatini modulyatsiya qilish uchun vagus nerv yo'lidan foydalanib, ichakdagi GLP-1 retseptorlariga ta'sir qiladi. Bu antral qisqarishni bostiradi, pilorik sfinkterning kuchlanishini kuchaytiradi va oshqozonda ovqatni ushlab turishni uzaytiradi, o'n ikki barmoqli ichakka kirishni kechiktiradi va ovqatdan keyin qon glyukozasining keskin ko'tarilishini oldini oladi, bu esa barqaror darajaga olib keladi ^[5] . Bundan tashqari, GLP-1 markaziy GLP-1 retseptorlariga, ayniqsa gipotalamus yoysimon va paraventrikulyar yadrolarga ta'sir qiladi. U neyropeptid Y (NPY) va agouti bilan bog'liq protein (AgRP) kabi ishtahani qo'zg'atuvchi omillarni inhibe qiladi, shu bilan birga alfa-melanositlarni ogohlantiruvchi gormon (a-MSH) sekretsiyasini kuchaytirish uchun proopiomelanokortin (POMC) neyronlarini faollashtiradi ^[5] . Ushbu harakatlar to'yinganlikni keltirib chiqaradi, ochlikni kamaytiradi va oziq-ovqat iste'molini kamaytiradi, vaznni boshqarishga yordam beradi va qon glyukoza nazoratini bilvosita yaxshilaydi.

Yurak-qon tomir himoyasi:

GLP-1 qon tomir endotelial hujayralaridan azot oksidi (NO) va boshqa vazodilatatorlarning chiqarilishiga yordam beradi, vazodilatatsiya va qon oqimini kuchaytiradi. Shuningdek, u yallig'lanish va oksidlovchi stressni inhibe qiladi, endotelial shikastlanish va ateroskleroz xavfini kamaytiradi. Ishtahani va oziq-ovqat iste'molini cheklash orqali u vazn yo'qotishga yordam beradi, lipidli diabetni yaxshilaydi, triglitseridlar va past zichlikdagi lipoprotein xolesterinini (LDL-C) kamaytiradi va yuqori zichlikdagi lipoprotein xolesterinini (HDL-C) oshiradi. Bundan tashqari, buyrak gemodinamikasi va neyroendokrin funktsiyasini modulyatsiya qilish, gipertenziya xavfini kamaytirish va yurak-qon tomir kasalliklari xavf omillarini kamaytirish orqali qon bosimiga foyda keltirishi mumkin ^[6] .

GLP-1 va WATni BATga aylantirish va BATni faollashtirishning transkripsiyaviy regulyatsiyasi.

Manba: PubMed ^[13]

Asosiy tajribalar va tadqiqotlar

Kimyoviy tuzilmani loyihalash va optimallashtirish nuqtai nazaridan, GLP-1 ni loyihalashda preparatning ta'sir qilish muddatini uzaytirish uchun albumin bilan teskari bog'lanish usuli qabul qilindi. Yog 'kislotalari va bog'lovchilarning optimal kombinatsiyasini aniqlash orqali GLP-1 retseptorlari (GLP-1R) samaradorligini saqlab qolgan holda albumin bilan bog'lanish qobiliyati maksimal darajaga ko'tarildi (Knudsen LB, 2019).

Dori-darmonlarni qo'llash nuqtai nazaridan, GLP-1 vazn yo'qotishning yuqori ta'siriga ega. GLP-1 glyukagonga o'xshash peptid-1 retseptorlari agonisti (GLP-1 RA) bo'lib, uzoq yarimparchalanish davriga ega bo'lib, har hafta teri ostiga yuborish imkonini beradi. Uning vazn yo'qotish ta'siri ajoyibdir. 2-toifa qandli diabet (T2DM) bilan og'rigan bemorlarda GLP-1 ni haftalik teri ostiga yuborish boshqa haftalik GLP-1RAlarga qaraganda vazn yo'qotish uchun samaraliroq ko'rinadi. T2DM bo'lmagan semirib ketgan bemorlarda dozani aniqlashning II bosqichida kuniga bir marta teri ostiga GLP-1 in'ektsiyasi vazn yo'qotish uchun platsebo va kuniga bir marta 3,0 mg liraglutidga qaraganda samaraliroq bo'ldi. Ushbu tadqiqotda GLP-1 sabab bo'lgan vazn yo'qotish Evropa Tibbiyot Agentligi (EMA) va AQSh Oziq-ovqat va farmatsevtika idorasi (FDA) tomonidan o'rnatilgan semizlikka qarshi dorilar standartidan oshib ketdi, hech qanday xavfsizlik muammosi yo'q, bu GLP-1 ni kuniga bir marta teri ostiga yuborish kelajakda vazn yo'qotish uchun dori bo'lish potentsialiga ega ekanligini ko'rsatadi ^[7] .

GLP-1 yurak faoliyatini yaxshilashi mumkin va yurak-qon tomir kasalliklarini davolash uchun ishlatiladi. STEP-HFpEF sinovi natijalari e'lon qilindi, unda yuqori dozali diabetga qarshi glyukagonga o'xshash peptid 1 agonisti GLP-1 saqlanib qolgan ejeksiyon fraktsiyasi (HFpEF) bilan yurak etishmovchiligi belgilari sezilarli darajada yaxshilandi va N-terminal pro-B tipidagi natriuretik peptid (NT-proBNP) darajasini pasaytirdi. Tadqiqot o'tkir GLP-1 davolashning izolyatsiya qilingan o'ng atriyal trabekulalarga ta'sirini sinab ko'rdi va GLP-1 aritmiya tendentsiyasini oshirmasdan, dozaga bog'liq holda inson atriyal trabekulalarining kuchlanishini uch baravardan ko'proq oshirishini aniqladi. Bu ta'sir, ehtimol, sarkoplazmatik retikulumning Ca2 + so'rilishini kuchayishi bilan bog'liq. Yurak etishmovchiligi bo'lgan bemorlarda yuqori dozali GLP-1 davolash atriyal funktsiyani yaxshilashi va shu bilan simptomlarni engillashtirishi mumkin ^[8] .

GLP-1 alkogolsiz steatogepatitni (NASH) davolash uchun o'rganilmoqda. Uning oqilona dizayni 2-toifa diabet bilan og'rigan bemorlarda qon glyukoza nazorati, vazn, qon bosimi, lipidlar, b-hujayralar funktsiyasi va yurak-qon tomir tizimini yaxshilashga katta hissa qo'shdi. Bundan tashqari, GLP-1 ning og'zaki formulasini ishlab chiqish bemorlarga davolanishga muvofiqlik nuqtai nazaridan qo'shimcha foyda keltirishi mumkin ^[9] .

Populyatsiyalar bo'yicha GLP-1ning vazn yo'qotish ta'siridagi farqlar

Mavjud yurak-qon tomir kasalliklari, ortiqcha vazn yoki diabetsiz semirib ketgan kattalardagi vazn yo'qotish ta'siri: 

SELECT yurak-qon tomir natijalari sinovida GLP-1 mavjud yurak-qon tomir kasalliklari, ortiqcha vazn yoki semizlik va diabetga chalingan 17 604 kattalarda asosiy salbiy yurak-qon tomir hodisalarini (MACE) 20% ga kamaytirdi ^[10] . Ushbu oldindan aniqlangan tahlilda tadqiqotchilar GLP-1 ning vazn, antropometrik natijalar, xavfsizlik va tolerabiliteye ta'sirini asosiy tana massasi indeksi (BMI) bo'yicha o'rganib chiqdilar. GLP-1 olgan bemorlar 65 hafta davomida 4 yilgacha davom etgan vazn yo'qotishlarini boshdan kechirdilar. 208-haftada GLP-1 platsebo (mos ravishda -1,5%, -1,3 sm va -1,0%) bilan solishtirganda og'irlikning (-10,2%), bel atrofi (-7,7 sm) va belning bo'y nisbatining (-6,9%) sezilarli darajada o'rtacha pasayishiga olib keldi; barcha taqqoslashlar ayollar va erkaklarda statistik jihatdan sezilarli darajada kamaygan. etnik guruhlar, tana turlari va mintaqalar uchun GLP-1 kamroq jiddiy nojo'ya hodisalar bilan bog'liq edi (<30, 30 dan <35, 35 dan <40 va ≥40 kg/m²) GLP-1 kamroq jiddiy nojo'ya hodisalarga ega (100 kishiga hodisalar: 3,3,5,3,5). 47.06 va platsebo uchun 50.48, 49.66, 52.73 va 60.85). SELECT sinovida GLP-1 klinik vazn yoʻqotish bilan solishtirganda 28 haftadan koʻproq vazn yoʻqotish bilan bogʻliq boʻlgan. 4 yil.

Qandli diabetsiz semirib ketgan yoki ortiqcha vaznli odamlarda vazn yo'qotish ta'siri:  

Tizimli tekshiruv GLP-1 ning diabet kasalligi bo'lmagan semiz yoki ortiqcha vaznli odamlarda samaradorligi va xavfsizligini baholadi ^[11] . Ushbu sharh GLP-1 ning vazn yo'qotish, metabolik parametrlar va umumiy salomatlik natijalariga ta'sirini ta'kidlab, bir nechta klinik sinovlar natijalarini sintez qildi. Topilmalar shuni ko'rsatdiki, GLP-1 sezilarli darajada vazn yo'qotishi va semirish bilan bog'liq sog'liq ko'rsatkichlarining yaxshilanishi bilan bog'liq bo'lib, uning potentsialini semirib ketgan bemorlar uchun qimmatli davolash varianti sifatida ko'rsatadi. 

Diabetik bo'lmagan bemorlarda vazn yo'qotish ta'siri (Ko'p RCT dalillari): 

Og'irligi 96-105 kg bo'lgan bemorlarni o'z ichiga olgan to'rtta randomize nazorat ostida sinovlar (RCTs) vazn yo'qotish uchun haftalik 2,4 mg teri osti GLP-1 va turmush tarzi aralashuvi (maslahat, parhez, jismoniy faoliyat) baholandi ^[12] . Diabetik bo'lmagan bemorlarda (N = 1,961) bir RCT 68 haftadan so'ng platsebo bilan 15% (15 kg) va 2% (3 kg) o'rtacha vazn yo'qotishini xabar qildi (statistik jihatdan ahamiyatli). ≥5% vazn yo'qotishga erishgan bemorlarning nisbati 86% ga nisbatan 32% ([NNT] = 2 davolash uchun zarur bo'lgan raqam) va ≥10% vazn yo'qotishi 69% ga nisbatan 12% (NNT = 2) edi. Og'irlikni yo'qotish ~ 60 xaftaga to'g'ri keladi. Gastrointestinal noxush hodisalar (AE) 74% ga nisbatan 48% da (zarar uchun zarur bo'lgan raqam [NNH] = 3) sodir bo'lgan. AE tufayli to'xtash 7% ga nisbatan 3% (NNH = 25). Shunga o'xshash natijalar intensiv turmush tarzi aralashuvi (N = 611) bilan boshqa RCTda kuzatildi: GLP-1 16% (17 kg) va 6% (6 kg) vazn yo'qotishiga olib keldi. Qandli diabetga chalingan bo'lmagan bemorlarda (N = 1,210) dozani o'rganish bo'yicha RCTda haftalik 2,4 mg GLP-1, 1,0 mg GLP-1 yoki platsebo 68 haftadan so'ng o'rtacha 10%, 7% va 3% vazn yo'qotishiga olib keldi. ≥5% vazn yo'qotishga erishilgan nisbatlar 69% (2,4 mg), 57% (1,0 mg) va 29% (platsebo) edi. 2,4 mg va 1,0 mg uchun NNT = 9. AE profillari dozalar bo'yicha o'xshash edi. Og'irlikni saqlash bo'yicha RCTda (N = 803) diabetga chalingan bo'lmagan ishtirokchilar 20 hafta davomida haftasiga 2,4 mg GLP-1 qabul qildilar, so'ngra GLP-1ni davom ettirish yoki platseboga o'tish uchun randomizatsiya qilindi. 48 haftadan so'ng, davom etgan GLP-1 foydalanuvchilari platsebo foydalanuvchilariga nisbatan 8% ni yo'qotdilar va 7% ga erishdilar. 

Xulosa qilib aytganda, GLP-1 ko'p domenli dastur qiymatiga ega bo'lgan GLP-1 retseptorlari agonisti. Qandli diabetni davolashda u insulin sekretsiyasini rag'batlantirish va glyukagonning chiqarilishini inhibe qilish uchun GLP-1 retseptorlari bilan bog'lanadi, qon glyukoza darajasini samarali nazorat qiladi va 2-toifa diabet bilan og'rigan bemorlar uchun muhim davolash variantini ta'minlaydi. Semirib ketishni davolash sohasida GLP-1 markaziy ishtahani bostirish va oshqozonni bo'shatishni kechiktirish kabi mexanizmlar orqali energiya iste'molini sezilarli darajada kamaytirishi mumkin, bu semiz bemorlarga vazn yo'qotish va metabolik holatini yaxshilashga yordam beradi. Bundan tashqari, GLP-1 yurak-qon tomir kasalliklarining oldini olish va davolashda qo'llashning potentsial istiqbollarini ko'rsatadi va uning yurak-qon tomir xavf omillarini yaxshilash yurak-qon tomir kasalliklarini kamaytirishga yangi yondashuvni taklif qiladi. GLP-1 ning paydo bo'lishi nafaqat bog'liq kasalliklarni davolash usullarini boyitibgina qolmay, balki bemorlarning hayot sifati va sog'lig'ini yaxshilash uchun yangi umidlarni ham beradi.

Muallif haqida

Yuqorida qayd etilgan materiallar Cocer Peptides tomonidan o'rganilgan, tahrirlangan va tuzilgan.

Ilmiy jurnal muallifi

Hegner P Regensburg universiteti tadqiqotchisi. Uning ishi kimyo, yurak-qon tomir tizimi va kardiologiyani qamrab oladi. Kimyoda u yurak-qon tomir salomatligi bilan bog'liq reaktsiyalarni o'rganadi. Yurak-qon tomir tizimini o'rganishda u terapevtik tushunchalarni izlab, yurak va tomirlarning funktsiyalarini tekshiradi. Uning kardiologiya bo'yicha tadqiqotlari yurak kasalliklarining oldini olish, tashxislash va davolashga qaratilgan.

Xegnerning hissasi katta. Uning kimyoviy tushunchalari yangi yurak-qon tomir dori vositalarini ishlab chiqishga turtki bo'ldi. Uning yurak va qon tomirlari mexanizmlari bo'yicha ishi yurak-qon tomir kasalliklarini tushunishni kuchaytirdi. Klinik jihatdan uning tadqiqotlari yurak kasalliklarini boshqarishni yaxshiladi, bemorlarni parvarish qilish standartlarini oshirdi. Umuman olganda, Hegnerning multidisipliner yondashuvi yurak-qon tomir tibbiyotini boyitib, kasallik yukini kamaytirish va bemorlarning yaxshi natijalariga umid beradi. Hegner P iqtiboslar ma'lumotnomasida keltirilgan [8].

▎ Tegishli iqtiboslar

[1] Memon A, Tehrim M, Kumari B. GLP-1: diabetga chalinganlar uchun yangi tong [J]. Pokiston Tibbiyot Assotsiatsiyasi jurnali, 2023,73(3):721.DOI:10.47391/JPMA.7558.

[2] Ma H, Huang V, Vang X va boshqalar. Kichik molekula agonisti [J] tomonidan GLP-1R ning faollashuviga oid tizimli tushunchalar. Hujayra tadqiqotlari, 2020,30(12):1140-1142.DOI:10.1038/s41422-020-0384-8.

[3] Kim HS, Jung C H. Oral GLP-1, birinchi yutib bo'lmaydigan glyukagonga o'xshash peptid-1 retseptorlari agonisti: Bu 2-toifa diabet uchun sehrli o'q bo'lishi mumkinmi?[J]. Xalqaro molekulyar fanlar jurnali, 2021,22(18).DOI:10.3390/ijms22189936.

[4] Gaberi S, Salinas CG, Paulsen SJ va boshqalar. GLP-1 taqsimlangan nerv yo'llari [J] orqali kemiruvchilarda tana vaznini kamaytiradi. Jci Insight, 2020,5(6).DOI:10.1172/jci.insight.133429.

[5] Katsurada K, Yada T. Ichak va miyadan olingan glyukagonga o'xshash peptid-1 va uning retseptorlari agonisti [J] ning asab ta'siri. Qandli diabet tekshiruvi jurnali, 2016,7:64-69.DOI:10.1111/jdi.12464.

[6] Rayan DH, Lingvay I, Colhoun HM va boshqalar. Ortiqcha vaznli yoki semirib ketgan odamlarda yurak-qon tomir natijalariga GLP-1 ta'siri (SELECT) asoslari va dizayni [J]. American Heart Journal, 2020,229:61-69.DOI:10.1016/j.ahj.2020.07.008.

[7] Christou GA, Katsiki N, Blundell J va boshqalar. GLP-1 semizlikka qarshi istiqbolli dori sifatida [J]. Semirib ketish sharhlari, 2019,20(6):805-815.DOI:10.1111/obr.12839.

[8] Hegner P, Seitz S, Schopka S va boshqalar. GLP-1 izolyatsiya qilingan inson atriumidagi kontraktil funktsiyani yaxshilaydi [J]. Yevropa yurak jurnali, 2024,45.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.3729.

[9] Knudsen LB, Lau J. Liraglutid va GLP-1 [J] kashfiyoti va rivojlanishi. Endokrinologiyadagi chegaralar, 2019,10.DOI:10.3389/fendo.2019.00155.

[10] Rayan DH, Lingvay I, Deanfield J va boshqalar. SELECT sinovida diabetsiz semizlikda GLP-1 ning uzoq muddatli vazn yo'qotish ta'siri [J]. Tabiat tibbiyoti, 2024,30(7):2049-2057.DOI:10.1038/s41591-024-02996-7.

[11] Alanazi M, Alshahrani JA, Aljaberi AS va boshqalar. GLP-1 ning diabetsiz semirib ketgan yoki ortiqcha vaznli odamlarga ta'siri [J]. Cureus tibbiyot fanlari jurnali, 2024,16(8).DOI:10.7759/cureus.67889.

[12] Ojeniran M, Dube B, Peyj A va boshqalar. Kilo yo'qotish uchun GLP-1 [J]. Kanadalik oilaviy shifokor, 2021,67(11):842.DOI:10.46747/cfp.6711842.

[13] Papakonstantinou I, Tsioufis K, Katsi V. GLP-1 [J] ta'sir mexanizmiga diqqat markazida. Molekulyar biologiyaning dolzarb masalalari, 2024,46(12):14514-14541.DOI:10.3390/cimb46120872.

USHBU SAYTDA TAQDIM ETILGAN BARCHA MAQOLALAR VA MAHSULOT HAQIDAGI MA'LUMOTLAR FAQAT MA'LUMOTNI TARQATISH VA MA'LUMOT MAQSADLARIGA BO'LGAN.  

Ushbu veb-saytda taqdim etilgan mahsulotlar faqat in vitro tadqiqot uchun mo'ljallangan. In vitro tadqiqot (lotincha: *shishada*, shisha idishlar degan maʼnoni anglatadi) inson tanasidan tashqarida olib boriladi. Ushbu mahsulotlar farmatsevtika mahsulotlari emas, AQSh oziq-ovqat va farmatsevtika idorasi (FDA) tomonidan tasdiqlanmagan va har qanday tibbiy holat, kasallik yoki kasallikning oldini olish, davolash yoki davolash uchun ishlatilmasligi kerak. Ushbu mahsulotlarni har qanday shaklda inson yoki hayvon tanasiga kiritish qonun bilan qat'iyan man etiladi.