|
1 жинақ (10 құты)
| Саны: | |
|---|---|
▎ PT 141 Құрылымы
Дереккөз: PubChem |
Кезектілігі: Ac-Nle-цикло(DHFRWK)-OH Молекулалық формула: C 50H 68N 14O10 Молекулалық салмағы: 1025,2 г/моль CAS нөмірі: 189691-06-3 PubChem CID: 9941379 Синонимдер: бремеланотид |
▎ PT 141 Зерттеу
PT 141 зерттеуінің негізі қандай?
PT 141 синтетикалық пептидті аналогы және меланокортин рецепторларының агонисі болып табылады, оның ішінде негізінен орталық жүйке жүйесінде экспрессияланатын MC3R және MC4R [1] . PT 141 ашылуы жыныстық дисфункцияны емдеуге жаңа үміт әкелді. Бұл туралы алғашқы зерттеулер егеуқұйрықтар мен адам емес приматтарға PT 141 енгізу пениса эрекциясына әкелетінін көрсетті. Егеуқұйрықтарға жүйелі түрде енгізгеннен кейін гипоталамустағы нейрондардың белсендірілуі c-Fos иммунореактивтілігінің жоғарылауымен көрсетілді. Орталық жүйке жүйесінің сол аймағындағы нейрондар егеуқұйрық пенисасының кавернозды денесіне енгізілген псевдорабия вирусын қабылдайды [1] .PT 141 жыныстық дисфункцияны емдеу мүмкіндігіне ие. Зерттеулер көрсеткендей, қалыпты еркектерге және эректильді дисфункциясы бар емделушілерге PT 141 енгізгеннен кейін эректильді белсенділіктің тез және дозаға тәуелді жоғарылауы байқалды. Бұл нәтижелер PT 141 жыныстық дисфункцияны емдеудің жаңа әдісі ретінде үлкен әлеуетке ие екенін көрсетеді [1].
PT 141 меланокортин рецепторларына әсер ету механизмі қандай?
PT 141 (Бремеланотид) меланокортин рецепторларына әсер ететін ерекше механизм өте күрделі және төменде оның механизмін егжей-тегжейлі өңдеу берілген:
Меланокортиндік рецепторлар жүйесі меланокортин пептидтерінен, бірегей рецепторлардан, қосымша ақуыздардан және эндогендік антагонисттерден тұрады. Меланокортин пептидтері әртүрлі физиологиялық және патологиялық жағдайларда зерттелген шағын пептидті гормондар. Қазіргі уақытта меланокортин рецепторларының бес түрі белгілі, олар орталық жүйке жүйесінде және кейбір шеткі тіндерде таралған. G протеинімен байланысқан меланокортин рецепторлары әдетте аденилатциклаза және басқа да төмен ағынды сигнал беру жолдары арқылы сигналдарды жібереді. Лигандқа, меланокортин рецепторының беттік экспрессиясына, рецепторлардың тұру уақытына, байланысты белоктарға, жасуша түріне және басқа параметрлерге байланысты сигнал беру жолдары күрделі және плейотропты болып табылады. Барлық бес меланокортин рецепторлары Gs-ке қосылғанымен, олар кейде Gq немесе Gi-ге де қосыла алады [2].
PT 141 меланокортин рецепторларымен байланысуы:
PT 141 пептидтік аналог болып табылады. Меланокортин рецепторларының агонисі ретінде ол орталық меланокортин рецепторларымен байланысуы мүмкін. PT 141, α-меланоциттерді ынталандыратын гормонның синтетикалық пептидті аналогы ретінде, негізінен орталық жүйке жүйесінде экспрессияланатын MC3R және MC4R қоса алғанда, меланокортин рецепторларының агонисті болып табылады [1] .
Әйел егеуқұйрықтарға әсері:
Ұрғашы егеуқұйрықтарда PT 141 лордозға, ырғаққа немесе басқа жыныстық мінез-құлыққа әсер етпестен, кездесу мінез-құлқын таңдамалы түрде ынталандырады. PT 141 жүйелік қозғалтқышты белсендіруді тудырмайды және жыныстық марапаттарды қабылдауға әсер етпейді. Бұл орталық меланокортин жүйесінің әйелдердің жыныстық құмарлығын реттеуде маңызды екенін көрсетеді. Әйел егеуқұйрықтардың тәбетті жыныстық мінез-құлқына таңдамалы фармакологиялық әсері бұрын ешқашан хабарланбаған, бұл сонымен қатар PT 141-ді әйелдердің жыныстық құмарлықтың бұзылыстарын емдеуге қабілетті алғашқы анықталған дәрілік етеді [3].
Егеуқұйрықтар мен адам емес приматтарға әсері: егеуқұйрықтар мен адам емес приматтарға PT 141 қолдану пениса эрекциясына әкеледі. PT 141 жүйелі енгізу егеуқұйрықтардың гипоталамусындағы нейрондарды белсендіреді, c-Fos иммунореактивтілігінің жоғарылауы ретінде көрінеді. Гипоталамустың сол аймағындағы нейрондар егеуқұйрық пенисасының кавернозды денесіне енгізілген псевдораби вирусын қабылдайды [3].
Адам еркектеріне әсері:
PT 141-ді қалыпты еркектерге және эректильді дисфункциясы бар емделушілерге тағайындау эректильді белсенділіктің тез және дозаға тәуелді жоғарылауына әкеледі. Нәтижелер PT 141 жыныстық дисфункцияны емдеудің жаңа әдісі болады деп күтілуде [3].
Адам әйелдеріне әсері: Жыныстық қозу бұзылыстары бар менопауза алдындағы әйелдерде Бремеланотидті мұрын ішіне бір реттік енгізуден кейін (яғни, PT 141) жыныстық құмарлықтың орташа немесе жоғары деңгейлері туралы көбірек әйелдер хабарлады. Плацебомен салыстырғанда, Бремеланотидпен емдеуден кейін жыныс мүшелерінің қозу сезіміне қатысты оң реакциялардың айқын үрдісі байқалды. Емдеуден кейін 24 сағат ішінде жыныстық қатынасқа түсуге әрекеттенген әйелдердің арасында плацебомен салыстырғанда Бремеланотидті қолданғаннан кейінгі жыныстық қозу деңгейіне анағұрлым көбірек әйелдер қанағаттанған. Дегенмен, бремеланотидті енгізгеннен кейін порнографиялық бейнелерді көргенде қынаптың қан тамырларының тоқырауында айтарлықтай өзгеріс болған жоқ [4].
Қорытындылай келе, меланокортин рецепторларының агонисі ретінде PT 141 меланокортин рецепторларымен байланысу арқылы жануарлар үлгілері мен адамдарда әртүрлі физиологиялық әсерлер тудырады, әсіресе жыныстық функцияны реттеуде маңызды рөл атқарады.
PT-141 доза-жауап әсері екі деңгейлі камералардағы жыныстық мінез-құлыққа. (Жоғарғы) Эстроген және прогестерон (EP) немесе тек эстроген (тек қана Е) қосылған әйелдердегі дәрілік препараттарға әсері. Кейінгі сынақтар 100 және 200 г/кг дозалардың екеуі де тұзды ерітінділермен өңделген бақылаулармен салыстырғанда (P мәндері<0,05) сұраулар санын айтарлықтай арттырғанын көрсетті. (Орташа) EP немесе E тек қана праймерленген әйелдердегі кардиостимуляцияға әсері. (Төменгі жағында) EP немесе E тек қана праймерленген әйелдердегі лордоз көрсеткіштеріне әсері. Деректер SEM құралы болып табылады. *, P ＜0,05 бақылаудан.
Дереккөз: PubMed [3]
PT 141 ерлердің жыныстық құмарлығы төмен және эректильді қиындықтар үшін қандай ерекше әлеуетті артықшылықтары бар?
Эректильді функцияны жақсарту:
Көптеген зерттеулер PT 141 ерлердің эректильді дисфункциясына белгілі бір емдік әсер ететінін көрсетті. Мысалы, кейбір клиникалық зерттеулерде оның пениса эрекциясын тудыруы мүмкін екендігі анықталды [5] (Shadiack AM, 2007). Эректильді дисфункциясы бар ер диабеттік пациенттердің IIb фазасын зерттеуде пациенттер кездейсоқ түрде плацебо немесе PT 141 әртүрлі дозаларын қабылдауға тағайындалды. Нәтижелер PT 141 (12,5 мг және 15 мг) жоғары дозалары бар топтарда эректильді функцияның (EFE) халықаралық функциясының айтарлықтай жақсарғанын көрсетті. плацебо тобымен салыстырғанда айқын айырмашылық [5] .
PT 141 эректильді функцияны жақсартатын механизм оның орталық жүйке жүйесіндегі, әсіресе гипоталамустағы меланокортин рецепторларымен байланысатын меланокортинергиялық препарат ретіндегі рөліне байланысты болуы мүмкін. Бұл байланыстыру эрекцияға байланысты жүйке жолдарын реттей алады, осылайша пениса эрекциясына ықпал етеді [5] .
Жақсы төзімділік пен қауіпсіздік:
Бремеланотидтің клиникалық тәжірибесіне сәйкес, меланокортин агонистерін (мысалы, Бремеланотид) қабылдау жақсы төзімді [6] . Бұл эректильді дисфункцияны емдеу үшін қолданылатын қазіргі фосфодиэстераза-5 тежегіштерімен байқалатын гипотензиямен байланысты емес.
Клиникалық әсерді зерттеу:
Дені сау ерлер мен эректильді дисфункциясы бар емделушілерді бағалау:
Дені сау ер адамдарда және эректильді дисфункциясы (ЭД) бар емделушілерде Виаграға жеткіліксіз жауап хабарлаған тері астына енгізгеннен кейін циклдік гетапептидті меланокортиннің PT 141 аналогы бағаланды [7] (Rosen RC, 2004). Дені сау ер адамдарға 0,3-тен 10 мг-ға дейінгі дозалар енгізілді, ал 1,0 мг-ден асатын дозалар статистикалық маңызды эректильді реакцияны тудырды. ED емделушілер визуалды жыныстық ынталандыру (VSS) болған кезде кроссовер дизайнында плацебо, 4 немесе 6 мг PT 141 алды. Екі дозада да PT 141 индукциялаған эректильді реакция статистикалық маңызды болды. PT 141 екі зерттеуде де қауіпсіз және жақсы төзімді болды. PDE5 тежегіштеріне адекватты жауап бермеген емделушілерде PT 141-тің эректильді потенциалы, төзімділігі және елеулі эрекцияларды тудыру қабілеті PT 141 пациенттердің ықтимал кең ауқымы үшін ЭД емдеудің басқа нұсқасын қамтамасыз ете алатынын көрсетеді.
Силденафилмен біріктірілімнің әсері:
Виаграға немесе Левитраға жауап берген 19 эректильді дисфункция пациенттеріне 25 мг силденафил және 7,5 мг интраназальды PT 141, 25 мг силденафил және мұрынішілік плацебо спрейі, сондай-ақ плацебо таблеткалары мен интраназальды плацебо спрейі рандомизацияланған кроссоверде [8 ,D20] берілді [ 8,D20]. 30 минуттық екі көрнекі жыныстық ынталандыруға эректильді реакция RigiScan арқылы бағаланды. Нәтижелер PT 141 және силденафилдің комбинациясы туындаған эректильді реакцияның жалғыз силденафилмен индукцияланғанға қарағанда айтарлықтай жоғары екенін көрсетті. Біріктіру қауіпсіз және жақсы көтерімді болды, жаңа жағымсыз құбылыстарды тудырмай немесе жағымсыз әсерлердің жиілігі мен ауырлығының жоғарылауынсыз болды. Бұдан шығатын қорытынды: мұрын ішілік PT 141 және фосфодиэстераза 5 тежегіштерінің комбинациясы монотерапияның жоғары дозаларында тиімсіз немесе төзімділігі нашар емделушілерді емдеу нұсқасын қамтамасыз етуі мүмкін.
PT 141 қолдану көптеген аспектілерде үлкен маңызға ие, әсіресе жыныстық денсаулық саласындағы көптеген пациенттерге жаңа үміт әкеледі. Жүре пайда болған және жалпыланған гипоактивті жыныстық құмарлықтың бұзылуынан (HSDD) зардап шегетін пременопаузадағы әйелдер үшін PT 141 үлкен жетістік болып табылады. Бұрын мұндай науқастар күнделікті өмірде жыныстық құмарлықтың төмендігінен туындаған психологиялық қысымды жиі бастан кешірді, бұл олардың эмоционалдық күйіне және серіктестерімен жақын қарым-қатынастарына қатты әсер етті. PT 141 пайда болуы бұл жағдайды өзгертті. Жыныстық реакцияға қатысатын мидың жолдарын реттей отырып, ол пациенттердің жыныстық қалауын айтарлықтай жақсартады. Клиникалық зерттеу деректері көрсеткендей, бремеланотидті қолданғаннан кейін әйелдердің жыныстық функциясының индексі – Қалау домені (FSFI-D) және әйелдердің жыныстық дистресс шкаласы – қалау/қозу/оргазм (FSDS-ДАО-ға базалық зерттеу) шкаласының 13-ші тармақ ұпайындағы орташа өзгерістерде айқын айырмашылықтар бар.
Бұл интуитивті түрде пациенттердің жыныстық құштарлығын арттыруға және соған байланысты күйзелісті жеңілдетуге, HSDD бар пременопаузадағы әйелдердің өмір сүру сапасын айтарлықтай жақсартуға және оларға сенімділік пен өмір қуанышын қалпына келтіруге көмектесетін оның оң әсерін көрсетеді.
Сонымен қатар, PT 141 ерлердің жыныстық дисфункциясына ықтимал оң әсерлерін көрсетеді. Ерлердің төмен жыныстық құмарлығын жақсарту тұрғысынан көптеген пациенттер оны қолданғаннан кейін жыныстық белсенділікке қызығушылықтарын қалпына келтіре отырып, айтарлықтай өскенін хабарлады. Ал эректильді қиындықтарға келетін болсақ, кейбір пациенттердің эректильді функциясы қолданғаннан кейін белгілі бір дәрежеде жақсарып, пениса эрекциясының әсерін күшейтіп, жыныстық өмірде жыныстық мінез-құлықты біркелкі аяқтауға мүмкіндік берді және жыныстық тәжірибесін жақсартады.
Бұл, сөзсіз, ұзақ уақыт бойы жыныстық дисфункциядан зардап шеккен ерлер тобының физикалық және психикалық ауыртпалығын жеңілдетеді, жыныстық функция проблемаларынан туындаған психологиялық жарақатты қалпына келтіреді, сонымен қатар отбасылық қатынастардың үйлесімділігі мен тұрақтылығын сақтауға көмектеседі.
Медициналық зерттеулердің макроскопиялық тұрғысынан PT 141 пайдалану адамның жыныстық денсаулығына қатысты механизмдерді терең зерттеу үшін құнды практикалық дәлелдер береді.
Оның әсер ету механизмін зерттеу процесі зерттеушілерді жыныстық реакцияға, меланокортиндік рецепторларға және т.б. байланысты мидағы нейрондық жолдарды тереңірек зерттеуге итермеледі, жыныстық денсаулық саласындағы іргелі зерттеулердің алға жылжуына ықпал етті, жыныстық дисфункцияны емдеу әдістері мен дәрі-дәрмектерін көбірек әзірлеуге негіз қалады, медициналық көмекті одан әрі байытады, медициналық көмекті одан әрі байытады. жыныстық денсаулық проблемалары.
Автор туралы
Жоғарыда аталған материалдардың барлығы Cocer Peptides компаниясымен зерттелген, өңделген және құрастырылған.
Ғылыми журналдың авторы Пфаус Дж. Г. Чарльз университеті Прага, Чехияның ұлттық психикалық денсаулық институты, Универсидад Веракрузана, Канададағы Конкордия университеті, Рокфеллер университеті және Британдық Колумбия университетін қоса алғанда, көптеген беделді институттармен байланысты атақты академик. Оның зерттеулері негізінен мінез-құлық ғылымдары, неврология және неврология, психология, эндокринология және метаболизм, урология және нефрологияға бағытталған пәндердің кең спектрін қамтиды.
Мінез-құлық ғылымдары саласында Пфаус күрделі мінез-құлық пен олардың негізгі механизмдерін зерттейді. Оның Neurosciences & Neurology саласындағы жұмысы жүйке жүйесінің құрылымы мен қызметін зерттеп, неврологиялық бұзылулар мен когнитивті процестерді түсінуге ықпал етеді. Психология аясында оның зерттеулері адамның мінез-құлқы мен психикалық денсаулығына түсінік бере отырып, мінез-құлық үлгілері мен психикалық процестерді зерттей алады. Эндокринология және метаболизмде ол гормоналды жүйелер мен метаболизм процестерін зерттейді, бұл биологиялық функцияларды мінез-құлықпен байланыстырады. Оның урология және нефрологиядағы жұмысы зәр шығару жүйесі мен бүйректің физиологиялық және патологиялық аспектілеріне назар аударуы мүмкін, мүмкін бұл жүйелердің басқа дене функцияларымен және мінез-құлқымен өзара әрекеттесуін зерттейді.
Бүкіл мансабында Джеймс Дж. Пфаус көптеген мақалалар жариялап, ғылыми қоғамдастыққа елеулі үлес қосып, әртүрлі ғылыми салалар арасындағы алшақтықтарды жойып, пәнаралық зерттеулерді ынталандырған болуы мүмкін. Оның жұмысы осы пәндердің теориялық түсінігін дамытып қана қоймайды, сонымен қатар денсаулық сақтау мен терапевтік араласуды дамытуға практикалық әсер етеді. Pfaus JG дәйексөз [3] сілтемесінде келтірілген.
