GLP-1 5mg

▎ Cấu trúc GLP-1

▎ Nghiên cứu GLP-1

Nền tảng nghiên cứu của GLP-1 là gì?

GLP-1 là một chất tương tự peptide-1 (GLP-1) giống glucagon ở người, thuộc nhóm thuốc chủ vận thụ thể GLP-1. GLP-1 là một loại hormone tự nhiên được tế bào ruột tiết ra sau khi ăn, có tác dụng thúc đẩy tiết insulin và ức chế tiết glucagon để điều chỉnh lượng đường trong máu. Sự phát triển của GLP-1 bắt nguồn từ nghiên cứu chuyên sâu về chức năng sinh lý của GLP-1. GLP-1 có thời gian bán hủy ngắn trong cơ thể, khoảng 1-2 phút, vì nó dễ bị phân hủy bởi enzyme dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) trong cơ thể. Để khắc phục hạn chế này, các nhà khoa học đã sửa đổi cấu trúc của GLP-1, đưa ra các chất thay thế axit amin cụ thể và bổ sung các nhóm bảo vệ để tăng cường khả năng kháng enzyme DPP-4, từ đó kéo dài thời gian tác dụng của nó trong cơ thể ^[1] . Trong cấu trúc của GLP-1, alanine ở vị trí 8 được thay thế bằng axit α-aminoisobutyric (Aib), không chỉ giúp cải thiện độ ổn định của thuốc mà còn tăng cường lực liên kết của nó với thụ thể GLP-1 ^[2] . Một chuỗi bên axit béo độc đáo được thêm vào đầu C của GLP-1, được kết nối với dư lượng lysine thông qua γ-glutamine, tiếp tục kéo dài thời gian bán hủy của thuốc và cho phép tiêm mỗi tuần một lần hoặc uống mỗi ngày một lần ^[1] . GLP-1 ban đầu được phát triển dựa trên nghiên cứu và sửa đổi GLP-1 tự nhiên, nhằm mục đích cung cấp phương pháp điều trị hiệu quả hơn cho bệnh nhân tiểu đường tuýp 2 ^{[1, 2]} . Thông qua những tối ưu hóa cấu trúc này, GLP-1 không chỉ duy trì hoạt động sinh lý của GLP-1 mà còn cải thiện đáng kể các đặc tính dược động học của nó, trở thành chất chủ vận thụ thể GLP-1 tác dụng kéo dài có giá trị lâm sàng quan trọng. Sự phát triển của GLP-1 là một thành tựu đáng kể, mang lại những lựa chọn điều trị mới cho bệnh nhân tiểu đường tuýp 2. Bằng cách tối ưu hóa cấu trúc của GLP-1 tự nhiên, nó khắc phục được hạn chế về thời gian bán hủy ngắn và cải thiện độ ổn định cũng như thời gian tác dụng của thuốc.

Cơ chế hoạt động của GLP-1 là gì?

GLP-1 là chất chủ vận thụ thể peptide-1 (GLP-1) giống glucagon có tác dụng kéo dài và cơ chế hoạt động của nó chủ yếu đạt được thông qua các khía cạnh sau:

Điều hòa đường huyết:

GLP-1 là chất chủ vận thụ thể GLP-1 mới (GLP-1RA). Cơ chế chính của nó là hạn chế cảm giác thèm ăn bằng cách ức chế sự thèm ăn, giảm sự ưa thích đối với thực phẩm giàu chất béo và điều chỉnh trung tâm nuôi dưỡng vùng dưới đồi để giảm lượng thức ăn ăn vào. Nó cũng làm tăng cảm giác no, làm chậm quá trình làm rỗng dạ dày và giảm nhu động của đường tiêu hóa, từ đó giúp giảm cân. Việc giảm cân này giúp tăng cường độ nhạy insulin và giúp điều chỉnh lượng đường trong máu ^[3] . GLP-1 gây giảm cân ở loài gặm nhấm thông qua các con đường thần kinh phân tán. Các nghiên cứu cho thấy nó tác động lên thân não, nhân vách ngăn và vùng dưới đồi nhưng không vượt qua hàng rào máu não. Thay vào đó, nó tương tác với não thông qua các cơ quan quanh não thất và các vùng gần não thất. GLP-1 kích hoạt c-Fos ở mười vùng não, bao gồm các vùng não sau được nhắm mục tiêu trực tiếp và các vùng thứ cấp như nhân cạnh cánh tay bên mà không có tương tác trực tiếp với GLP-1R. Các phân tích tự động cho thấy việc kích hoạt liên quan đến các tế bào thần kinh nhân cận cánh tay bên kiểm soát việc kết thúc bữa ăn, do đó điều chỉnh lượng đường trong máu ^[4] .

Điều hòa đường tiêu hóa:

GLP-1 tác động lên các thụ thể GLP-1 trong ruột, sử dụng đường dẫn truyền thần kinh phế vị để điều chỉnh nhu động đường tiêu hóa. Nó ức chế các cơn co thắt hang vị, tăng cường sức căng cơ thắt môn vị và kéo dài thời gian lưu giữ thức ăn ở dạ dày, trì hoãn sự xâm nhập của tá tràng và ngăn ngừa sự tăng đột biến lượng đường trong máu sau bữa ăn, dẫn đến mức đường huyết ổn định hơn ^[5] . Ngoài ra, GLP-1 ảnh hưởng đến các thụ thể GLP-1 trung tâm, đặc biệt là ở nhân vòng cung và nhân cạnh não thất ở vùng dưới đồi. Nó ức chế các yếu tố kích thích sự thèm ăn như peptide thần kinh Y (NPY) và protein liên quan đến agouti (AgRP), đồng thời kích hoạt tế bào thần kinh proopiomelanocortin (POMC) để tăng cường bài tiết hormone kích thích alpha-melanocyte (α-MSH) ^[5] . Những hành động này tạo ra cảm giác no, giảm cảm giác đói và giảm lượng thức ăn ăn vào, hỗ trợ kiểm soát cân nặng và gián tiếp cải thiện việc kiểm soát lượng đường trong máu.

Bảo vệ tim mạch:

GLP-1 thúc đẩy giải phóng oxit nitric (NO) và các thuốc giãn mạch khác từ tế bào nội mô mạch máu, tăng cường sự giãn mạch và lưu lượng máu. Nó cũng ức chế tình trạng viêm và stress oxy hóa, giảm tổn thương nội mô và nguy cơ xơ vữa động mạch. Bằng cách hạn chế sự thèm ăn và lượng thức ăn ăn vào, nó hỗ trợ giảm cân, cải thiện bệnh tiểu đường lipid, giảm chất béo trung tính và cholesterol lipoprotein mật độ thấp (LDL-C) và tăng cholesterol lipoprotein mật độ cao (HDL-C). Hơn nữa, nó có thể có lợi cho huyết áp bằng cách điều chỉnh huyết động thận và chức năng thần kinh nội tiết, giảm nguy cơ tăng huyết áp và giảm các yếu tố nguy cơ bệnh tim mạch ^[6] .

GLP-1 và quy định phiên mã của chuyển đổi WAT sang BAT và kích hoạt BAT.

Nguồn: PubMed ^[13]

Các thí nghiệm và nghiên cứu chính

Về mặt thiết kế và tối ưu hóa cấu trúc hóa học, trong quá trình thiết kế GLP-1, phương pháp liên kết thuận nghịch với albumin đã được áp dụng để kéo dài thời gian tác dụng của thuốc. Bằng cách xác định sự kết hợp tối ưu giữa axit béo và chất liên kết, khả năng liên kết với albumin được tối đa hóa trong khi vẫn duy trì hiệu quả trên thụ thể GLP-1 (GLP-1R) (Knudsen LB, 2019).

Về ứng dụng thuốc, GLP-1 có tác dụng giảm cân vượt trội. GLP-1 là chất chủ vận thụ thể peptide-1 giống glucagon (GLP-1 RA) có thời gian bán hủy dài, cho phép tiêm dưới da hàng tuần. Hiệu quả giảm cân của nó là đáng chú ý. Ở những bệnh nhân mắc bệnh tiểu đường loại 2 (T2DM), tiêm GLP-1 dưới da hàng tuần có vẻ hiệu quả hơn để giảm cân so với các GLP-1RA hàng tuần khác. Trong một thử nghiệm tìm liều giai đoạn II cho bệnh nhân béo phì không mắc bệnh đái tháo đường típ 2, tiêm dưới da GLP-1 một lần mỗi ngày có hiệu quả giảm cân hơn so với giả dược và liraglutide 3,0 mg một lần mỗi ngày. Việc giảm cân do GLP-1 gây ra trong nghiên cứu này đã vượt quá tiêu chuẩn về thuốc chống béo phì do Cơ quan Dược phẩm Châu Âu (EMA) và Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đặt ra, không có vấn đề gì về an toàn, cho thấy rằng tiêm dưới da GLP-1 mỗi ngày một lần có tiềm năng trở thành một loại thuốc giảm cân trong tương lai ^[7] .

GLP-1 có thể cải thiện chức năng tim và được sử dụng để điều trị các bệnh tim mạch. Kết quả của thử nghiệm STEP-HFpEF đã được công bố, trong đó chất chủ vận peptide 1 giống glucagon điều trị đái tháo đường liều cao GLP-1 đã cải thiện đáng kể các triệu chứng suy tim với phân suất tống máu bảo tồn (HFpEF) và giảm nồng độ peptide natriuretic loại pro-B (NT-proBNP) N-terminal. Nghiên cứu đã thử nghiệm hiệu quả của việc điều trị GLP-1 cấp tính đối với các bè nhĩ phải bị cô lập ở người và phát hiện ra rằng GLP-1 làm tăng sức căng của các bè nhĩ phải của người lên hơn ba lần theo cách phụ thuộc vào liều mà không làm tăng xu hướng rối loạn nhịp tim. Tác dụng này rất có thể là do sự gia tăng hấp thu Ca2+ của lưới cơ tương. Điều trị GLP-1 liều cao ở bệnh nhân suy tim có thể cải thiện chức năng tâm nhĩ và do đó làm giảm các triệu chứng ^[8] .

GLP-1 đang được nghiên cứu để điều trị viêm gan nhiễm mỡ không do rượu (NASH). Thiết kế hợp lý của nó đã góp phần to lớn trong việc cải thiện việc kiểm soát đường huyết, cân nặng, huyết áp, lipid, chức năng tế bào β và hệ thống tim mạch ở bệnh nhân tiểu đường tuýp 2. Hơn nữa, việc phát triển công thức GLP-1 dạng uống có thể mang lại lợi ích bổ sung cho bệnh nhân về việc tuân thủ điều trị ^[9] .

Sự khác biệt về tác dụng giảm cân của GLP-1 giữa các nhóm dân số

Tác dụng giảm cân ở người trưởng thành mắc bệnh tim mạch, thừa cân hoặc béo phì mà không mắc bệnh tiểu đường: 

Trong thử nghiệm kết quả tim mạch SELECT, GLP-1 đã giảm 20% các biến cố tim mạch bất lợi nghiêm trọng (MACE) ở 17.604 người trưởng thành hiện có bệnh tim mạch, thừa cân hoặc béo phì và không mắc bệnh tiểu đường ^[10] . Trong phân tích được chỉ định trước này, các nhà nghiên cứu đã kiểm tra tác động của GLP-1 đối với cân nặng, kết quả nhân trắc học, độ an toàn và khả năng dung nạp theo chỉ số khối cơ thể (BMI) cơ bản. Bệnh nhân dùng GLP-1 đã giảm cân liên tục trong 65 tuần, kéo dài đến 4 năm. Ở tuần thứ 208, GLP-1 dẫn đến mức giảm trung bình lớn hơn đáng kể về cân nặng (-10,2%), chu vi vòng eo (-7,7 cm) và tỷ lệ vòng eo trên chiều cao (-6,9%) so với giả dược (lần lượt là -1,5%, -1,3 cm và -1,0%; tất cả các so sánh đều có ý nghĩa thống kê. Loại BMI (<30, 30 đến <35, 35 đến <40 và ≥40 kg/m²), GLP-1 có tỷ lệ tác dụng phụ nghiêm trọng thấp hơn (các biến cố trên 100 người-năm: 43,23, 43,54, 51,07 và 47,06 so với 50,48, 49,66, 52,73 và 60,85 đối với giả dược). GLP-1 có liên quan đến việc tăng tỷ lệ ngừng sử dụng sản phẩm thử nghiệm, tỷ lệ này tăng theo mức giảm chỉ số BMI. Trong thử nghiệm SELECT, GLP-1 gây ra sự giảm cân đáng kể trên lâm sàng và cải thiện nhân trắc học so với giả dược ở tuần thứ 208, với tình trạng giảm cân kéo dài hơn 4 năm.

Tác dụng giảm cân ở người béo phì hoặc thừa cân không mắc bệnh tiểu đường:  

Một đánh giá có hệ thống đã đánh giá hiệu quả và độ an toàn của GLP-1 ở những người béo phì hoặc thừa cân không mắc bệnh tiểu đường ^[11] . Đánh giá này tổng hợp kết quả từ nhiều thử nghiệm lâm sàng, nêu bật tác động của GLP-1 đối với việc giảm cân, các thông số trao đổi chất và kết quả sức khỏe tổng thể. Các phát hiện cho thấy GLP-1 có liên quan đến việc giảm cân đáng kể và cải thiện các chỉ số sức khỏe liên quan đến béo phì, cho thấy tiềm năng của nó như một lựa chọn điều trị có giá trị cho bệnh nhân béo phì. 

Tác dụng giảm cân ở bệnh nhân không mắc bệnh tiểu đường (Bằng chứng từ nhiều RCT): 

Bốn thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng (RCT) liên quan đến những bệnh nhân có cân nặng ban đầu là 96–105 kg được đánh giá hàng tuần với liều 2,4 mg GLP-1 tiêm dưới da cùng với các biện pháp can thiệp về lối sống (tư vấn, chế độ ăn uống, hoạt động thể chất) để giảm cân ^[12] . Một RCT ở bệnh nhân không mắc bệnh tiểu đường (N = 1.961) báo cáo mức giảm cân trung bình là 15% (15 kg) so với 2% (3 kg) khi dùng giả dược sau 68 tuần (có ý nghĩa thống kê). Tỷ lệ bệnh nhân giảm cân ≥5% là 86% so với 32% (số cần điều trị [NNT] = 2) và giảm cân ≥10% là 69% so với 12% (NNT = 2). Giảm cân ổn định ở mức ~60 tuần. Các tác dụng phụ trên đường tiêu hóa (AE) xảy ra ở 74% so với 48% (con số cần thiết để gây hại [NNH] = 3). Tỷ lệ ngừng thuốc do AE là 7% so với 3% (NNH = 25). Kết quả tương tự cũng được quan sát thấy trong một RCT khác có can thiệp lối sống chuyên sâu (N = 611): GLP-1 gây ra giảm cân 16% (17 kg) so với 6% (6 kg). Trong một RCT thăm dò liều ở bệnh nhân không mắc bệnh tiểu đường (N = 1.210), 2,4 mg GLP-1, 1,0 mg GLP-1 hàng tuần hoặc giả dược mang lại mức giảm cân trung bình là 10%, 7% và 3% sau 68 tuần. Tỷ lệ đạt được mức giảm cân ≥5% là 69% (2,4 mg), 57% (1,0 mg) và 29% (giả dược). Đối với liều 2,4 mg so với 1,0 mg, NNT = 9. Cấu hình AE tương tự nhau ở các liều. Trong một RCT duy trì cân nặng (N = 803), những người tham gia không mắc bệnh tiểu đường nhận được 2,4 mg GLP-1 hàng tuần trong 20 tuần, sau đó được chọn ngẫu nhiên để tiếp tục GLP-1 hoặc chuyển sang dùng giả dược. Sau 48 tuần, người dùng GLP-1 tiếp tục giảm 8% so với người dùng giả dược tăng 7%. 

Tóm lại, GLP-1 là chất chủ vận thụ thể GLP-1 có giá trị ứng dụng đa miền. Trong điều trị bệnh tiểu đường, nó liên kết với các thụ thể GLP-1 để thúc đẩy bài tiết insulin và ức chế giải phóng glucagon, kiểm soát hiệu quả lượng đường trong máu và mang lại lựa chọn điều trị quan trọng cho bệnh nhân tiểu đường tuýp 2. Trong lĩnh vực điều trị béo phì, GLP-1 có thể giảm đáng kể lượng năng lượng đưa vào thông qua các cơ chế như ức chế sự thèm ăn ở trung tâm và làm chậm quá trình làm rỗng dạ dày, giúp bệnh nhân béo phì giảm cân và cải thiện tình trạng trao đổi chất. Ngoài ra, GLP-1 cho thấy triển vọng ứng dụng tiềm năng trong phòng ngừa và điều trị các bệnh tim mạch, đồng thời việc cải thiện các yếu tố nguy cơ tim mạch mang lại một cách tiếp cận mới để giảm tỷ lệ mắc các biến cố tim mạch. Sự xuất hiện của GLP-1 không chỉ làm phong phú thêm phương pháp điều trị các bệnh liên quan mà còn mang lại hy vọng mới trong việc cải thiện chất lượng cuộc sống và sức khỏe của người bệnh.

Về tác giả

Các tài liệu nêu trên đều được nghiên cứu, biên tập và biên soạn bởi Cocer Peptides.

Tác giả tạp chí khoa học

Hegner P là nhà nghiên cứu tại Đại học Regensburg. Công việc của ông bao gồm Hóa học, Hệ tim mạch và Tim mạch. Trong môn Hóa học, anh khám phá các phản ứng gắn liền với sức khỏe tim mạch. Trong các nghiên cứu về Hệ thống tim mạch, ông thăm dò các chức năng của tim và mạch máu, tìm kiếm những hiểu biết sâu sắc về trị liệu. Nghiên cứu về Tim mạch của ông tập trung vào phòng ngừa, chẩn đoán và điều trị bệnh tim.

Những đóng góp của Hegner rất đáng kể. Những hiểu biết sâu sắc về hóa học của ông đã thúc đẩy sự phát triển các loại thuốc tim mạch mới. Công trình của ông về cơ chế tim và mạch đã nâng cao hiểu biết về các bệnh tim mạch. Về mặt lâm sàng, nghiên cứu của ông đã cải thiện việc quản lý bệnh tim, nâng cao tiêu chuẩn chăm sóc bệnh nhân. Nhìn chung, phương pháp tiếp cận đa ngành của Hegner làm phong phú thêm y học tim mạch, mang lại hy vọng giảm gánh nặng bệnh tật và kết quả điều trị tốt hơn cho bệnh nhân. Hegner P được liệt kê trong tài liệu tham khảo trích dẫn [8].

▎ Trích dẫn liên quan

[1] Memon A, Tehrim M, Kumari B. GLP-1: bình minh mới cho bệnh nhân tiểu đường[J]. Tạp chí của Hiệp hội Y khoa Pakistan, 2023,73(3):721.DOI:10.47391/JPMA.7558.

[2] Ma H, Huang W, Wang X, và những người khác. Những hiểu biết sâu sắc về cấu trúc trong việc kích hoạt GLP-1R bởi một chất chủ vận phân tử nhỏ [J]. Nghiên cứu Tế bào, 2020,30(12):1140-1142.DOI:10.1038/s41422-020-0384-8.

[3] Kim HS, Jung C H. GLP-1 đường uống, Chất chủ vận thụ thể peptide-1 giống Glucagon ăn được đầu tiên: Nó có thể là viên đạn thần kỳ cho bệnh tiểu đường Loại 2 không?[J]. Tạp chí Quốc tế về Khoa học Phân tử, 2021,22(18).DOI:10.3390/ijms22189936.

[4] Gabery S, Salinas CG, Paulsen SJ, và cộng sự. GLP-1 làm giảm trọng lượng cơ thể ở loài gặm nhấm thông qua các con đường thần kinh phân tán [J]. Jci Insight, 2020,5(6).DOI:10.1172/jci.insight.133429.

[5] Katsurada K, Yada T. Tác dụng thần kinh của peptide-1 giống glucagon có nguồn gốc từ ruột và não và chất chủ vận thụ thể của nó [J]. Tạp chí Điều tra bệnh tiểu đường, 2016,7:64-69.DOI:10.1111/jdi.12464.

[6] Ryan DH, Lingvay I, Colhoun HM, và cộng sự. Cơ sở lý luận và thiết kế của GLP-1 đối với kết quả tim mạch ở những người thừa cân hoặc béo phì (SELECT) [J]. Tạp chí Tim mạch Hoa Kỳ, 2020,229:61-69.DOI:10.1016/j.ahj.2020.07.008.

[7] Christou GA, Katsiki N, Blundell J, và cộng sự. GLP-1 như một loại thuốc chống béo phì đầy hứa hẹn [J]. Đánh giá về bệnh béo phì, 2019,20(6):805-815.DOI:10.1111/obr.12839.

[8] Hegner P, Seitz S, Schopka S, và cộng sự. GLP-1 cải thiện chức năng co bóp ở tâm nhĩ người bị cô lập [J]. Tạp chí Tim mạch Châu Âu, 2024,45.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.3729.

[9] Knudsen LB, Lau J. Việc khám phá và phát triển Liraglutide và GLP-1[J]. Những ranh giới trong Nội tiết, 2019,10.DOI:10.3389/fendo.2019.00155.

[10] Ryan DH, Lingvay I, Deanfield J, và cộng sự. Tác dụng giảm cân lâu dài của GLP-1 ở bệnh nhân béo phì không mắc bệnh tiểu đường trong thử nghiệm SELECT[J]. Y học Tự nhiên, 2024,30(7):2049-2057.DOI:10.1038/s41591-024-02996-7.

[11] Alanazi M, Alshahrani JA, Aljaberi AS, và cộng sự. Tác dụng của GLP-1 ở những người béo phì hoặc thừa cân không mắc bệnh tiểu đường[J]. Tạp chí Khoa học Y tế Cureus, 2024,16(8).DOI:10.7759/cureus.67889.

[12] Ojeniran M, Dube B, Paige A, và cộng sự. GLP-1 để giảm cân [J]. Bác sĩ Gia đình Canada, 2021,67(11):842.DOI:10.46747/cfp.6711842.

[13] Papakonstantinou I, Tsioufis K, Katsi V. Chú ý đến Cơ chế hoạt động của GLP-1[J]. Các vấn đề hiện tại trong Sinh học phân tử, 2024,46(12):14514-14541.DOI:10.3390/cimb46120872.

TẤT CẢ CÁC BÀI VIẾT VÀ THÔNG TIN SẢN PHẨM ĐƯỢC CUNG CẤP TRÊN TRANG WEB NÀY CHỈ DÀNH CHO PHỔ BIẾN THÔNG TIN VÀ MỤC ĐÍCH GIÁO DỤC.  

Các sản phẩm được cung cấp trên trang web này chỉ dành riêng cho nghiên cứu in vitro. Nghiên cứu trong ống nghiệm (tiếng Latin: *in glass*, nghĩa là trong đồ thủy tinh) được tiến hành bên ngoài cơ thể con người. Những sản phẩm này không phải là dược phẩm, chưa được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt và không được sử dụng để ngăn ngừa, điều trị hoặc chữa khỏi bất kỳ tình trạng y tế, bệnh tật hoặc bệnh tật nào. Pháp luật nghiêm cấm việc đưa các sản phẩm này vào cơ thể người hoặc động vật dưới mọi hình thức.