GLP-1 5 mg

▎ Structura GLP-1

▎ Cercetare GLP-1

Care este fundalul cercetării GLP-1?

GLP-1 este un analog al peptidei-1 (GLP-1) asemănător glucagonului uman, aparținând clasei de medicamente agoniste ale receptorului GLP-1. GLP-1 este un hormon natural secretat de celulele intestinale după masă, care promovează secreția de insulină și inhibă secreția de glucagon pentru a regla nivelul de glucoză din sânge. Dezvoltarea GLP-1 a luat naștere din cercetări aprofundate asupra funcțiilor fiziologice ale GLP-1. GLP-1 are un timp de înjumătățire scurt în organism, aproximativ 1-2 minute, deoarece este ușor degradat de enzimele dipeptidil peptidaza-4 (DPP-4) din organism. Pentru a depăși această limitare, oamenii de știință au modificat structura GLP-1, introducând substituții specifice de aminoacizi și adăugând grupări protectoare pentru a spori rezistența acestuia la enzimele DPP-4, prelungind astfel durata de acțiune în organism ^[1] . În structura GLP-1, alanina din poziția 8 este înlocuită cu acidul α-aminoizobutiric (Aib), care nu numai că îmbunătățește stabilitatea medicamentului, ci și îmbunătățește forța sa de legare cu receptorii GLP-1 ^[2] . Un lanț lateral unic de acid gras este adăugat la capătul C-terminal al GLP-1, care este conectat la un reziduu de lizină prin γ-glutamină, extinzând și mai mult timpul de înjumătățire al medicamentului și permițând acestuia să fie injectat o dată pe săptămână sau administrat oral o dată pe zi ^[1] . GLP-1 a fost dezvoltat inițial pe baza cercetării și modificării GLP-1 natural, cu scopul de a oferi un tratament mai eficient pentru pacienții cu diabet zaharat de tip 2 ^{[1, 2]} . Prin aceste optimizări structurale, GLP-1 nu numai că păstrează activitatea fiziologică a GLP-1, dar își îmbunătățește semnificativ proprietățile farmacocinetice, devenind un agonist al receptorului GLP-1 cu acțiune prelungită și de importantă valoare clinică. Dezvoltarea GLP-1 este o realizare semnificativă, aducând noi opțiuni de tratament pentru pacienții cu diabet zaharat de tip 2. Prin optimizarea structurii GLP-1 natural, acesta depășește limitarea timpului său scurt de înjumătățire și îmbunătățește stabilitatea și durata de acțiune a medicamentului.

Care este mecanismul de acțiune al GLP-1?

GLP-1 este un agonist al receptorului peptidei asemănătoare glucagonului-1 (GLP-1) cu acțiune lungă, iar mecanismul său de acțiune se realizează în principal prin următoarele aspecte:

Reglarea glicemiei:

GLP-1 este un nou agonist al receptorului GLP-1 (GLP-1RA). Mecanismul său principal este de a reduce pofta de mâncare prin inhibarea apetitului, reducerea preferinței pentru alimente bogate în grăsimi și modularea centrului de hrănire hipotalamic pentru a scădea aportul de alimente. De asemenea, crește sațietatea, întârzie golirea gastrică și reduce motilitatea gastrointestinală, atingând astfel pierderea în greutate. Această scădere în greutate sporește sensibilitatea la insulină și ajută la reglarea nivelului de glucoză din sânge ^[3] . GLP-1 induce pierderea în greutate la rozătoare prin căi neuronale distribuite. Studiile arată că acționează asupra trunchiului cerebral, nucleului septal și hipotalamusului, dar nu traversează bariera hemato-encefalică. În schimb, interacționează cu creierul prin organe circumventriculare și zone ventriculo-proximale. GLP-1 activează c-Fos în zece regiuni ale creierului, inclusiv zone ale creierului posterior direct vizate și regiuni secundare, cum ar fi nucleul parabrahial lateral, fără interacțiune directă GLP-1R. Analizele automate sugerează că activarea implică neuronii nucleului parabrahial lateral care controlează terminarea mesei, reglând astfel glicemia ^[4] .

Reglarea gastrointestinală:

GLP-1 acționează asupra receptorilor GLP-1 din intestin, folosind calea nervului vag pentru a modula motilitatea gastrointestinală. Suprimă contracțiile antrale, întărește tensiunea sfincterului piloric și prelungește retenția de hrană gastrică, întârziend intrarea duodenală și prevenind vârfurile glicemiei postprandiale, conducând la niveluri mai stabile ^[5] . În plus, GLP-1 afectează receptorii GLP-1 centrali, în special în nucleii arcuați hipotalamici și paraventriculari. Inhibă factorii care stimulează apetitul, cum ar fi neuropeptida Y (NPY) și proteina legată de agouti (AgRP), în timp ce activează neuronii proopiomelanocortin (POMC) pentru a stimula secreția de hormon de stimulare a alfa-melanocitelor (α-MSH) ^[5] . Aceste acțiuni induc sațietatea, reduc foamea și scad aportul de alimente, ajutând la gestionarea greutății și îmbunătățind indirect controlul glicemiei.

Protectie cardiovasculara:

GLP-1 promovează eliberarea de oxid nitric (NO) și a altor vasodilatatori din celulele endoteliale vasculare, îmbunătățind vasodilatația și fluxul sanguin. De asemenea, inhibă inflamația și stresul oxidativ, reducând daunele endoteliale și riscul de ateroscleroză. Prin reducerea apetitului și a aportului de alimente, ajută la pierderea în greutate, îmbunătățește diabetul lipidic, scade trigliceridele și colesterolul cu lipoproteine ​​cu densitate joasă (LDL-C) și crește colesterolul cu lipoproteine ​​cu densitate mare (HDL-C). Mai mult, poate aduce beneficii tensiunii arteriale prin modularea hemodinamicii renale și a funcției neuroendocrine, scăzând riscul de hipertensiune arterială și reducând factorii de risc de boli cardiovasculare ^[6] .

GLP-1 și reglarea transcripțională a conversiei WAT în BAT și activarea BAT.

Sursa: PubMed ^[13]

Experimente și cercetări cheie

În ceea ce privește proiectarea și optimizarea structurii chimice, în timpul proiectării GLP-1, a fost adoptată o metodă de legare reversibilă la albumină pentru a prelungi durata de acțiune a medicamentului. Prin determinarea combinației optime de acizi grași și linkeri, capacitatea de legare la albumină a fost maximizată, menținând în același timp eficacitatea asupra receptorului GLP-1 (GLP-1R) (Knudsen LB, 2019).

În ceea ce privește aplicarea medicamentului, GLP-1 are efecte superioare de scădere în greutate. GLP-1 este un agonist al receptorului peptidei-1 asemănător glucagonului (GLP-1 RA) cu un timp de înjumătățire prin eliminare lung, permițând injectarea subcutanată săptămânală. Efectul său de pierdere în greutate este remarcabil. La pacienții cu diabet zaharat de tip 2 (T2DM), injecția subcutanată săptămânală de GLP-1 pare mai eficientă pentru pierderea în greutate decât alte GLP-1RA săptămânale. Într-un studiu de fază II de determinare a dozei pentru pacienții obezi fără DZ2, injecția subcutanată o dată pe zi de GLP-1 a fost mai eficientă pentru pierderea în greutate decât placebo și 3,0 mg liraglutidă o dată pe zi. Pierderea în greutate cauzată de GLP-1 în acest studiu a depășit standardul pentru medicamentele anti-obezitate stabilit de Agenția Europeană pentru Medicamente (EMA) și Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA), fără probleme de siguranță, ceea ce indică faptul că injecția subcutanată de GLP-1 o dată pe zi are potențialul de a fi un medicament pentru pierderea în greutate în viitor ^[7] .

GLP-1 poate îmbunătăți funcția cardiacă și este utilizat pentru tratamentul bolilor cardiovasculare. Au fost anunțate rezultatele studiului STEP-HFpEF, în care agonistul GLP-1 a peptidei antidiabetice asemănătoare glucagonului cu doze mari a îmbunătățit semnificativ simptomele insuficienței cardiace cu fracțiune de ejecție conservată (HFpEF) și a redus nivelurile de peptidă natriuretică de tip N-terminal pro-B (NT-proBNP). Studiul a testat efectul tratamentului acut cu GLP-1 asupra trabeculelor atriale drepte umane izolate și a constatat că GLP-1 a crescut tensiunea trabeculelor atriale umane de peste trei ori într-o manieră dependentă de doză, fără a crește tendința de apariție a aritmiilor. Acest efect se datorează cel mai probabil unei absorbții crescute de Ca2+ din reticulul sarcoplasmatic. Tratamentul cu doze mari de GLP-1 la pacienții cu insuficiență cardiacă poate îmbunătăți funcția atrială și, astfel, poate atenua simptomele ^[8] .

GLP-1 este studiat pentru tratamentul steatohepatitei non-alcoolice (NASH). Designul său rațional a adus contribuții mari la îmbunătățirea controlului glicemiei, greutății, tensiunii arteriale, lipidelor, funcției celulelor β și sistemului cardiovascular la pacienții cu diabet zaharat de tip 2. Mai mult, dezvoltarea unei formulări orale de GLP-1 poate oferi pacienților beneficii suplimentare în ceea ce privește complianța tratamentului ^[9] .

Diferențele în efectele de scădere în greutate ale GLP-1 la nivelul populațiilor

Efecte de scădere în greutate la adulții cu boli cardiovasculare existente, supraponderali sau obezitate fără diabet: 

În studiul SELECT privind rezultatele cardiovasculare, GLP-1 a redus evenimentele cardiovasculare adverse majore (MACE) cu 20% la 17.604 adulți cu boli cardiovasculare existente, supraponderali sau obezitate și fără diabet ^[10] . În această analiză pre-specificată, cercetătorii au examinat efectele GLP-1 asupra greutății, rezultatelor antropometrice, siguranței și tolerabilității în funcție de indicele de masă corporală (IMC) de bază. Pacienții cărora li sa administrat GLP-1 au prezentat o pierdere susținută în greutate pe parcursul a 65 de săptămâni, persistând până la 4 ani. La 208 săptămâni, GLP-1 a condus la reduceri medii semnificativ mai mari ale greutății (-10,2%), circumferinței taliei (-7,7 cm) și raportului talie-înălțime (-6,9%) în comparație cu placebo (-1,5%, -1,3 cm și, respectiv, -1,0%; toate comparațiile au avut loc la toate clinicile și scăderea ponderală semnificativă statistic la femei. etniile, tipurile de corp și regiunile GLP-1 a fost asociat cu mai puține evenimente adverse grave pentru fiecare categorie de IMC (<30, 30 până la <35, 35 până la <40 și ≥40 kg/m²), GLP-1 a avut rate mai scăzute de evenimente adverse grave (evenimente la 100 de persoane-an, 4, 3,23, 4,23. 47,06 vs. 50,48, 49,66, 52,73 și 60,85 pentru placebo) a fost asociată cu rate crescute de întrerupere a produsului din studiu, care au crescut odată cu scăderea categoriilor de IMC. ani.

Efecte de scădere în greutate la persoanele obeze sau supraponderale fără diabet:  

O revizuire sistematică a evaluat eficacitatea și siguranța GLP-1 la persoanele obeze sau supraponderale fără diabet ^[11] . Această revizuire a sintetizat rezultatele din mai multe studii clinice, evidențiind impactul GLP-1 asupra pierderii în greutate, a parametrilor metabolici și a rezultatelor generale asupra sănătății. Rezultatele au indicat că GLP-1 a fost asociat cu o pierdere semnificativă în greutate și cu îmbunătățiri ale parametrilor de sănătate legate de obezitate, sugerând potențialul său ca opțiune valoroasă de tratament pentru pacienții obezi. 

Efecte de scădere în greutate la pacienții non-diabetici (dovezi din mai multe RCT): 

Patru studii randomizate controlate (RCT) care au implicat pacienți cu greutăți inițiale de 96-105 kg au evaluat săptămânal 2,4 mg GLP-1 subcutanat plus intervenții în stilul de viață (consiliere, dietă, activitate fizică) pentru pierderea în greutate ^[12] . Un RCT la pacienții non-diabetici (N = 1961) a raportat o pierdere medie în greutate de 15% (15 kg) față de 2% (3 kg) cu placebo după 68 de săptămâni (semnificativ statistic). Proporția de pacienți care au obținut o scădere în greutate ≥5% a fost de 86% față de 32% (numărul necesar pentru a trata [NNT] = 2), iar pierderea în greutate ≥10% a fost de 69% față de 12% (NNT = 2). Pierderea în greutate s-a stabilit la aproximativ 60 de săptămâni. Evenimentele adverse gastrointestinale (EA) au apărut la 74% față de 48% (număr necesar pentru a dăuna [NNH] = 3). Întreruperea tratamentului din cauza AE a fost de 7% față de 3% (NNH = 25). Rezultate similare au fost observate într-un alt RCT cu intervenție intensivă în stilul de viață (N = 611): GLP-1 a indus o pierdere în greutate de 16% (17 kg) față de 6% (6 kg). Într-un RCT de explorare a dozei la pacienții non-diabetici (N = 1210), 2,4 mg GLP-1, 1,0 mg GLP-1 sau placebo săptămânal au condus la pierderi medii în greutate de 10%, 7% și 3% după 68 de săptămâni. Proporțiile care au obținut o scădere în greutate ≥5% au fost de 69% (2,4 mg), 57% (1,0 mg) și 29% (placebo). Pentru 2,4 mg față de 1,0 mg, NNT = 9. Profilurile AE au fost similare în toate dozele. Într-un RCT de menținere a greutății (N = 803), participanții non-diabetici au primit 2,4 mg GLP-1 săptămânal timp de 20 de săptămâni, apoi au fost randomizați să continue GLP-1 sau să treacă la placebo. După 48 de săptămâni, utilizatorii continui GLP-1 au pierdut 8% față de cei cu placebo au câștigat 7%. 

În rezumat, GLP-1 este un agonist al receptorului GLP-1 cu valoare de aplicare multi-domeniu. În tratamentul diabetului zaharat, se leagă de receptorii GLP-1 pentru a promova secreția de insulină și a inhiba eliberarea de glucagon, controlând eficient nivelul de glucoză din sânge și oferind o opțiune semnificativă de tratament pentru pacienții cu diabet zaharat de tip 2. În domeniul tratamentului obezității, GLP-1 poate reduce semnificativ aportul de energie prin mecanisme precum suprimarea apetitului central și golirea gastrică întârziată, ajutând pacienții obezi să piardă în greutate și să-și îmbunătățească starea metabolică. În plus, GLP-1 arată perspective potențiale de aplicare în prevenirea și tratamentul bolilor cardiovasculare, iar îmbunătățirea factorilor de risc cardiovasculari oferă o nouă abordare pentru reducerea incidenței evenimentelor cardiovasculare. Apariția GLP-1 nu numai că îmbogățește metodele de tratament pentru bolile conexe, dar aduce și noi speranțe pentru îmbunătățirea calității vieții și a sănătății pacienților.

Despre Autor

Materialele menționate mai sus sunt toate cercetate, editate și compilate de Cocer Peptides.

Jurnal Științific Autor

Hegner P este cercetător la Universitatea din Regensburg. Activitatea sa cuprinde Chimie, Sistemul Cardiovascular și Cardiologie. În chimie, el explorează reacțiile legate de sănătatea cardiovasculară. În studiile sistemului cardiovascular, el sondează funcțiile inimii și ale vaselor, căutând perspective terapeutice. Cercetările sale în cardiologie se concentrează pe prevenirea, diagnosticarea și tratamentul bolilor de inimă.

Contribuțiile lui Hegner sunt semnificative. Perspectivele sale chimice au stimulat dezvoltarea de noi medicamente cardiovasculare. Munca sa asupra mecanismelor inimii și vaselor a îmbunătățit înțelegerea bolilor cardiovasculare. Din punct de vedere clinic, cercetările sale au îmbunătățit gestionarea bolilor de inimă, ridicând standardele de îngrijire a pacientului. În general, abordarea multidisciplinară a lui Hegner îmbogățește medicina cardiovasculară, oferind speranță pentru reducerea poverii bolii și rezultate mai bune pentru pacient. Hegner P este enumerat în referința citației [8].

▎ Citate relevante

[1] Memon A, Tehrim M, Kumari B. GLP-1: noua zori pentru diabetici[J]. Jurnalul Asociației Medicale din Pakistan, 2023,73(3):721.DOI:10.47391/JPMA.7558.

[2] Ma H, Huang W, Wang X și colab. Perspective structurale în activarea GLP-1R de către un agonist de moleculă mică [J]. Cell Research, 2020,30(12):1140-1142.DOI:10.1038/s41422-020-0384-8.

[3] Kim HS, Jung C H. Oral GLP-1, primul agonist al receptorului peptidei-1 asemănător glucagonului ingerabil: ar putea fi un glonț magic pentru diabetul de tip 2?[J]. Jurnalul Internațional de Științe Moleculare, 2021,22(18).DOI:10.3390/ijms22189936.

[4] Gabery S, Salinas CG, Paulsen SJ, et al. GLP-1 scade greutatea corporală la rozătoare prin intermediul căilor neuronale distribuite [J]. Jci Insight, 2020,5(6).DOI:10.1172/jci.insight.133429.

[5] Katsurada K, Yada T. Efectele neuronale ale peptidei asemănătoare glucagonului-1 derivate din intestin și creier și agonistul său receptor [J]. Journal of diabet Investigation, 2016,7:64-69.DOI:10.1111/jdi.12464.

[6] Ryan DH, Lingvay I, Colhoun HM, et al. Efectele GLP-1 asupra rezultatelor cardiovasculare la persoanele cu exces de greutate sau obezitate (SELECT) rațiune și design[J]. American Heart Journal, 2020,229:61-69.DOI:10.1016/j.ahj.2020.07.008.

[7] Christou GA, Katsiki N, Blundell J, și colab. GLP-1 ca un medicament promițător împotriva obezității [J]. Obezity Reviews, 2019,20(6):805-815.DOI:10.1111/obr.12839.

[8] Hegner P, Seitz S, Schopka S, et al. GLP-1 îmbunătățește funcția contractilă în atriul uman izolat [J]. European Heart Journal, 2024,45.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.3729.

[9] Knudsen LB, Lau J. Descoperirea și dezvoltarea Liraglutidei și GLP-1[J]. Frontiers in Endocrinology, 2019,10.DOI:10.3389/fendo.2019.00155.

[10] Ryan DH, Lingvay I, Deanfield J, și colab. Efectele de pierdere în greutate pe termen lung ale GLP-1 în obezitatea fără diabet în studiul SELECT [J]. Nature Medicine, 2024,30(7):2049-2057.DOI:10.1038/s41591-024-02996-7.

[11] Alanazi M, Alshahrani JA, Aljaberi AS, et al. Efectul GLP-1 la persoanele cu obezitate sau supraponderalitate fără diabet [J]. Cureus Journal of Medical Science, 2024,16(8).DOI:10.7759/cureus.67889.

[12] Ojeniran M, Dube B, Paige A, et al. GLP-1 pentru pierderea în greutate[J]. Canadian Family Physician, 2021,67(11):842.DOI:10.46747/cfp.6711842.

[13] Papakonstantinou I, Tsioufis K, Katsi V. Spotlight on the Mechanism of Action of GLP-1[J]. Current Issues in Molecular Biology, 2024,46(12):14514-14541.DOI:10.3390/cimb46120872.

TOATE ARTICOLELE ȘI INFORMAȚIILE PRODUSULUI PREVIZATE PE ACEST SITE WEB SUNT EXCLUSIV ÎN SCOPUL REZULUI DE INFORMAȚII ȘI ÎN SCOPUL EDUCAȚIONAL.  

Produsele furnizate pe acest site sunt destinate exclusiv cercetării in vitro. Cercetarea in vitro (în latină: *în sticlă*, adică în sticlărie) se desfășoară în afara corpului uman. Aceste produse nu sunt farmaceutice, nu au fost aprobate de Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) și nu trebuie utilizate pentru a preveni, trata sau vindeca orice afecțiune, boală sau afecțiune. Este strict interzisă prin lege introducerea acestor produse în corpul uman sau animal sub orice formă.